Лептин - гормон, секретируемый липоцитами, - регулирует секрецию ряда нейромедиаторов в гипоталамусе и таким образом влияет на энергетические, метаболические и нейроэндокринные процессы в организме [1]. Нарушение продукции и действия лептина играет немаловажную роль в патогенезе ожирения [2]. У некоторых больных с тяжелым ожирением имеется генетически детерми-

'Настоящее исследование проведено при поддержке ООО "Берлин-Хеми/Менарини Фарма ГмбХ" (Германия). нированный дефицит лептина, однако у большинства лиц с ожирением уровень лептина повышен [1]. Доказано, что избыточная продукция лептина при ожирении связана со снижением чувствительности лептиновых рецепторов [1-3]. В то же время лептинорезистентность может быть обусловлена и другими причинами, ведущими среди которых являются хроническая гиперинсулинемия и(или) ин- сулинорезистентность [8]. Опубликованные данные о взаимоотношениях лептина и инсулина при ожирении противоречивы и требуют уточнения. Поэтому определение взаимосвязи между секрецией и эффектами инсулина и лептина является одним из актуальных научных направлений.

Целью нашего исследования явились изучение половых и возрастных особенностей базальной секреции лептина у детей и подростков с ожирением и анализ взаимосвязи между секрецией лептина и инсулина.

Материалы и методы

В исследовании участвовали 66 детей и подростков в возрасте 11-16 лет. Основную группу составили дети и подростки, страдающие ожирением, с индексом массы тела (ИМТ), превышающим 95-ую процентиль для данного возраста и пола. В контрольную группу включили детей и подростков с нормальной массой тела. Клиническая характеристика групп представлена в табл. 1.

ИМТ рассчитывали по формуле

ИМТ = масса тела (в кг)/рост2 (в м).

Для определения характера распределения жира использовали показатель отношения окружности талии - ОТ (в см) к окружности бедер - ОБ (в см). При значениях ОТ/ОБ > 0,85 у девочек и > 0,9 у мальчиков констатировали абдоминальный тип ожирения [11]. Стадию полового развития оценивали по Таннеру [10].

Лабораторное обследование включало в себя измерение уровня лептина в сыворотке крови натощак, а также измерение уровней инсулина в сыворотке и уровней глюкозы в плазме в ходе 3-часового перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ). Нагрузка при ПТТГ составляла 1,75 г глюкозы на 1 кг массы тела (но не более 75 г) в 200 мл водного раствора. Кровь из вены брали натощак (0 мин) и через 30, 60, 90, 120, 150 и 180 мин после приема глюкозы.

Таблица 1

Клиническая характеристика групп

Примечание. * - данные представлены в виде М ± о. В скобках - процент.

Концентрации инсулина и лептина в сыворотке определяли иммуноферментным методом с применением набора реагентов фирмы "DRG Diagnostics Inc.” (США), концентрацию глюкозы в плазме - колориметрическим методом с применением набора реагентов фирмы ”Вектор-Бест” (Россия).

Для оценки секреторной активности р-клеток и чувствительности к инсулину рассчитывали следующие показатели: 1) площадь под кривой секреции инсулина (SINS), которую выражали в мкЕд/л/ мин; 2) индекс инсулинорезистентности (HOMAR) по формуле [9]

HOMAr = G0-INSo/22,5, где Go - концентрация глюкозы в плазме на 0-й минуте ПТТГ (в ммоль/л), INS0 - концентрация инсулина в сыворотке на 0-й минуте ПТТГ (в мкЕд/мл); 3) индекс чувствительности к инсулину (ISI) по формуле [9]

1SI = 10 000/(G0 • 1NSO • GM • INSM)-2,

где Go - концентрация глюкозы в плазме на 0-й минуте ПТТГ (в ммоль/л), INS0 - концентрация инсулина в сыворотке на 0-й минуте ПТТГ (в мкЕд/мл), GM - средняя концентрация глюкозы в ходе ПТТГ (в ммоль/л), INSM - средняя концентрация инсулина в ходе ПТТГ (в мкЕд/мл).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью компьютерной программы Biostat (© ИД "Практика”, Москва).

Результаты и их обсуждение

Общепризнано, что у взрослых с ожирением уровень лептина гораздо выше, чем у лиц с нормальной массой тела [5, 6, 8]. Та же закономерность обнаружена и при обследовании детей и подростков с ожирением [2]. Наши данные согласуются с результатами предшествующих исследований: в основной группе средняя концентрация лептина натощак оказалась намного выше, чем в контрольной группе (16,37 ± 11,3 и 3,1 ±3,6 нг/мл соответственно; р = 0,01). Кроме того, мы выявили положительную, статистически значимую корреляцию между уровнем лептина и ИМТ (г = 0,5; р = 0,002).

Данные литературы о зависимости уровня лептина от формы ожирения противоречивы [5]. Наше исследование показывает, что у детей и подростков абдоминальная форма ожирения характеризуется более высоким уровнем лептина, чем глютеофемо- ральная (20,1 ± 13,7 и 13,6 ± 6,8 нг/мл соответственно; р = 0,04).

Известно, что у взрослых в регуляции секреции лептина участвуют половые гормоны: андрогены ингибируют, а эстрогены стимулируют продукцию лептина [3]. Поэтому уровень лептина у женщин выше, чем у мужчин [6]. При сравнении уровней лептина у мальчиков и девочек контрольной группы мы установили, что у мальчиков уровень лептина достоверно ниже, чем у девочек (0,58 ± 0,2 и 4,17 ± 1,03 нг/мл соответственно; р = 0,03). В основной группе средние уровни лептина у мальчиков и девочек не различались (16,13 ± 10,2 и 18,08 ± 12,1 нг/мл соответственно).

Таблица 2

Базальные уровни лептина в основной и контрольной группах в зависимости от стадии полового развития (М ± о)

Концентрация лептина в сыворотке, нг/мл

Стадия полового развития

Таблица 3

Уровни лептина и показатели секреции инсулина в основной и контрольной группах (М ± и)

При м е ча ние. Здесь и в табл. 3: * - значения получены с помощью критерия Манна-Уитни.

Анализ зависимости уровней лептина от стадии полового развития в контрольной группе выявил ряд закономерностей (табл. 2, см. рисунок, а). У мальчиков максимальный уровень лептина зарегистрировали на 2-й стадии полового развития. На 3-5-й стадии лептин у мальчиков не определялся. У девочек уровень лептина возрастал от II к V стадии полового развития. Эти результаты сходны с результатами R. Garcia-Mayor и соавт., изучавших секрецию лептина у большого числа детей с нормальной массой тела на разных стадиях пубертатного развития [7]. W. Blum и соавт. также показали, что на всех стадиях пубертата уровень лептина у здоровых мальчиков ниже, чем у здоровых девочек [4].

Анализ зависимости уровней лептина от пола и возраста в основной группе выявил ряд особенностей секреции лептина при ожирении (см. табл. 2; рисунок, б). Дети с ожирением независимо от пола на 2-4-й стадии полового развития имели близкие уровни лептина. Достоверные половые различия уровней лептина были зарегистрированы только на 5-й стадии, когда у девочек отмечались максимальные уровни лептина. У мальчиков продукция лептина на всех стадиях пубертата держалась приблизительно на одном уровне и не снижалась по мере полового созревания (в отличие от сверстников с нормальной массой тела) (см. табл. 2). Мы предполагаем, что нивелирование продукции лептина у мальчиков с ожирением в пубертатном периоде обусловлено нарушением метаболизма половых гормонов, а именно относительным избытком эстрогенов [2].

Наряду с половыми гормонами стимулятором секреции лептина является инсулин [3]. Поэтому многие авторы считают, что гиперлептинемия при ожирении вызвана гиперинсулинемией. Действительно, в ряде работ была обнаружена положительная корреляция между уровнями лептина и инсулина, особенно выраженная при ожирении. Однако в других работах корреляции между уровнями лептина и инсулина не выявили, что послужило основанием для другой точки зрения, отрицающей связь гиперлептинемии и гиперинсулинемии [5].

Наши результаты показывают, что у детей и подростков с ожирением наряду с высоким уровнем лептина отмечается и значительное повышение продукции инсулина (табл. 3). При этом усиливается не только базальная, но и стимулированная глюкозой секреция инсулина. Корреляционный анализ не выявил взаимосвязи между уровнем

б

Зависимость базального уровня лептина в сыворотке у детей и подростков с нормальной массой тела (а) и с ожирением (б) от стадии полового развития.

1 - мальчики; 2 - девочки.

По осям ординат - уровень лептина (в нг/мл); по осям абсцисс - стадия полового развития по Таннеру.

лептина и базальным уровнем инсулина и между уровнем лептина и HOMAR. В то же время между уровнем лептина и S[NS обнаружили положительную (г = 0,35; р = 0,01), а между уровнем лептина и ISI - отрицательную корреляцию (г = -0,39; р = 0,006). Эти результаты позволяют предполагать, что гиперлептинемия у детей и подростков с ожирением, как и гиперинсулинемия, связана с инсулинорезистентностью и может служить дополнительным маркером этого состояния.

Выводы

У детей и подростков с ожирением повышение базального уровня лептина коррелирует с гиперин- сулинемией и снижением чувствительности тканей к инсулину. Таким образом, гиперлептинемия у детей и подростков может рассматриваться как дополнительный маркер инсулинорезистентности.