Изучение патологии ЩЖ во время беременно­сти обусловлено рядом объективных сложностей, которые отражают современный уровень представ­лений по этой проблеме. В частности, изменение метаболизма тиреоидных гормонов и йода на про­тяжении беременности, динамически меняющееся взаимодействие гипофизарно-тиреоидных систем матери и плода приводит к тому, что принципы ди­агностики и лечения заболеваний ЩЖ у беремен­ных существенно отличаются от традиционных. Дополнительные сложности вносит тот факт, что проблема нормативов уровней тиреотропного гор­мона (ТТГ) и тиреоидных гормонов, которые тео­ретически должны различаться на разных сроках беременности, остается предметом дискуссий [9].

Носительство антител к щитовидной железе (ЩЖ) является достаточно распространенным фе­номеном (3—18%) в общей популяции и известным фактором риска развития гипотиреоза [1]. По дан­ным Викгемского исследования, ежегодный риск развития гипотиреоза у женщины с повышенным уровнем антител к тиреоидной пероксидазе (АТ- ТПО) и эутиреозом (нормальный уровень ТТГ) со­ставляет всего 2,1% [16]. Тем не менее беремен­ность является мощным физиологическим стиму­лятором ЩЖ и, по некоторым данным [5—7], само по себе носительство АТ-ТПО является фактором риска так называемой гестационной гипотирокси­немии и даже сопряжено с некоторым риском ухудшения показателей, характеризующих психи­ческое развитие детей [8, 14, 15]. Все это позволило ряду авторов предложить широкий скрининг нару­шений функции ЩЖ на ранних сроках беремен­ности и перед ее планированием [7], что подчерки­вает актуальность изучения этой проблемы.

Распространенность носительства АТ-ТПО сре­ди женщин репродуктивного возраста достаточно велика и составляет около 10% [7]. По данным на­шего исследования, в случайной выборке беремен­ных в Москве уровень АТ-ТПО превысил 150 мЕд/л у 9,8%, при этом нами не получено данных о том, что в общей (несмещенной) выборке женщин — носительниц АТ-ТПО повышен риск развития ги­потироксинемии [3]. По нашему представлению, такой результат был вполне прогнозируем, по­скольку было бы странным ожидать, что риск гес­тационной гипотироксинемии имеет практически каждая десятая беременная женщина. В связи с этим было сделано предположение о гетерогенно­сти группы женщин — носительниц АТ-ТПО и не­обходимости поиска дополнительных факторов риска гипотироксинемии, чему и посвящена дан­ная работа.

Материалы и методы

Пациенты. В основную группу были включены 73 женщины на разных сроках беременности в со­ответствии со следующими критериями: отсутствие нарушений функции ЩЖ при первичном обследо­вании, повышение уровня АТ-ТПО более 100 мЕд/л, отсутствие сведений о какой-либо патологии ЩЖ в прошлом, отсутствие тяжелой сопутствующей па­тологии. Среди этих 73 женщин 41 была обследо­вана в динамике. В контрольную группу вошли 128 беременных женщин без патологии ЩЖ, которые отвечали следующим критериям: отсутствие нару­шения функции ЩЖ до и на протяжении беремен­ности, отсутствие увеличения ШЖ (объем менее 18 мл), отсутствие повышения уровня АТ-ТПО, от­сутствие клинически значимых (диаметром более 1 см) узловых образований ЩЖ по данным УЗИ, отсутствие тяжелой соматической патологии. В контрольной группе 93 из 128 женщин на протяже­нии всей беременности получали индивидуальную йодную профилактику, подразумевающую прием 150—200 мкг йодида калия в виде отдельных пре­паратов (калия йодид 200) или в составе поливита­минных комплексов для беременных (табл. 1). Ука­занная подгруппа женщин была обозначена как ’’идеальная" контрольная, поскольку вошедшие в нее женщины наряду с тем, что исходно не имели никакой патологии ЩЖ, получали адекватное ко­личество йода, что исключало развитие относи­тельной гестационной гипотироксинемии, связан­ной с его дефицитом. Обследование подразумевало определение уровней ТТГ, свободного Т4 (fT4), АТ- ТПО, УЗИ ЩЖ с определением ее объема, а также изучение гинекологического анамнеза. Кроме того, после родов у части женщин удалось получить ин­формацию о массе тела плода и числе баллов по шкале Апгар при рождении.

Таблица 1

Общая характеристика пациенток, включенных в исследование, и их гинекологический анамнез (Me [25; 75])

Лабораторные и инструментальные методы. Уровень ТТГ оценивали иммунометрическим ме­тодом наборами "Immulite" (норма 0,4—4 мЕд/л), уровень fT4 — твердофазным иммунохемилюми- несцентным методом наборами ’’Immulite’' (норма 11,5—23,2 пмоль/л), уровень АТ-ТПО — твердо­фазным иммунохемилюминесцентным методом наборами ’’Immulite" (норма < 35 мЕд/л). УЗИ про­водили на аппарате "Hitachi EUB-405" с линейным датчиком 7,5 МГц. Увеличенным считали объем ЩЖ, превышающий 18 мл, рассчитанный по фор­муле J. Brunn (1981).

Статистический анализ. Статистический ана­лиз данных проводили с помощью пакета STATIS- TICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы BIOSTA- TISTICA 4.03 (S. A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык — "Практика", 1998). Использова­ли критерий Манна—Уитни (показатель Т) для сравнения независимых выборок, тест Уилкоксона (показатель W) для сравнения связанных выборок, а также расчет коэффициента ранговой корреля­ции Спирмена (г5). Для сравнения нескольких групп количественных данных использовали тест Крускала—Уоллиса (критерий Н); множественные сравнения с контрольной группой или между груп­пами проводили с использованием критерия Данна (0). Для сравнения относительных показателей ис­пользовали критерий х2. Расчет отношения шансов (odds ratio) проводили по общепринятой формуле [2]. С целью выявления прогностических факторов (предикторов) развития гипотироксинемии у жен­щин — носительниц АТ-ТПО использовали логи­стический регрессионный анализ с расчетом рег­рессионных коэффициентов, статистики Вальда х2, отношения шансов и индивидуальных показателей риска. Данные в тексте и таблицах представлены в виде Me [25; 75] (Me — медиана; 1-й и 3-й кварти­ли). Критический уровень значимости при провер­ке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

/. Функция ЩЖ на разных сроках беременности. В связи с тем что функционирование ЩЖ в значи­тельной мере различается в 1-й и 2-й половине бе­ременности и даже в отдельных триместрах, дан­ные гормонального исследования анализировали в зависимости от сроков беременности. При оценке функции ЩЖ у женщин с АТ-ТПО (табл. 2), ко­торые получали (л = 48) и не получали (и = 25) фи­зиологические дозы йода, каких-либо различий к концу беременности не получено, в связи с чем можно сделать вывод о безопасности индивидуаль­ной йодной профилактики в плане нарушения функции ЩЖ для женщин — носительниц АТ- ТПО во время беременности. Кроме того, отсутст­вие указанных различий позволило объединить па­циенток с АТ-ТПО, получавших и не получавших йод, для дальнейшего анализа в одну группу.

Поскольку часть женщин контрольной группы не получали на протяжении беременности йодную профилактику, была выделена так называемая "идеальная" контрольная группа женщин без пато­логии ЩЖ, которые на протяжении большей части беременности получали физиологические дозы йо­да. Среди 93 женщин этой группы 31 была обсле­дована в I триместре, 45 — во И и 17 — в III (табл. 3). В группе женщин с АТ-ТПО во II триместре 5, а в III — 9 женщинам была назначена терапия левоти­роксином в связи с явной тенденцией к снижению уровня fT4. Результаты их гормонального исследо­вания до назначения препарата также учитывали в расчетах. Таким образом, среди 73 женщин — но­сительниц АТ-ТПО явная гипотироксинемия (ГГ4 <11,5 пмоль/л) развилась у 14 (19,2%). Среди 128 женщин контрольной группы гипотироксине­мия выявлялась статистически значимо реже (п = 9; х2 = 5,5; р — 0,018), при этом всегда в III триместре беременности. С учетом этих показате­лей отношение шансов (odds ratio) развития гипо­тироксинемии у женщин с уровнем АТ-ТПО более 100 мЕд/л составило 3,14. Поскольку в данном слу­чае речь идет об исследовании случай—контроль, высказаться об относительном риске гипотирокси­немии не представляется возможным.

Как следует из табл. 3, различий между уровня­ми ТТГ и fT4 в общей группе пациенток — носи­тельниц АТ-ТПО в I триместре беременности не выявлено. В связи с этим было выдвинуто предпо­ложение о том, что одно только носительство АТ- ТПО (уровень более 100 мЕд/л) не является един­ственным фактором риска нарушения функции ЩЖ во время беременности, и в этой группе жен­щин необходим поиск дополнительных факторов риска развития гипотироксинемии. Косвенное подтверждение этому было получено при разделе­нии группы пациенток — носительниц АТ-ТПО на подгруппы с зобом (объем ЩЖ > 18 мл; п = 26) и с нормальным объемом ЩЖ. Как показали резуль­таты анализа, уровни ТТГ и fT4 во II триместре бе­ременности статистически значимо различались между четырьмя выделенными группами (см. табл. 3). При множественных сравнениях с использованием критерия Данна выявлено, что эти различия опре-

Таблица 2

Уровень ТТГ и ГГ4 в группах женщин — носительниц АТ-ТПО, получавших (л = 48) и не получавших (л = 25) йодную профилактику на протяжении беременности (Мс [25; 75])

Т (р) во 2-й половине бе­

ременности                                                              368 (0,19)                                                                        242,5 (0,12)

Таблица 3

Функция ЩЖ у женщин — носительниц АТ-ТПО разных подгрупп и "идеальной” контрольной группы (Me [25; 75])

делились подгруппой пациенток с увеличенным объемом ЩЖ, тогда как показатели функции ЩЖ в группе носительниц АТ-ТПО без зоба не отлича­лись от группы женщин без патологии ЩЖ, кото­рые получали йодную профилактику. Аналогичная закономерность выявлена и в отношении уровня fT4 (но не ТТГ) в III триместре беременности (рис. 1).

Если проанализировать представленные на рис. 1 диаграммы, можно заметить, что описанная тен­денция к постепенному снижению уровня fT4 от триместра к триместру имеет место и в контроль­ной группе, т. е. у женщин без патологии ЩЖ. Тот факт, что уровень fT4 на поздних сроках беремен­ности в норме всегда ниже, чем на ранних, а зачас­тую ниже норматива, предлагаемого для взрослых, хорошо известен [9, 11, 13] и связывается со зна­чительным возрастанием тироксинсвязывающей активности плазмы к концу беременности, а также с методикой гормонального исследования. Тем не менее, по нашим данным, статистически значимых различий между уровнями ГГ4 по триместрам бере­менности в контрольной группе не выявлено (Н = 0,359; р = 0,836). Следует заметить, что в дан­ном случае речь не идет об оценке динамики уров­ня fT4 у одних и тех же пациенток (анализ повтор­ных изменений), поскольку не все пациентки были обследованы в каждом триместре, в связи с чем и были использованы тесты Крускала—Уоллиса и Данна. Наряду с этим при аналогичном сравнении уровня fT4 в различных подгруппах женщин — но­сительниц АТ-ТПО (см. табл. 3), выяснилось, что во всех 3 выделенных группах женщин — носитель­ниц АТ-ТПО, т. е. независимо от исходного объема ЩЖ, эти показатели были статистически значимо

Рис. 1. Уровень fT4 в контрольной группе женщин без патоло­гии ЩЖ (а), у женщин — носительниц АТ-ТПО с нормаль­ным объемом ЩЖ (б) и у женщин — носительниц АТ-ТПО с зобом (в) в разные триместры беременности (Me 25 и 75% — минимальное и максимальное значение). Горизонтальными линиями обозначены границы нормы для уровня ГГ4 (11,5— 23,2 пмоль/л). * — р < 0,05 по критерию Данна после обнару­жения различий в тесте Крускала—Уоллиса.

По оси ординат — уровень П4 (в пмоль/л); по оси абсцисс — триместры беремен­ности.

выше в I триместре по сравнению со II и III, тогда как различий между показателями II и III тримест­ров не выявлено. Это, с одной стороны, свидетель­ствует о том, что женщины с АТ-ТПО имеют не­сколько повышенный риск гипотироксинемии, а с другой, вероятно, иллюстрируют известную зако­номерность [6], в соответствии с которой в 1-й по­ловине беременности (1 и II триместры) происхо­дит наибольшая физиологическая стимуляция ЩЖ, уменьшающаяся к концу беременности.

Статистически значимая динамика уровня ТТГ от 1 триместра беременности к Ill закономерно об­наруживалась во всех группах, включая контроль­ную (Н = 9,3; р = 0,009; Q = 3,0; р < 0,05 между I и III триместрами), что отражает физиологическую закономерность постепенного повышения уровня ТТГ по мере увеличения срока беременности [6]. Число пациенток, у которых уровень ТТГ повы­шался до высоконормального (> 3 мЕд/л), расце­ниваемого рядом исследователей уже не как фи­зиологический [7, 9], значимо не различалось ме­жду группами: в контрольной группе — 2 из 93 па­циенток, в общей группе пациенток с АТ-ТПО — 1 из 73, в группе женщин с АТ-ТПО и зобом — 1 из 26, а без зоба — 1 из 47.

С этой целью для анализа данных использовали логистический регрессионный анализ. В эту часть исследования была включена 41 женщина с АТ- ТПО, которая была обследована в динамике, т. е. в начале и в конце беременности. Для моделирова­ния взаимосвязи различных факторов (уровня ТТГ, fT4, АТ-ТПО и объема ЩЖ в начале беременности) и риска развития гипотироксинемии на протяже­нии беременности женщины были разделены на 2 группы в зависимости от уровня fT4 во 2-й полови-

Таблица 4

Показатели логистической регрессии оценки предикторов гипо­тироксинемии в группе женщин — носительниц АТ-ТПО (л = 41; для всей модели р — 0,0008)

Рис. 2. Зависимость вероятности развития гипотироксинемии (fT4 < 12 пмоль/л) на протяжении беременности от уровня ТТГ в ее начале. Представлена регрессия и ее 95% доверитель­ный интервал. Точками обозначены индивидуальные вероят­ности развития гипотироксинемии у 41 женщины с АТ-ТПО, рассчитанные с использованием логистического регрессион­ного анализа (см. табл. 4).

По оси ординат — вероятность развития гипотироксинемии; по оси абсцисс — ис­ходный уровень ТТГ (в мЕд/л).

не беременности. Среди 41 женщины, обследован­ной в динамике, уровень fT4 во 2-й половине бере­менности достиг относительно низких значений (менее 12 пмоль/л) у 13 (31,7%). Результаты при­менения метода логистической регрессии по выяв­лению наиболее значимых предикторов развития гипотироксинемии в группе женщин — носитель­ниц АТ-ТПО представлены в табл. 4. Относитель­ный вклад отдельных предикторов выражается ве­личиной статистики Вальда %2. Как это следует из приведенных данных, риск развития гипотирокси­немии положительно и статистически значимо коррелирует с уровнем ТТГ и отрицательно — с уровнем fT4, при этом не определяется такими по­казателями, как уровень АТ-ТПО и исходный объ­ем ЩЖ. Таким образом, основными предикторами гипотироксинемии у беременных женщин с АТ- ТПО являются относительно высокий уровень ТТГ (рис. 2) и относительно низкий уровень fT4 в начале беременности, при этом в соответствии с данной математической моделью риск развития гипоти­роксинемии не определяется уровнем АТ-ТПО и объемом ЩЖ.

Эту концепцию подтверждает тот факт, что в на­чале беременности уровень ТТГ у женщин, у кото­рых во 2-й ее половине развилась гипотироксине- мия (fT4 < 12 пмоль/л), оказался статистически значимо выше (Т = 402,0; р < 0,001) такового у женщин с нормальным уровнем fT4 (0,98 [0,46; 1,5] мЕд/л против 2,06 [1,8; 2,1] мЕд/л). Аналогичная закономерность была выявлена и в отношении fT4, уровень которого в начале беременности был зна­чимо выше в группе женщин, у которых он оста­вался нормальным на протяжении всей беременно­сти (15,5 [14,7; 17,6] пмоль/л против 14,5 [12,4; 14,6] пмоль/л; Т = 173,5; р = 0,005). Тем не менее связь уровня ТТГ в начале беременности и риска развития гипотироксинемии, исходя из представ­ленных данных и в соответствии с результатами ло­гистического регрессионного анализа, оказалась более сильной. Среди 9 женщин с АТ-ТПО, у ко­торых уровень ТТГ в начале беременности превы­сил 2 мЕд/л, у 7 во 2-й половине беременности уро­вень fT4 оказался ниже 12 пмоль/л, что отмечено только у 6 из 32 женщин с исходным уровнем ТТГ < 2 мЕд/л (х2 = 8,74; р = 0,003). Следует заметить, что в предыдущем фрагменте исследования в об­щей группе носительниц АТ-ТПО уровни ТТГ и fT4 в I триместре беременности не отличались от тако­вых в контрольной группе, что требует критичного отношения к данным, полученным при математи­ческом моделировании.

Обсуждение

Разноречивость многочисленных исследований, посвященных аутоиммунной и йоддефицитной па­тологии ЩЖ у беременных, имеет ряд объектив­ных предпосылок. Во-первых, эти исследования проводятся в странах с различным йодным обеспе­чением; во-вторых, в такие исследования включа­ют достаточно разнородные выборки женщин (на­чиная от пациенток центров по лечению беспло­дия, заканчивая женщинами, активно обращаю­щимися к эндокринологу, и случайными выборка­ми, при этом о последних речь идет достаточно редко). Наконец, в-третьих, существенные слож­ности создает отсутствие единых представлений о нормативах для уровней гормонов, в первую оче­редь для fT4, на результаты определения которого оказывают заметное влияние как эндогенные фак­торы, так и в значительной мере используемые ме­тоды гормонального анализа [11].

Наше недавнее исследование [3], в которое с це­лью оценки реальной распространенности патоло­гии ЩЖ у беременных была включена случайная выборка женщин, не подтвердило достаточно рас­пространенное представление о том, что носитель­ство АТ-ТПО является фактором риска гипотирок­синемии. Как уже указывалось, это позволяет кос­венно предположить, что одно только носительст­во АТ-ТПО при отсутствии других признаков ауто­иммунной патологии ЩЖ в полной мере не опре­деляет риск гестационной гипотироксинемии.

В данном исследовании, в которое были вклю­чены менее однородная выборка женщин —- носи­тельниц АТ-ТПО и контрольная группа, было по­казано, что тенденция к снижению функции ЩЖ в большей мере наблюдается в подгруппе женщин — носительниц АТ-ТПО с увеличенным объемом ЩЖ. Судя по всему, именно за счет этой подгруп­пы общий риск гипотироксинемии у женщин — носительниц АТ-ТПО больше, чем в контрольной группе (отношение шансов 3,14).

Результаты логистического регрессионного ана­лиза оказались наиболее интересными, хотя, как и в случае анализа любой математической модели, требующими наиболее осторожной интерпрета­ции. Во-первых, было показано, что вероятность развития гипотироксинемии статистически значи­мо и сильно коррелирует с уровнем ТТГ в начале беременности и в несколько меньшей степени — с уровнем fT4 в этот период, при этом при уровне ТТГ > 2 мЕд/л эта вероятность превышает 50%. Такое же предположение уже выдвигал D. Glinoer [7] и даже предлагал базирующийся на нем алго­ритм диагностики гипотиреоза у беременных, но в нашей работе он получил фактическое обоснова­ние. Во-вторых, было показано, что риск развития гипотироксинемии не связан с уровнем АТ-ТПО. Возможно, это отражает тот факт, что во время бе­ременности, на фоне естественной иммуносупрес­сии, происходит закономерное снижение уровня АТ-ТПО по мере увеличения срока гестации [6].

Тем не менее, как уже указывалось, к результа­там нашего исследования необходимо относиться критично, особенно в аспекте рекомендаций о це­лесообразности превентивной терапии левотирок­сином в отдельных группах пациенток — носитель­ниц АТ-ТПО. В первую очередь это связано с тем, что теоретически обоснованный термин ’’гестаци­онная гипотироксинемия" на сегодняшний день еще не имеет конкретных диагностических крите­риев, но уже активно используется во многих ис­следованиях. Авторы практически всех опублико­ванных работ исходят из того, что низконормаль­ный, а тем более сниженный уровень fT4 нефизио­логичен для нормальной беременности. Тем не ме­нее если в отношении 1-й половины беременности это положение не вызывает особых возражений, то, как показали результаты ряда исследований [11, 13] и собственный опыт, в конце беременности уро­вень fT4 в ряде случаев оказывается сниженным и у женщин без каких-либо признаков патологии ЩЖ и получавших индивидуальную йодную профилак­тику. В то же время этот феномен чаще встречается у носительниц АТ-ТПО и в условиях выраженного йодного дефицита [4, 13].

Очень важен вопрос о том, насколько оправдано превентивное назначение левотироксина женщи­нам с повышенным риском гестационной гипоти­роксинемии (АТ-ТПО в сочетании с относительно высоким уровнем ТТГ и увеличением ЩЖ). Не­смотря на всю простоту и, судя по всему, безопас­ность такого назначения, эта рекомендация, кото­рую, следуя логике, даем и мы, еще не получила окончательного подтверждения. В первую очередь это связано с тем, что она пока базируется преиму­щественно на исследованиях, изучавших такой суррогатный показатель, как динамика уровня ти­реоидных гормонов, методология определения ко­торого во время беременности во многом несовер­шенна. На сегодняшний день существует очень ма­ло подтверждений того факта, что носительство АТ-ТПО в сочетании с указанными факторами со­провождается существенным риском нарушения развития плода. Особое внимание многих исследо­вателей привлекает работа V. Pop и соавт. [15], в которой изучалось психомоторное развитие 10-ме- сячных младенцев и было показано, что дети, у ма­терей которых уровень fT4 на 12-й неделе беремен­ности находился ниже 10-го перцентиля, имели повышенный относительный риск (5,8) психомо­торных расстройств. Тем не менее это и несколько других подобных исследований оставляют ряд во­просов, открывающих перспективу для дальней­ших исследований. Во-первых, является ли гипо­тироксинемия самостоятельным и единственным фактором, прямое воздействие которого обуслов­ливает риск нарушения развития плода? Так, в дру­гой работе V. Pop и соавт. [14] показано, что у де­тей, матери которых во время беременности были носительницами АТ-ТПО без снижения функции ЩЖ, определялось снижение коэффициента ин­теллектуального развития (IQ) на 10 пунктов. Еще одно, наиболее серьезное возражение полученным данным заключается в том, что остается не вполне понятным, насколько стойкими являются выяв­ленные изменения. В большинстве опубликован­ных работ изучали психомоторное развитие доста­точно маленьких детей, в связи с чем огромный ин­терес представляет длительное наблюдение за об­следованными пациентами вплоть до взрослого возраста. Кроме того, нужно отметить, что не все без исключения исследования констатировали не­благоприятное влияние гипотироксинемии на раз­витие плода [10].

Выводы

[2]Н — критерий Крускала—Уоллиса при сравнении уровней fT4 в разных группах по триместрам беременности.

[3]При множественных сравнениях между группами с помощью критерия Данна получены статистически значимые различия по уровню ТТГ между контрольной группой и общей группой пациенток с АТ-ТПО (Q = 2,4; Р < 0,05), а также между контрольной группой и группой пациенток с аутоиммунным тиреоидитом (ЛИТ) и увеличенным объемом ЩЖ (Q = 2,7; р < 0,05).

[4]При множественных сравнениях между группами с помощью критерия Данна получены статистически значимые различия по уровню fT4 между контрольной группой и общей группой пациенток с АТ-ТПО (Q = 3,3; р < 0,05), а также между контрольной группой и группой пациенток с АИТ и увеличенным объемом ЩЖ (Q = 2,6; р < 0,05).

[5]При множественных сравнениях между группами с помощью критерия Данна получены статистически значимые различия по уровню fT4 между контрольной группой и общей группой пациенток с АТ-ТПО (Q = 2,8; р < 0,05), а также между контрольной группой и группой пациенток с АИТ и увеличенным объемом ЩЖ (Q = 3,4; р < 0,05).

[6]Н — критерий Крускала—Уоллиса при сравнении уровней fT4 в одной и той же группе (в столбцах) между триместрами бере­менности.

Q1 — критерий Данна для различий уровней fT4 между I и II триместрами (♦ — р < 0,05).

Q2 — критерий Данна для различий уровней fT4 между 1 и III триместрами (♦ — р < 0,05).

*Н — критерий Крускала—Уоллиса при сравнении уровней ТТГ в разных группах (в строках таблицы) по триместрам беремен­ности.