В 1980 г. Комитетом экспертов ВОЗ по сахарному диабету (СД) была предложена новая классификация СД. В ней нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) была выделена как самостоятельный клинический класс. Обусловлено это было следующим: СД, в первую очередь инсулиннезависимый (ИНСД), как правило, развивается постепенно, и в его развитии можно выделить несколько стадий [35, 55]. Первой из них, как считают многие эксперты, является НТГ.

НТГ подразумевает снижение утилизации глюкозы в тканях организма, не имеет клинических проявлений и определяется только при проведении пробы на толерантность к глюкозе [16, 65]. В связи с этим важное значение приобретают критерии диагностики этого состояния. После многочисленных исследований и обсуждений Комитетом экспертов ВОЗ были предложены следующие критерии диагностики СД и НТГ при проведении пробы с нагрузкой глюкозой (табл. 1).

НТГ многими авторами расценивается как гетерогенное состояние. В группе лиц с НТГ выделяют следующие подгруппы: лица, у которых толерантность к глюкозе находится в верхней части кривой нормального распределения этого параметра; лица, у которых этот показатель занимает нижнюю часть кривой распределения при ИНСД; лица, которые занимают промежуточное положение между нормой и ИНСД; и, наконец, те, кто стабильно находится в категории НТГ [61].

В классификации ВОЗ также выделены 3 формы НТГ: НТГ у лиц, страдающих ожирением, у

Таблица 1

Диагностические значения результатов перорального теста на толерантность к глюкозе (ТТГ)

лиц без ожирения и НТГ, связанная с определенными состояниями и синдромами. Форма НТГ с ожирением встречается гораздо чаще и составляет основную часть случаев НТГ среди европейцев и в других популяциях, таких как американские индейцы, микронезийцы, полинезийцы, американцы мексиканского происхождения [19, 29, 71]. В настоящее время мало известно о природе НТГ без ожирения. Полагают, что в ее реализации основную роль играет генетическая предрасположенность [6].

Использование новых критериев диагностики нарушений углеводного обмена, предложенных Комитетом экспертов ВОЗ, позволило более реально оценить распространенность как СД, так и НТГ, получить сопоставимые результаты с исследованиями, проводимыми в разных странах.

Изучение распространенности НТГ выявило следующее: НТГ, так же как и ИНСД, реже встречалась в европейских популяциях. Так, показатели распространенности НТГ среди поляков составили у мужчин 2%, у женщин 3%. Более высокие значения распространенности НТГ выявлены в России, в Новосибирске (у мужчин 6%, у женщин 10%) [31]. В то же время, по данным проспективного популяционного исследования, проведенного в Москве, распространенность НТГ среди лиц в возрасте 30—64 лет составила 6,1%, при этом у женщин показатели распространенности НТГ были 7,7%, у мужчин — 3,3% [4].

Изучение распространенности НТГ в Италии среди лиц 45 лет и старше показало, что НТГ имелась у 7,7% мужчин и 8,9% женщин [19]. На Мальте популяционное исследование выявило распространенность НТГ, равную 5,6%. Достоверных различий в показателях распространенности между мужчинами (5,9%) и женщинами (5,4%) не обнаружено [29]. Не выявлено половых различий в распространенности НТГ и при обследовании 819 человек в возрасте 45—54 лет в Швеции. При этом общая распространенность НТГ составила 7,1% [8].

При обследовании 11 858 жителей США в возрасте 20—74 лет распространенность НТГ составила 11,2% [22], половых различий в показателях распространенности НТГ не выявлено. Однако распространенность НТГ среди черного населения США значительно превышала таковую среди белого и составила 14% среди мужчин и 17% среди женщин. У жителей США испанского происхождения, особенно со средним и низким уровнем дохода, также выявлены высокие показатели распространенности НТГ (13—16% у мужчин и 17-18% у женщин) [31].

Представляют интерес и данные о распространенности НТГ среди коренных жителей Америки — индейцев. Так, среди индейцев мапуче (Чили) распространенность НТГ была самой низкой и составила 1% у мужчин и 1% у женщин. В то же время среди индейцев пима (США) распространенность НТГ составила 12% у мужчин и 17% у женщин [31].

Показатели распространенности НТГ, как и диабета, сильно варьировали в популяциях Океании. Так, среди популяции Науру (Микронезия) выявлены наиболее высокие показатели распространенности НТГ — 18,4% (среди мужчин 24,6%, среди женщин 18,3%). Следует отметить, что именно среди этой популяции наиболее высока заболеваемость и ИНСД. Очевидно, такие высокие показатели распространенности НТГ и ИНСД могут быть обусловлены преобладанием среди жителей Науру лиц с ожирением, изменениями в образе жизни (отказ от традиционного стиля жизни) и некоторыми другими, еще не известными факторами [71].

Исследование, выполненное в Папуа—Новая Гвинея (Меланезия), напротив, выявило весьма низкую распространенность НТГ. При проведении ТТГ у 308 сельских жителей НТГ была зафиксирована у 2%, а СД не обнаружен. Такие низкие показатели некоторые исследователи объясняли наличием у меланезийцев "генетической защищенности" [44]. Однако последние публикации о высокой распространенности СД в некоторых популяциях в Папуа—Новая Гвинея [39, 59] и на Фиджи [69] несколько изменили эти представления.

В ходе популяционных исследований в странах Африки и Азии также была обнаружена значительная вариабельность показателей распространенности НТГ. Обследование 1248 суданцев в возрасте 25 лет и старше показало, что НТГ имелась лишь у 2,5% лиц (2,2% среди мужчин и 3,3% среди женщин) [11]. В ЮАР (Дурбан) выявлены более высокие показатели распространенности НТГ, особенно среди мужчин (12% против 7% у женщин) [31]. В Тунисе распространенность НТГ также была значительно выше, чем в Судане, и составила 9% среди мужчин и 10% среди женщин. Довольно высокие показатели распространенности НТГ были выявлены и в Танзании, особенно среди женщин (16% против 9% среди мужчин). В Азии наиболее низкие значения распространенности НТГ (на уровне 1%) зафиксированы у китайцев, проживающих в г. Дацин. В то же время в Южной Индии распространенность НТГ составила 10% [31], в Иране — 12,4% [43], в Омане — 11% среди мужчин и 17% среди женщин [31].

Приведенные выше данные показывают, что наиболее часто НТГ встречалась в популяциях развивающихся стран, а также среди иммигрантов и этнических меньшинств в индустриально развитых странах.

Мало информации о факторах, которые ведут к развитию НТГ. Среди жителей Науру возраст и 2-часовой уровень инсулина после нагрузки глюкозой были единственными предикторами перехода от нормального ТТГ к НТГ [60]. Аналогичные данные получены у индейцев пима, у которых высокий 2-часовой уровень инсулина, соответствующий высокому пику гликемии, определял снижение глюкозотолерантности у лиц с еще нормальным ТТГ [33]. Даже у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, у которых затем развились НТГ и СД, уровни инсулина натощак и через 2 ч после нагрузки были выше, чем у лиц, у которых ТТГ остался нормальным [54]. Кроме того, переход нормальной толерантности в НТГ ассоциировался со снижением захвата глюкозы тканями [35, 73].

Изменения утилизации глюкозы могут быть связаны с возрастом, степенью физической активности, характером питания, ожирением.

Отмечено, что после 50 лет наблюдается повышение гликемии на 10 мг% в каждое десятилетие [1, 51]. Соответственно увеличивается и процент лиц с НТГ или СД. В популяционном исследовании, проведенном в Москве, установлено, что показатели распространенности НТГ в возрастной группе 50—64 лет больше таковых в группе 30— 39 лет у мужчин в 5 раз, а у женщин в 2 раза [4]. В исследовании М. Harris и соавт. приводятся следующие данные: распространенность НТГ в группе лиц 20—44 лет составила 6,5%, в группе 55—64 лет — 15,2%, т. е. в 2 раза выше [22]. Популяционное исследование в Кремоне (Северная Италия) также выявлило нарастание показателей распространенности НТГ по мере увеличения возраста обследуемых. Так, если в группе 45—54 лет распространенность НТГ составила у мужчин 5,1%, а у женщин 3,7%, то в возрастной группе 75 лет и старше эти показатели были 20,0 и 18,9% соответственно [19]. Среди жителей Науру (Микронезия) наиболее высокие показатели распространенности НТГ также отмечены в возрастных группах 55—64 лет и 65 лет и старше, причем как у мужчин, так и у женщин обнаружена сильная прямая связь между возрастом обследуемых и 2-часовым уровнем гликемии [71].

Степень физической активности, без сомнения, оказывает существенное влияние на метаболизм глюкозы [7]. Тренировки или различные физические нагрузки повышают чувствительность тканей к инсулину. С другой стороны, физически неактивный образ жизни наиболее часто ассоциируется с НТГ, гиперинсулинемией [37]. Изучение взаимосвязи толерантности к глюкозе и физической активности среди 115 мужчин среднего возраста с нормальными тощаковыми значениями гликемии показало, что частота НТГ была значительно выше у мужчин, которые ведут малоподвижный образ жизни [36].

Значение питания в развитии НТГ определяется двумя моментами: калорийностью рациона и качественным его составом. Пищевой рацион населения развитых стран в основном состоит из высококалорийных продуктов, что наряду с малоподвижным образом жизни способствует развитию ожирения и соответственно НТГ. Полагают также, что повышенное потребление рафинированных углеводов или низкое потребление клетчатки независимо от наличия ожирения может также способствовать развитию нарушений углеводного обмена [70]. Так, исследования, проведенные в 13 различных популяционных группах, позволили установить прямую зависимость между развитием нарушений углеводного обмена и потреблением сахара, животных жиров [64]. В то же время повышенное содержание клетчатки (40 г и более) в рационе способствует нормализации НТГ [38]. С другой стороны, в проспективном исследовании в Израиле [40] не выявлено влияния питания или его состава на частоту развитий нарушений углеводного обмена. Изучение питания 187 женщин из племени пима показало, что потребление простых углеводов (сахара) не связано с частотой нарушений углеводного обмена, в то время как избыточное питание ассоциируется с ростом частоты НТГ и ИНСД [5]. Поскольку энергетическая ценность рациона главным образом связана с потреблением углеводов и жиров, очевидно, нельзя считать, что эти компоненты питания оказывают существенное влияние на развитие НТГ.

Взаимосвязь между ожирением и нарушениями углеводного обмена установлена уже давно. Однако природа этой связи изучена еще недостаточно. Как правило, наличие ожирения предшествует развитию нарушений углеводного обмена [10, 32, 34—37, 47]. В исследовании, проведенном в Израиле, установлено, что индекс массы тела, равный или больше 27, ассоциировался с высокой частотой НТГ и СД. Кроме того, показано, что длительность ожирения также влияет на частоту НТГ и СД [38]. Не только наличие ожирения, но и характер его распределения оказывает влияние на частоту развития нарушений углеводного обмена. Отложение жира на туловище (абдоминальное, туловищное или центральное ожирение) считается фактором риска развития НТГ и ИНСД у лиц европейского происхождения, испанцев, проживающих в США, индейцев Америки, китайцев и креолов с о. Маврикий [3, 39, 40, 45]. В то же время снижение массы тела с помощью редукционных диет (420 ккал), диет с низким содержанием сахара, жиров и повышенным содержанием клетчатки и физических упражнений у лиц с НТГ и ожирением способствовало нормализации показателей углеводного обмена [41, 42].

Следует отметить, что НТГ является нестабильным состоянием. Так, НТГ может нормализоваться или оставаться без динамики, и все же примерно в 25—30% случаев переходит в СД, в основном в ИНСД [25, 28, 30, 46, 53, 57, 60]. В табл. 2 приведены данные проспективных исследований [25, 28, 30, 46, 53, 57, 60] частоты развития ИНСД у лиц с НТГ.

Исследования, проведенные в нашей стране, также свидетельствуют о высокой частоте перехода НТГ в ИНСД. Так, X. Подар и соавт. [2] при многолетнем (до 10 лет) наблюдении за динамикой глюкозотолерантного теста у 245 лиц с НТГ отметили появление ИНСД в 18% случаев и нормализацию НТГ в 63,6%. Проспективное исследование, выполненное в Москве, показало, что из 112 лиц с НТГ через 6 лет наблюдения нормализация пробы была зафиксирована у 70 (63%), стабилизация НТГ — у 31 (28%), а переход в СД — у 11 (9,8%) человек [4].

Значительный процент перехода НТГ в СД объясняется тем, что лица с НТГ чаще страдают ожирением и имеют наследственную отягощенность по СД, чем лица с нормальным ТТГ того же возраста [23, 32]. У них чаще, чем у лиц с нормогликемией, определяются высокие тощаковые и постнагрузочные уровни инсулина и выраженная инсулинорезистентность [35, 58]. Более того, отмечено, что все эти факторы достоверно чаще обнаруживаются в группе лиц с НТГ, у которых в последующем развился СД, чем у лиц с нормализацией НТГ [4].

Лица с НТГ не являются больными диабетом, и клинически выраженные поражения мелких сосудов (микроангиопатии) встречаются у них довольно редко. Имеются сообщения о распространенности среди лиц с НТГ ретинопатии, нефропатии. Так, Р. Zimmet и соавт. при обследовании науру обнаружили, что у лиц с НТГ распространенность ретинопатии в 3 раза превышала таковую у лиц с нормальной толерантностью, однако различия эти были недостоверны [71]. В исследовании, выполненном в Праге, ретинопатия встречалась у 0,97% мужчин и у 1% женщин с НТГ. В то же время у больных ИНСД в этом же исследовании ретинопатия была выявлена у 6,9% мужчин и 8,3% женщин [49]. G. Katona и соавт. зафиксировали ретинопатию у 8% мужчин и 6% женщин с НТГ. В контрольной группе лиц с нормальной глюкозотолерантностью ретинопатия была обнаружена лишь у 4% мужчин и 5% женщин. Нефропатией различной степени тяжести страдали 5% мужчин и 8,6% женщин с НТГ и 1,7 и 10% соответственно в контрольной группе [29].

Таким образом, приведенные выше данные литературы показывают, что существенных различий в распространенности микроангиопатических осложнений у лиц с НТГ по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена нет. Однако отмечена большая предрасположенность лиц с НТГ к атеросклеротическим изменениям в сосудах, более высокая распространенность среди них известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [53, 65, 72].

Таблица 2

Частота развития ИНСД у лиц с НТГ

В ряде популяционных исследований установлено, что распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) и смертность от нее в 2 раза выше у лиц с НТГ по сравнению с лицами, у которых ТТГ был нормальным [18, 26]. По данным регистра Праги, ИБС, инфаркт миокарда, инсульт, атеросклеротическое поражение сосудов нижних конечностей были обнаружены у 15,4% лиц с НТГ [49], на Мальте — у 22% лиц с НТГ [29]. Популяционное исследование, выполненное в Москве, показало, что ИБС имела место у каждого седьмого человека с НТГ [4]. Артериальная гипертензия (АГ) также чаще обнаруживается у лиц с НТГ [4, 20, 21]. Так, в исследовании в Москве показатель распространенности АГ возрастал по мере увеличения степени нарушения углеводного обмена от 28,8% среди лиц с нормальным ТТГ до 36,8% среди контингента с НТГ [4]. Аналогичная тенденция отмечена и в исследовании на Мальте [29]. В Праге АГ была зафиксирована у 33,9% мужчин и 45,9% женщин с НТГ [49].

Большую распространенность ИБС, АГ среди лиц с НТГ многие исследователи связывают с наличием у этого контингента гиперинсулинемии [9, 14, 24, 62]. В популяционных исследованиях выявлена положительная корреляционная связь между уровнем инсулина в плазме, АД и наличием ИБС [14, 17, 50, 68], причем показано, что уровень инсулина был независимым фактором риска развития АГ или ИБС [6, 15, 50, 63].

Существенную роль в развитии макрососудистых поражений при НТГ играют и нарушения липидного обмена. Сравнительный анализ содержания в крови холестерина у лиц с НТГ и нормальным ТТГ показал, что у первых гиперхолестеринемия встречается гораздо чаще [23, 41, 48, 66]. Помимо гиперхолестеринемии, при НТГ обнаруживаются и другие нарушения обмена липидов. Так, в исследовании, проведенном на популяции в Москве, отмечены достоверно более высокие уровни триглицеридов (ТГ) и низкие — холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у контингента с НТГ по сравнению со здоровыми лицами [4]. М. Eto и соавт. [12] также выявили у лиц с НТГ более высокие, чем в контрольной группе без нарушений углеводного обмена, уровни ТГ и отношение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) к ХС ЛПВП. Между тем показано, что высокие уровни ТГ являются одним из предикторов развития ИБС [67] или смерти от ИБС у лиц с НТГ или СД [15]. Большое значение в развитии атеросклероза сосудов имеют уровень ХС ЛПВП и соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. Чем выше уровень ХС ЛПВП или ниже соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, тем меньше вероятность возникновения ИБС или других макрососудистых поражений [27].

Перечисленные выше нарушения (гиперинсулинемия, дислипидемия, центральное ожирение и АГ) являются компонентами так называемого метаболического синдрома. Этот синдром был впервые описан G. Reaven в 1988 г., он характеризуется наличием резистентности тканей к инсулину и умеренной гипергликемией [52]. В проспективном исследовании в Париже [15] было показано, что процент лиц с проявлениями метаболического синдрома (гиперинсулинемией, АГ, высокими уровнями ТГ, центральным ожирением) был в 2—3 раза выше в группе с НТГ или СД, чем у лиц с нормальными показателями углеводного обмена.

Как уже говорилось, у лиц с НТГ вероятность прогрессирования нарушений углеводного обмена (развития СД) весьма велика, поэтому именно эта группа служит основным объектом проведения профилактических мероприятий. К сожалению, до настоящего времени не было проведено ни одного достаточного по объему и стандартизированного по методам исследования с профилактическим вмешательством среди лиц с НТГ. Ограниченные исследования с проведением вмешательства дали различные результаты. Так, по данным шведского исследования, соблюдение диеты и определенного режима физических нагрузок позволило уменьшить число лиц с НТГ на 50% [13]. Профилактические мероприятия, предусматривающие изменение образа жизни (повышение физической активности и изменение характера питания) индейцев в Восточной Африке, способствовали тому, что через 6 лет наблюдения всего лишь у 2% лиц с НТГ развился СД [3]. В ряде исследований проводилось профилактическое вмешательство с использованием фармакологических препаратов, в частности толбутамида или фенформина. Так, сочетание толбутамида с диетой оказало положительное влияние на состояние углеводного обмена у 23 лиц с НТГ при проспективном 10-летнем наблюдении [56]. В то же время результаты бедфордского исследования [30] и исследования в Уайтхолле [25] не подтвердили эффективность толбутамида или фенформина в профилактике ИНСД у лиц с НТГ.

Таким образом, эпидемиологические исследования НТГ имеют важное значение в плане не только оценки эпидемиологических условий в отношении ИНСД, но и контроля проводимых профилактических мероприятий.