Препараты сульфонилмочевины представляют основную группу лекарств, применяемых для лечения сахарного диабета (СД) II типа. Эти препараты относятся к секретогенам инсулина и основное их сахароснижающее действие связано со стимуляцией образования и высвобождения инсулина из островков поджелудочной железы.

Однако, все препараты сульфонилмочевины имеют некоторые недостатки, выраженные в большей или меньшей степени, которые не позволяют во всех случаях добиваться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена на протяжении как длительного времени, так и 1 сут. Последнее связано с тем, что пик действия препарата и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой к развитию гипогликемии различной степени выраженности в случае недостаточного количества принятой пищи или пропуска приема пищи. Гипогликемия представляет угрозу для жизни каждого больного, особенно для пожилых и одиноких больных СД II типа, приводя к летальному исходу (невозможность своевременно принять пищу) или нарушению мозгового кровообращения и инфаркту миокарда.

В связи с этим различные фармацевтические фирмы в течение многих лет проводят исследования по поиску новых пероральных сахарпонижающих препаратов, которые были бы лишены указанных недостатков. Одной из таких разработок является синтез нового перорального сахарпонижающего вещества репаглинида (новонорм, ’’Novo Nordisk'’, Дания), не относящегося к классу препаратов сульфонилмочевины и являющегося производным бензойной кислоты.

Репаглинид структурно относится к меглитиниду, у которого присутствует несульфомочевинная часть молекулы глибенкламида (см. рисунок).

Репаглинид (аналог меглитинида) является новым сахарпонижающим препаратом и подобно препаратам сульфомочевины, стимулирует секрецию инсулина. Механизм действия репаглинида основан на закрытии калиевых каналов и ингибировании вхождения калия в клетку, что приводит к деполяризации мембраны р-клеток, открытию вольтажзависимых кальциевых каналов и повышению уровня цитозольного кальция с последующим высвобождением инсулина [4].

Исследования, проведенные in vitro с использованием двух видов р-клеток (мышиные р-ТСЗ-клетки и р-клетки островков поджелудочной железы крысы), показали, что репаглинид в концентрации 10 нмоль/л ингибирует калиевые каналы в такой же степени, как это наблюдается при применении глибенкламида в концентрации 20 нмоль/л. Это в свою очередь через серию последовательных процессов, указанных выше, приводит к повышению концентрации цитозольного кальция и стимуляции секреции инсулина [И]. Подтверждением этого механизма действия служит тот факт, что добавление к указанной культуре клеток верапамила в концентрации 10 мкмоль/л, являющегося антагонистом кальциевых каналов, препятствует соответствующим изменениям содержания цитозольного кальция, необходимого для инициации процесса экзоцитоза секреторной гранулы инсулина. Таким образом, как глибенкламид, так и репаглинид в конечном итоге оказывают свое инсулинстимули-

Химическая структура репаглинида (д) и глибенкламида (б).

Репаглинид (новонорм)-C27H36N2O4(+).2-ethoxy-4-|N-|3-Inetliyl-l(S)-2-l(l-pipendinyll butyl|carbainoylinethyl|benzoic acid; мол. м. 452,59 М.

рующее действие на конечном этапе через повышение уровня цитозольного кальция. Однако, по данным J. Fuhlendorff et al. [7] глибенкламид и репаглинид это действие на АТФ-чувствительные калиевые каналы осуществляют посредством комплексирования с различными связывающими местами (рецепторами), локализованными на р-клетках. Исследованиями с использованием о-опиоидного лиганда [(+)-3-(3-гидроксифенил)-1Ч-пропил) пиперидин (РРР)], который применяется с целью идентификации мест связывания репаглинида и глибенкламида, эти авторы [5, 6] показали, что мышиные р-ТСЗ-клетки имеют 2 высокоаффинных связывающих места для глибенкламида (8,2 и 25,2 нМ). Что касается связывания репаглинида, то установлено одно PPP-чувствительное и высокоаффинное место и второе PPP-нечувствительное с низкой аффинностью для небольшого соединения (549 нМ). Выявлено также одно связывающее место для гепаглинида (3,6 нМ), которое было РРР-нечувствительным и имело низкую аффинность для глибенкламида (14,4 нМ). Исследования показали, что репаглинид в 3—5 раз сильнее стимулировал высвобождение инсулина из изолированных перфузируемых островков поджелудочной железы мыши.

В другом исследовании дополнительно изучали способность глибенкламида и репаглинида стимулировать высвобождение инсулина из изолированных мышиных островков поджелудочной железы [13]. Действительно, в отношении высвобождения инсулина из островков поджелудочной железы репаглинид более эффективен, чем глибенкламид, но для проявления этой активности он в большей степени по сравнению с глибенкламидом зависит от присутствия в инкубационной среде d-глюкозы. Кроме того, как показано другим исследованием этих же авторов [14] с использованием 2,4-динитрофенола, который снижает влияние препаратов сульфонилмочевины (например, глибенкламида и др.) на закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, репаглинид лучше, чем другие препараты сульфонилмочевины (глибенкламид и глиборнурид), нормализует глюкозоиндуцируемое высвобождение инсулина из изолированных, метаболически-стрессорных мышиных островков поджелудочной железы. Высвобождение инсулина в ответ на введение репаглинида не изменялось в присутствии или отсутствии 2,4-динитрофенола, тогда как в присутствии глибенкламида или глиборнурида оно снижалось на 60 и 30% соответственно.

Исключительный интерес представляет работа W. Diederen, W. Kolb [3], посвященная изучению влияния различных сахарпонижаюших препаратов на АТФ-чувствительные калиевые каналы р-клеток поджелудочной железы и миоциты. С помощью оригинальной методики снимали потенциалы с отдельных миоцитов при перфузии их хромакалином в концентрации 30 мкг/ммоль/л в присутствии 3, 10, 30 и 100 нмоль/л репаглинида, глибенкламида или глимепирида, учитывали концентрацию полумаксимального угнетения калиевых каналов (1С50). Значение 1С50 для репаглинида составило 10,4 (8,3—13,0 нмоль/л), для глибенкламида — 9,2 (6,8—12,6 нмоль/л), для глимепирида — 25,4 (17,8—36,4) нмоль/л. IC50 для репаглинида статистически не отличалось от данных, полученных при применении глибенкламида. Репаглинид, таким образом, угнетает АТФ-чувствительные калиевые каналы в миоцитах сердца, и это угнетение качественно сравнимо с другими препаратами сульфонилмочевины. Эффективность репаглинида и глибенкламида по ингибированию калиевых каналов в миоцитах сердца сравнима с показателями, полученными при исследовании на р-клетках островков поджелудочной железы, где 1С50 составлял 89 и 47 пмоль/л соответственно. Глимепирид в 2,5 раза менее эффективен, чем глибенкламид и репаглинид, ингибировал калиевые каналы в миоцитах сердца, и его рецепторная аффинность в р-клетках островков поджелудочной железы была в 2,5—3 раза ниже по сравнению с репаглинидом и глибенкламидом. Эффективность репаглинида по ингибированию калиевых каналов в миоцитах была в 100 раз ниже по сравнению с его влиянием на эти процессы в р-клетках.

Взаимосвязь инсулинотропного действия несульфомочевинных препаратов семейства меглитинида (репаглинид, вещества А-4166 и KAD1229) с их структурой изучена в лаборатории, руководимой W. Malaisse [16]. Исследование, выполненное на изолированных островках поджелудочной железы крыс, показало, что все 3 соединения оказывают влияние на рецептор, который локализуется в непосредственной близости от АТФ-чувствительных калиевых каналов. Конформационный анализ 3 соединений показал, что инсулинотропное действие этих соединений связано с наличием в их структуре U-образной конфигурации.

Несмотря на то что глибенкламид, глимепирид и репаглинид комплексируются с рецепторами к препаратам сульфонилмочевины р-клеток поджелудочной железы, структурно-активирующие взаимоотношения у них различаются. При изучении этих структурно-функциональных взаимоотношений (конформационное пространство, электростатические и липофильные потенциалы) с помощью рентгеноспектрального анализа, W. Grell и соавт. [10] показали, что конформации U представляют собой обычную форму изменений, наблюдаемую при комплексировании всех исследуемых препаратов. Однако калькуляция гидрофобных потенциалов при комплексировании репаглинида и глибенкламида, показала достоверность их различий. Выявленные различия в связывании препаратов, вероятнее всего, по мнению авторов, обусловлены их разной липофильностью.

Несмотря на общность начальных механизмов действия репаглинида и препаратов сульфонилмочевины (ингибирование АТФ-чувствительных калиевых каналов), конечный их эффект различен. Если препараты сульфонилмочевины, стимулируя высвобождение инсулина, угнетают глюкозостимулирующую биосинтетическую активность островков поджелудочной железы, то у репаглинида это отрицательное влияние на синтез белка в островках поджелудочной железы, включая синтез проинсулина, отсутствует [26]. Эти исследования были проведены на изолированных островках поджелудочной железы крыс как в присутствии 1-[4-3Н]фенилаланина (4 мкг/моль) и глюкозы в концентрации

Перечисленным не исчерпываются различия в механизме действия репаглинида и глибенкламида на регуляцию углеводного обмена. Так, J. Fuhlendorff и соавт. [8] установили, что оба препарата имеют как общие, так и специфические механизмы стимуляции секреции инсулина. Изучая влияние этих препаратов in vitro (на культуре клеток (З-ТСЗ) и in vivo (при внутривенном пероральном введении), установили, что инсулинсекретирующие клетки имеют 2 или даже 3 типа рецепторов, связывающих репаглинид и глибенкламид с различной аффинностью: 1) высокоаффинные рецепторы для репаглинида (KD < 4 нмоль/л) и низкоаффинные для глибенкламида (14 нмоль/л); 2) высокоаффинные рецепторы для глибенкламида (25 нмоль/л) и низкоаффинные для репаглинида (> 500 нмоль/л); 3) PPP-чувствительные высокоаффинные (8 нмоль/л) для репаглинида и глибенкламида. Кроме того, эти авторы установили, что репаглинид более чем в 5 раз эффективнее, чем глибенкламид стимулирует секрецию инсулина (40 и 200 нмоль/л, соответственно). Различия между двумя препаратами наблюдаются и в механизмах их внутриклеточного действия, что является следствием их различной способности проникновения во внутрь клетки: глибенкламид, как и толбутамид, интернализируется островками поджелудочной железы, тогда как внутриклеточное поглощение репаглинида ограничено. Тот факт, что репаглинид не стимулирует экзоцитоз инсулина даже при очень высоких концентрациях (5 мкмоль/л), свидетельствует о том, что молекулярные механизмы этих секретогенов на закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов и стимуляцию экзоцитоза инсулина различны.

При изучении сахарпонижающей активности различных пероральных препаратов, производных бензойной кислоты — соединений группы I и II (ethoxyи methoxy-замещение) W. Grell и соавт. [10] установили, что максимальная сахарпонижающая активность, наблюдаемая через 2 ч после приема (ED50) для рацемической смеси этоксисоединений составляет 22 мкг/кг, для его R-энантиомера — 1 мг/кг; для S-энантиомера (AG-EE 623 ZW — репаглинид) — 9,9 мкг/кг, для глибенкламида — 255 мкг/кг и для глимепирида — 182 мкг/кг. В исследованиях на крысах (дозы репаглинида от 0,003 до 0,3 мг/кг) и собаках (дозы репаглинида от 0,01 до 0,1 мг/кг), М. Mark и соавт. [18]) установили, что ED50 через 120 мин после приема через зонд (крысы) или в виде капсул (собаки) составляло

Исследования по биодоступности репаглинида были выполнены V. Hatorp и Т. Bayer в лаборатории фирмы ’’Novo Nordisk” (Дания). У 24 практически здоровых лиц (добровольцы) изучали содержание репаглимида в крови после приема 2 мг препарата натощак за 15 мин до или после приема пищи, при этом определяли максимальную концентрацию препарата в крови (Стах), содержание репаглинида в сыворотке крови в течение 0—12 ч (AUC — кривая концентрация/время), когда уровень репаглинида в крови уже не определялся и время максимальной концентрации (tmax). Как натощак, так и после приема пищи время максимальной концентрации препарата в крови составляло 0,6 ч, показывая, что на скорость его абсорбции в кишечнике прием пищи не оказывает влияния. Максимальная концентрация репаглинида в сыво-

ротке крови и AUC при этом изменялись незначительно (12,4 и 20% соответственно). Незначительное увеличение скорости абсорбции препарата отмечалось при приеме пищи с высоким содержанием жира, однако, не было временных различий в достижении пика концентрации препарата в сыворотке крови. Максимальная концентрация препарата была незначительно ниже (разница не достоверна) при его приеме с пищей по сравнению с приемом репаглинида натощак. Кроме того, у 12 практически здоровых лиц все вышеуказанные параметры были изучены при приеме 2 мг препарата перорально или при внутривенном введении. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови при его пероральном приеме составляла 30,34 нг/мл (CV-коэффициент вариации — 31,6%) и была значительно ниже чем при внутривенном введении — 112,45 нг/мл (CV 24,7%). Средняя геометрическая AUC для таблетированной формы препарата составила 37,26 нг/мл/ч (CV 62,1%), при внутривенном введении — 61,37 нг/мл/ч (CV 33,6%), а абсолютная биодоступность репаглинида (АиСгабд/АиСвнуфнвенио) 62,5%. Период полураспада препарата (t|/2) составил для таблетированной формы 1,06 ± 0,48 ч, а для внутривенного введения — 1,18 ± 3,2 ч (разница статистически недостоверна). Объем распределения составил 28,89 л (CV 26,3%) и 24,37 ± 8,09 л соответственно, а клиренс препарата в организме — 32,58 л/ч (CV 31,9%). Среди побочных эффектов при введении препарата отмечены гипогликемические реакции различной степени выраженности.

Сахарпонижающее действие репаглинида у больных СД II типа было впервые изучено В. Н. R. Wolffenbuttel и соавт. [27]. Больных (и = 44), страдающих диабетом II типа и ранее получавших толбутамид, глибенкламид или гликлазид, разделили на 2 группы. В течение 12 нед больные одной группы получали глибенкламид (5—15 мг), а вторая — репаглинид (0,5—2 мг) за 15 мин до еды 2 раза в день (перед завтраком и обедом). Исследования показали, что репаглинид быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и имеет высокую скорость элиминации, период полураспада составляет менее 1 ч. Препарат метаболизируется в печени в неактивные соединения, которые экскретируются желчью. Уровень гликозилированного гемоглобина в период лечения сгставался практически без изменений в обеих группах, тогда как содержание фруктозамина имело тенденцию к снижению. Если терапия глибенкламидом приводила к снижению в большей степени гликемии натощак/с 10,4 до 8,6 ммоль/л), то лечение репаглинидом — к снижению постпрандиальной гликемии (с 13,8 до 12,2 ммоль/л). В обеих группах отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина в сыворотке крови, тогда как концентрация триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности осталась без изменений. При лечении глибенкламидом концентрация инсулина в крови осталась без изменений (при достоверном повышении содержания С-пептида), в то время как у больных, получавших репаглинид, отмечено снижение уровня инсулина в крови с 80 до 67 пмоль/л (при достоверном снижении содержания С-пептида). Базальная концентрация инсулина и С-пептида в сыворотке крови у обследованных больных снизилась на 15 и 10% соответственно через 12 нед лечения репаглинидом. Этот эффект, возможно, связан с периферическим действием репаглинида, которое заключается в улучшении чувствительности периферических тканей-мишеней к инсулину. В группе больных, получающих глибенкламид, базальное содержание инсулина в сыворотке крови осталось без изменений. Сравнительная эффективность влияния репаглинида (3 мг) и глибенкламида (3,5 мг) на углеводный обмен была изучена у 12 больных СД II типа с применением двойного слепого метода [23]. После назначения обоих препаратов уровень инсулина в сыворотке крови достоверно увеличивался по сравнению с плацебо.

В исследовании В. Tronier и соавт. [24] изучено 30-дневное влияние репаглинида и глибурида на состояние углеводного обмена у 43 больных СД и на возможность развития у них гипогликемических реакций при условии отсутствия приема пищи в середине дня (ланч). В группе больных, получавших репаглинид, при отсутствии обеда препарат не принимали. Минимальные уровни глюкозы в крови у больных, получавших репаглинид при условии 2 или 3-кратного приема пищи, практически не различались. Таким образом, больные, страдающие СД II типа, во время терапии репаглинидом при хорошей компенсации диабета могут пропускать прием пищи без риска развития у них гипогликемии, тогда как при лечении глибуридом риск развития гипогликемии остается высоким.

Необходимость приема репаглинида перед каждым приемом пищи подтверждена специальными исследованиями Р. Damsbo и соавт. [2]. Были выделены 2 группы больных СД II типа. Больные 1-й группы получали 0,25 мг репаглинида перед каждым приемом пищи (завтрак, обед и ужин), 2-й — 0,5 мг перед завтраком, плацебо перед обедом и 0,25 мг перед ужином. После 2 нед лечения дозы препарата были удвоены. Контроль гликемии был лучше (AUC 0—24 ч составляла 7,0 ммоль/л) в группе больных, получавших препарат 3 раза, по сравнению с больными, которые находились на 2-кратном приеме репаглинида (AUC — 8,91 ммоль/л; р < 0,05). Аналогичные данные получены и при сравнении у них уровня гликозилированного гемоглобина в крови: у больных, получавших 3 дозы репаглинида, HbAJc снизился с 7,5 до 6,5% (р < 0,05), тогда как при приеме 2 доз препарата — с 7,2 до 6,8% (разница статистически недостоверна). В обеих группах содержание инсулина в сыворотке крови снижалось в одинаковой степени до следующего приема пищи, что позволяет считать маловероятным развитие гипогликемии в течение ночи.

Метаболические эффекты репаглинида были изучены у 24 больных с вновь выявленным СД II типа [25]. Препарат назначали в дозе 0,5—4 мг 2 раза в день в течение 10 нед. Установлено, что под влиянием репаглинида у обследованных больных содержание гликозилированного гемоглобина снизилось на 30% (с 6,98 до 4,87%; р < 0,002), а фруктозамина — на 20% (с 3,8 до 3,04 ммоль/л; р < 0,001) по сравнению с группой получающих плацебо. Кроме того, у больных, получавших репаглинид, концентрация глюкозы в крови натощак и после приема пищи снизилась на 3,9 и 6,2 ммоль/л соответственно (р < 0,001) без достоверных изменений уровня инсулина в сыворотке крови натощак. Исследования показали, что репаглинид является адекватным секретогеном инсулина и способствует нормализации углеводного обмена у больных СД II типа без увеличения риска развития гипогликемии и при отсутствии гиперинсулинемии натощак.

Влияние репаглинида и глибенкламида на состояние углеводного обмена изучено R. Landgraf и

Репаглинид оказывал хорошее сахарпонижающее действие у больных СД II типа, у которых монотерапия метформином не приводила к компенсации заболевания [20]. Для изучения влияния метформина, репаглинида или комбинации двух препаратов 83 больных СД II типа были разделены на 2 группы и каждая группа получала соответствующую терапию в течение 3 мес (метформин в суточной дозе 1—3 г; репаглинид 0,5—4 мг или комбинированное лечение указанными препаратами). Больные, получавшие репаглинид + метформин, имели лучшие статистически достоверные показатели компенсации сахарного диабета (НЬ А1с 1,41%, против 0,38% у получавших репаглинид и 0,33% — у получавших метформин; гликемия натощак — 2,18, 0,49 и 0,25 соответственно). Не было статистически значимых различий в содержании липидов, инсулина и С-пептида в сыворотке крови натощак у больных, получавших репаглинид и метформин. У больных, получавших метформин или метформин + репаглинид, чаще наблюдались различные побочные явления со стороны желудочнокишечного тракта, чем у больных, получавших монотерапию репаглинидом. Серьезные гипогликемические реакции отсутствовали во всех группах. Таким образом, терапия репаглинидом в сочетании с метформином приводит к лучшей компенсации углеводного обмена при диабете, что, по мнению авторов, обусловлено синергизмом действия указанных препаратов.

Фармакокинетика и фармакодинамика репаглинида при применении его у больных СД II типа была изучена G. Perentesis и соавт. [22]. Больные одной группы получали 1 раз в день в течение 5 дней плацебо и прогрессивно увеличивающиеся дозы репаглинида: 0,25, 1,2 и 8 мг, больные другой группы — плацебо, 0,5, 1, 4 и 16 мг репаглинида. За период наблюдения не отмечено гипогликемических состояний при применении вышеприведенных доз препарата. Препарат безопасен и хорошо переносился больными. Уровень глюкозы после приема репаглинида (AUC в течение 0—5 ч) снижался пропорционально соответствующей дозе, за исключением дозы в 1 мг.

В другом исследовании F. Ampudia-Blasco и др. [1] у практически здоровых лиц изучали профиль действия репаглинида и глибенкламида в условиях постоянной эугликемии, поддерживаемой с помощью эугликемического клэмп-метода. Испытуемые получали репаглинид в дозах 1, 2 и 4 мг, а глибенкламид — 1,75, 3,5 и 5 мг. Метаболические параметры действия глибенкламида (дозы 1,75 и 3,5 мг) и репаглинида (дозы 2 и 4 мг) были одинаковы. Оба препарата оказывали гипогликемическое действие и концентрация препарата в крови коррелировала с дозой принятого препарата. Максимальная концентрация препарата в плазме отмечена после приема 1 и 2 мг репаглинида и составляла 25 и 39% соответственно от той, которая наблюдалась после приема репаглинида в дозе 4 мг. Максимальный глюкозопонижающий эффект препарата увеличивался в 2,5 раза между дозами 1 и 4 мг репаглинида. Эти показатели для глибенкламида в дозах 1,75 и 3,5 мг были аналогичны тем, которые отмечались при 2 и 4 мг репаглинида. Максимальный гипогликемический эффект для обоих препаратов был также одинаков и наблюдался через 3—3,5 ч. Содержание инсулина в сыворотке крови после приема препаратов повышалось, что четко соотносилось с их дозой. Однако, повышение уровня инсулина в сыворотке крови после приема 1,2 и 4 мг репаглинида было ниже, чем после приема 1,75; 3,5 и 5 мг глибенкламида и составляло 88; 81 и 67% по сравнению с теми показателями, которые наблюдались после приема указанных доз глибенкламида.

Фармакокинетика и биодоступность репаглинида в двух лекарственных формах (таблетки и раствор) были изучены S. Oliver и др. [21] у 24 больных, страдающих СД II типа. Максимальная концентрация репаглинида в крови достигала 30,96 нг/мл через 50,15 мин (tMaKC в минутах) при приеме таблеток и 34,46 нг/мл через 32 мин при приеме его в виде раствора. Кривая концентрации — время (AUC; нг/мл • ч) для таблетированных форм составила 36,03, а для раствора — 32,79. Показано, что общая биодоступность двух лекарственных форм репаглинида одинакова, но скорость абсорбции была ниже при применении таблетированной лекарственной формы препарата.

Фармакокинетика репаглинида (2 мг 3 раза в день в течение 4 дней) у больных СД II типа не изменялась при одновременном приеме его с циметидином (400 мг 2 раза в день в течение 4 дней) [22] или одновременном приеме с дигоксином (0,25 мг в день в течение 10 дней) [21, 22].

Таким образом, репаглинид является первым пероральным препаратом быстрого и короткого действия, снижая в первую очередь уровень постабсорбционной (постпрандиальной) гипергликемии. По химической структуре он относится к производным карбамоил метил бензойной кислоты, инактивируется в печени и экскретируется из организма более чем на 90% с желчью.

Сахарпонижающее действие препарата сравнимо с известными препаратами сульфонилмочевины (глибенкламид, глимепирид и др.), но механизм действия несколько отличается от последних. Стимуляция секреции инсулина осуществляется исключительно ингибированием АТФ-чувствительных калиевых каналов и стимулирующее влияние на секрецию инсулина он оказывает только в присутствии глюкозы, тогда как для проявления стимулирующего влияния глибенкламида на секрецию инсулина наличие последней не обязательно. Именно этим объясняется меньший риск развития гипогликемий у больных СД II типа на фоне лечения репаглинидом.

Вышеизложенное позволяет считать, что репаглинид займет достойное место среди различных групп пероральных сахарпонижающих препаратов, применяемых для терапии СД II типа.