Двадцать семь больных (14 — женского пола, 13 — мужского пола; 3 — достигшие пубертата) с недостаточностью рецептора к гормону роста (синдром Ларона) получали лечение рекомбинантным инсулиноподобным ростовым фактором 1 (ИРФ-1) в дозе 40—120 мкг на 1 кг массы тела 2 раза в день в течение 12 мес. SDS для роста в начале лечения находился в интервале от —9,1 до —3,2 (возраст 3,7—22,9 года). До лечения у большинства больных отмечалась повышенная базальная концентрация в сыворотке гормона роста (2,4—208 мЕД/л) и низкая сывороточная концентрация ИРФ-1 (<20—69 мкг/л), ИРФ-2 (69— 295 мкг/л) и ИРФ-связывающего протеина-3 (0,16— 1,59 мг/л). У всех, кроме двух самых старших больных, темпы роста увеличились более чем на 2 см/год по сравнению с таковыми до проведения лечения. Асимптоматическая гипогликемия (уровень глюкозы крови <3,0 ммоль/л) была зарегистрирована у 10 больных в 0,7 % измерений. У 4 больных отмечалась симптоматическая гипогликемия. У большинства больных после инъекций отмечалось транзиторное снижение уровня калия в сыворотке крови.
Twenty-seven patients (14 - female, 13 - male; 3 - having achieved puberty) with growth hormone receptor deficiency (Laron syndrome) received treatment with recombinant insulin-like growth factor 1 (IGF-1) at a dose of 40-120 mcg per 1 kg body weight 2 times a day for 12 months. SDS for growth at the beginning of treatment ranged from -9.1 to -3.2 (age 3.7-22.9 years). Before treatment, most patients had an increased basal concentration in the serum of growth hormone (2.4–208 mU/L) and a low serum concentration of IGF-1 (<20–69 μg/L), IGF-2 (69–295 μg/L) and IRF-binding protein-3 (0.16-1.59 mg/l). In all but the two oldest patients, the growth rate increased by more than 2 cm / year compared with those before treatment. Asymptomatic hypoglycemia (blood glucose level <3.0 mmol / L) was recorded in 10 patients in 0.7% of measurements. In 4 patients symptomatic hypoglycemia was noted. Most patients after injections showed a transient decrease in serum potassium levels.
Низкорослосто, медленный рост, мелкие черты лица и микрогнатия, вдавление переносицы, выпуклость лобных дуг, ожирение, высокий голос и гипогликемия являются обычными симптомами недостаточности рецепторов к гормону роста (НРГР) в раннем детстве. Дети с НРГР резистентны к лечению гормоном роста (ГР) и, будучи взрослыми, достигают роста лишь 110—130 см [1—3]. Биохимически НРГР характеризуется повышением сывороточной концентрации ГР, но низкой концентрацией в сыворотке инсулиноподобного ростового фактора I (ИРФ-1) [
Синдром НРГР был впервые описан Z. Laron и соавт. [
Поскольку в настоящее время доступен ИРФ-1, в 1991 г. было начато клиническое испытание, цель которого заключается в увеличении скорости
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов в начале терапии
ИРФ-1
№ пациента | Пол | Возраст, годы | Рост, см | Рост SDS | Масса тела, кг | Массоростовой показа- тель, % | Скорость роста до лечения, см/год |
1 | ж. | 3,7 | 74,8 | —5,7 | 9,1 | 93 | 5,4 |
2 | м. | 4,4 | 68,0 | -8,1 | 7,3 | 93 | — |
3 | м. | 4,7 | 81,0 | -6,0 | 8,2 | 72 | 5,0 |
4 | ж. | 6,8 | 85,7 | -6,0 | 11,0 | 88 | 3,9 |
5 | ж. | 7,0 | 101,6 | —3,2 | 16,2 | 98 | 4,4 |
6 | м. | 7,0 | 102,0 | —3.4 | 15,0 | 90 | 4,1 |
7 | м. | 8,1 | 74,5 | —9,1 | 8,1 | 84 | 2,3 |
8 | м. | 8,3 | 88,9 | —6,7 | 12,8 | 96 | 4,2 |
9 | м. | 8,9 | 90,2 | -6,9 | 13,5 | 99 | 1,8 |
10 | ж. | 8,9 | 92,4 | —6,3 | 11,6 | 82 | 2,5 |
И | ж. | 9,3 | 103,6 | —4,7 | 20,6 | 120 | 6,4 |
12 | ж. | 9,3 | 94,6 | -6,2 | 16,8 | 114 | 4,8 |
13 | м. | 9,3 | 106,0 | —4,5 | 27,0 | 152 | 5,9 |
14 | м. | 9,9 | 116,0 | -3,3 | 32,4 | 155 | 5,1 |
15 | ж. | 11,0 | 86,0 | —8,1 | 12,1 | 96 | 2,4 |
16 | ж. | 11,1 | 87,5 | —7,9 | 12,8 | 99 | 3,5 |
17 | ж. | 11,9 | 105,5 | —5,7 | 21,0 | 118 | 5,1 |
18 | ж. | 12,2 | 114,7 | —4,8 | 29,2 | 140 | 4,8 |
19 | ж. | 12,3 | 100,5 | -6,8 | 19,5 | 119 | 7,5 |
20 | ж. | 13,4 | 104,5 | -8,0 | 21,8 | 125 | 0,3 |
21 | м. | 13,9 | 121,0 | —4,7 | 33,8 | 148 | 5,3 |
22 | ж. | 14,3 | 110,0 | -8,0 | 29,0 | 151 | 5,6 |
23 | м. | 14,5 | 108,7 | —6,8 | — | — . | — |
24 | м. | 15,7 | 115,0 | —7,6 | 31,0 | 150 | 5,4 |
25 | Ж- | 16,1 | 113,7 | —7,8 | 21,0 | 102 | 5,2 |
26 | м. | 19,6 | 131,2 | —6,7 | 28,0 | 103 | 1,3 |
27 | м. | 22,9 | 125,7 | —7,8 | 29,0 | 117 | 1,7 |
Таблица 2
Биохимические характеристики пациентов в начале терапии
ИРФ-1
№ пациента | ГР, мЕД/л | ГРСП | ИРФ-1, мкг/л | ИРФ-П, мкг/л | ИРФСП-1, мкг/л | ИРФСП-3, мг/л |
1 | 21 | Отс. | <20 | 80 | 118 | 0,57 |
2 | 76 | > | 20 | 76 | 242 | 0,29 |
3 | 30 | > | <20 | 139 | 165 | 0,69 |
4 | 208 | > | 23 | 85 | 192 | 0,34 |
5 | 34 | Прис. | 45 | 295 | 37 | 1,59 |
6 | 8,6* | » | 21 | 227 | 147 | 1,14 |
7 | 30 | Отс. | <20 | 70 | 222 | 0,16 |
8 | 43 | 20 | 88 | 262 | 0,41 | |
9 | 87 | » | 20 | 150 | 135 | 0,35 |
10 | 37 | > | <20 | 86 | 129 | 0,58 |
11 | 64 | Прис. | <20 | 192 | 89 | 0,77 |
12 | 83 | Отс. | <20 | 112 | 129 | 0,50 |
13 | 5,0* | > | 22 | 176 | 121 | 0,81 |
14 | 28 | 24 | 197 | 99 | 0,92 | |
15 | 17 | > | 20 | 69 | 103 | 0,15 |
16 | 11 | Прис. | 21 | 92 | — | 0,43 |
17 | 14 | Отс. | 22 | 153 | 156 | 0,67 |
18 | 9,6* | Прис. | 32 | 217 | 47 | 1,10 |
19 | 17 | Отс. | — | 177 | 44 | — |
20 | 2,6* | Прис. | 23 | 186 | 150 | 0,83 |
21 | 6.7* | » | <20 | 213 | 99 | 0,87 |
22 | 100 | Отс. | 34 | 155 | 74 | 0,80 |
23 | 2,4* | » | 69 | 180 | 48 | 0,89 |
24 | 2,6* | > | 27 | 160 | 72 | 0,75 |
25 | 26 | Прис. | 25 | 154 | 70 | 1,02 |
26 | 16 | » | 20 | 220 | 128 | 1,10 |
27 | 9,2* | > | 29 | 158 | 115 | 0,54 |
Примечание. Звездочка — максимальная концентрация ГР при провокационном тесте до начала лечения была >75 мЕД/л. Отс. — отсутствует. Прис. — присутствует.
роста у детей с НРГР. В настоящем сообщении представлены результаты, полученные у 27 больных за первые 12 мес испытания.
Больные и методы
Двадцать семь больных в возрасте от 3,7 до 22,9 года (14 — женского пола, 13 — мужского; 3 — достигшие пубертата) с НРГР из 18 центров, расположенных в 9 странах, получали лечение ИРФ-1 (Igef). Антропометрические данные представлены в табл. 1, а биохимические данные — в табл. 2. Пациенты № 7 и 10, № 9 и 16 являются сибсами. Концентрация ГР, как спонтанная, так и во время проведения различных провокационных тестов, измерялась в местных центрах до начала клинических испытаний. Значения, полученные при проведении провокационных тестов, колебались от 44 до 460 мЕД/л (составляя в среднем 145 мЕД/л).
Базальный уровень ИРФ-1 до и через 4 дня после начала терапии рекомбинантным ГР (гено- тропин; 0,1 ME на 1 кг массы тела) у всех больных был ниже 0,1 центиля для данного возраста и пола. У пациента № 26 отмечалось незначительное повышение уровня ИРФ-1 после генерационного теста, но у этого пациента также отмечались Т-клеточный дефект и атипичная энтеропатия. Содержание ИРФ-П и ИРФ-связывающего про- теина-3 (ИРФСП-3) у всех больных было ниже 5-й центили для данного возраста и пола.
Двенадцать больных получали подкожные инъекции рекомбинантного ИРФ-1 в начальной дозе 40 мкг на 1 кг массы тела 2 раза в день. Через 3—4 мес у 6 больных эту дозу повысили до 120 мкг/кг 2 раза в день. У 1 пациента доза была увеличена с 40 до 60 мкг/кг 2 раза в день через 3 мес и до 120 мкг/кг 2 раза в день через 6 мес. У остальных 5 больных сохранялась начальная доза 40 мкг/кг 2 раза в день. 15 пациентам ИРФ-1 был назначен в начальной дозе 40 мкг/кг 2 раза в день в течение 2 дней, затем в дозе 80 мкг/кг 2 раза в день в течение 2 дней, а затем — 120 мкг/кг 2 раза в день.
Лабораторные исследования
Пробы крови анализировали на содержание ГР, ИРФ-1, ИРФ-П, ИРФСП-1 и ИРФСП-3 перед началом лечения и несколько раз во время терапии. Определение концентрации ГР проводилось с использованием методики твердофазного иммуноферментного анализа (ТФ ИФА) в отделе исследований и разработок («Каби Фармация» — Пептидные гормоны, Стокгольм, Швеция). Минимальная ощутимая концентрация составляла 0,4 мЕД/л. При содержании 1,1 мЕД/л интра-, интерисследовательские коэффициенты вариации составляли 4,8 и 28 % соответственно, при содержании 8,7 мЕД/л соответствующие коэффициенты вариации соответствовали 4 и 13 %.
Содержание ИРФ-1 анализировалось посредством радиоиммунологического анализа (РИА) в той же лаборатории. Использованный метод был незначительно модифицирован по сравнению с таковым Р. Bang и соавт. [
Определение содержания ИРФ-П и ИРФСП-3 проводили посредством специфических радио- иммунологических исследований в лаборатории проф. М. Ranke и д-ра W. Blum в университетской детской больнице Тюбингена (Германия), как описано выше [11, 12]. Минимальные определяемые концентрации составляли 19 и 4— 5 нг/мл соответственно. Интраисследовательские коэффициенты вариации соответствовали 3,6 и
Содержание ИРФСП-1 анализировалось специфическим РИА с использованием поликлональных антител, полученных от кроликов при введении им 35 кД ИРФСП, изолированного из амниотической жидкости человека. Этот анализ осуществлялся в лаборатории проф. Hall в больнице Каролинска (Стокгольм, Швеция). Минимальная определяемая концентрация ИРФСП-1 составляла 3 нг/мл. При концентрации 187 нг/мл интра-, интерисследовательские коэффициенты вариации составляли 3 и 10 % соответственно.
Анализ ГР-связывающего протеина (ГРСП) проводился посредством жидкостной хроматографии высокого давления д-ром М. Postel-Vinay в больнице детских болезней (Hospital des Enfants Malades) Парижа (Франция) [
Концентрация глюкозы в крови измерялась с помощью глюкометра («Reflolux, Boehringer», Германия) перед каждой инъекцией и ежечасно на протяжении 5 ч после каждой инъекции в течение первых 5—10 дней проводимого лечения. На протяжении остального периода лечения частые измерения содержания глюкозы в крови осуществлялись на дому. Содержание калия в сыворотке крови определяли до инъекции и через 2, 4 и 8 ч после инъекции каждой новой дозы ИРФ-1. В эти же дни также проводили запись ЭКГ.
Результаты
Линейный рост
Из 5 больных, получавших лечение в дозе 40 мкг/кг 2 раза в день в течение 6—12 мес, к концу периода терапии у 1 девочки появились первые признаки полового созревания. Скорость роста до и во время лечения показана на рис. 1. Средняя скорость роста составляла 3,9 см/год до лечения и 7,4 см/год во время лечения. У всех 5 больных скорость роста возросла по меньшей мере на 2,9 см/год.
У 6 больны^ доза ИРФ-1 была увеличена с 40 до 120 мкг/кг 2 раза в день через 3—4,5 мес вследствие недостаточной стимуляции роста (увеличение скорости роста <2 см/год). Двое из этих больных (№ 26 и 27) не прореагировали на повышенную дозу. Пациент № 27, который был самым старшим в исследовании (молодой человек 23 лет с признаками полового созревания в начале лечения), прибавил в росте всего на 0,5 см за 4,5 мес лечения в дозе 40 мкг/кг в 2 приема. За 4 мес лечения в дозе 120 мкг/кг 2 раза в день увеличение роста составило 0,3 см; затем он был
Рис. 1. Скорость роста до (а) и во время 6—12-месячного лечения (б) ИРФ-1 (40 мкг/кг).
Здесь и на рис. 2 цифры у кривых — порядковый номер пациента. По вертикали — скорость роста (в см/год).
Рис. 2. Скорость роста у детей, получавших ИРФ-1 сначала в дозе 40 мкг/кг, затем — 120 мкг/кг не менее 5 мес.
исключен из исследования. Пациент № 26 был вторым по старшинству в данном исследовании и имел признаки энтеропатии. За время лечения, несмотря на открытость эпифизов, отмечалась очень слабая реакция со стороны роста. Однако у этого пациента улучшились аппетит и его общее самочувствие.
Скорость роста до и во время исследования у 3 больных, для которых имеются данные наблюдения в течение 5—6 мес, представлена на рис. 2. Также на рис. 2 представлены данные 1 ребенка (№ 16), у которого на протяжении 3 мес отмечался недостаточный рост при лечении в дозе 40 мкг/кг 2 раза в день, затем 60 мкг/кг 2 раза в день, но рост его начал увеличиваться при переходе на дозу 120 мкг/кг 2 раза в день. Рост этой девочки увеличился на 4,3 см за первые 6 мес терапии в дозе 120 мкг/кг 2 раза в день. Также на рис. 2 представлены результаты лечения за период 6 мес на аналогичной дозе для другого пациента (№ 3), его рост увеличился на 5,5 см за 6 мес.
Дети с хорошими темпами роста после увеличения дозы не различались по возрасту, SDS (коэффициенту стандартного отклонения) для роста, скорости роста до лечения или по каким- либо биохимическим показателям по сравнению с 5 детьми, у которых наблюдались изменения роста при лечении в дозе 40 мкг/кг в 2 приема. Рост больных, изначально получавших дозу
Таблица 3
Рост пациентов, получавших ИРФ-1 (120 мкг/кг в 2 приема) с момента начала исследования до и во время терапии
№ пациента | Рост в начале терапии, см | Рост при последнем осмотре, см | Продолжительность терапии, мес |
2 | 68,0 | 71,5 | 3 |
5 | 101,6 | 105,0 | 4 |
9 | 103,6 | 107,2 | 4 |
И | 94,6 | 97,0 | 2 |
13 | 90,2 | 92,6 | 2 |
14 | 106,0 | 109,6 | 4* |
20 | 121,0 | 124,7 | 3,5 |
21 | 110,0 | 113,8 | 4 |
22 | 108,7 | 112,9 | 3 |
24 | 113,7 | 116,0 | 3,5 |
* Без терапии в течение 0,75 мес.
120 мкг/кг 2 раза в день, в начале и после по меньшей мере 2 мес терапии представлен в табл. 3. Все эти пациенты, видимо, хорошо среагировали на проводимую терапию.
Лабораторные данные
Мы располагаем данными о почасовом измерении содержания глюкозы в крови у 16 обследуемых больных на протяжении 1-й недели терапии. Асимптоматическая гипогликемия (уровень глюкозы <3,0 ммоль/л) отмечалась у 10 из этих больных в 14 (0,74%) из 1338 исследований. Также несколько измерений содержания глюкозы указывало на наличие гипогликемии у больных, получавших минимальную дозу ИРФ-1. У 4 больных была симптоматическая гипогликемия; у 2 детей с самым низким ростом (№ 2 и 7) отмечались выраженные симптомы, вследствие чего они получили глюкагон. У одного из них на 4-й день лечения (80 мкг/кг) развились судороги. У этого пациента в анамнезе имелись указания на судороги, отмечаемые приблизительно через 1-месячные интервалы. У другого ребенка развилось полубессознательное состояние после вечерней инъекции (1,5 мес на лечении в дозе 120 мкг/кг в 2 приема). У двух других детей (№ 3 и 12) отмечались симптомы меньшей выраженности после первого введения дозы 40 и 80 мкг/кг соответственно.
В нескольких случаях отмечалось транзитор- ное снижение уровня калия: у 6 из 8 больных после инъекции 40 мкг/кг, у 4 из 5 больных — 80 мкг/кг, а у 7 из 7 больных — 120 мкг/кг. Максимальное снижение концентрации калия в крови составляло 1,8 ммоль/л. У 3 из 15 детей на ЭКГ отмечалось снижение зубца Т и/или снижение ST.
Стойких изменений в содержании ГР, ИРФ-1, ИРФСП-1 или ИРФСП-3 во время лечения не отмечалось. У большинства больных в период терапии содержание ИРФ-П снижалось.
Побочные эффекты
Отмечалось 7 случаев серьезных побочных эффектов. У 2 детей имела место глубокая симптоматическая гипогликемия (см. выше). У 1 ребенка были головокружение и тошнота в сочетании с понижением артериального давления до 75/40 мм рт. ст. через 45 мин после 1-й инъекции ИРФ-1 (в дозе 40 мкг/кг). Содержание глюкозы в крови оставалось в нормальных пределах, в то время как уровень калия снизился с 4,1 до
У одного ребенка отмечалась сильная головная боль после 3 мес лечения в дозе 40 мкг/кг 2 раза в день и 1-го месяца — в дозе 120 мкг/кг 2 раза в день. Через несколько дней после прекращения лечения головная боль прекратилась. Еще через
10 дней результаты компьютерно-томографического сканирования электроэнцефалографии и люмбальной пункции были нормальными, но при офтальмоскопии был обнаружен двусторонний отек диска зрительного нерва. У другого ребенка, получавшего в той же клинике терапию ИРФ-1, также отмечалась сильная головная боль, но тщательное обследование не смогло выявить причины этого явления. Однако лечение было прекращено на 14 дней.
У 1 ребенка через 10 дней ИРФ-1-терапии развился частичный периферический правосторонний парез лицевого нерва. Лечение было прекращено и через 12 дней парез ликвидировался. И наконец, у 1 ребенка развилась стафилококковая септицемия с целлюлитом в месте введения внутривенного катетера. Симптомы септицемии исчезли через 3 дня антибактериальной терапии.
Обсуждение
Ранее были опубликованы сообщения о метаболических эффектах инъекций ИРФ-1 у больных с НРГР [14, 15]. L-. Underwood и соавт. сообщили об усилении линейного роста при проведении 4-месячного курса лечения ИРФ-1 в дозе 120 мкг/кг 2 раза в день у мальчика с НРГР [
В настоящем исследовании 27 больных получали лечение рекомбинантным ИРФ-1 в подкожных инъекциях по 2 раза в день в течение примерно 12 мес. У всех больных отмечалось наличие клинических и биохимических признаков НРГР. У большинства детей, получавших лечение не менее 6 мес, темпы роста заметно возросли по сравнению с таковыми в период до проведения лечения, за исключением двух самых старших больных. Один из них обладал всеми биохимическими характеристиками НРГР, но реагировал на генерационный тест. Клиническая картина у него также была сложной, с признаками иммунологических и кишечных нарушений. У другого пациента к началу терапии эпифизы были почти закрыты, но он чрезвычайно желал увеличить свой рост с имеющихся 126 см.
Начальная доза ИРФ-1 40 мкг на 1 кг массы тела в 2 приема была выбрана с тем, чтобы избежать проблем гипогликемии. Из 12 больных у 5 отмечался достаточный рост на этой дозе. Клинические и биохимические данные не могли использоваться для предсказания реакции на проводимое лечение, исключая двух самых старших больных, описанных выше. У большинства больных, не реагировавших на менее высокие дозы, отмечалась реакция на дозу 120 мкг/кг 2 раза в день, так же как у детей, которые получали эту дозу с начала лечения. Остается выяснить, могут ли различия в фармакокинетике объяснить разные реакции на терапию. Фармакокинетика ИРФ-1 у взрослых с НРГР уже изучалась (A. Grahnen, G. Mardh, неопубликованные данные). Когда средние значения из этих исследований были использованы в программе компьютерной имитации, лечебная доза 40 мкг на 1 кг массы тела 2 раза в день приводила к колебаниям концентрации ИРФ-1 в крови от 75 до 150 мг/л в течение дня. При использовании в имитации НРГР дозы 120 мкг/кг 2 раза в день концентрации ИРФ-1 варьировали от 200 до 450 мкг/л. Эти концентрации находятся в пределах таковых, отмечаемых у быстро растущих здоровых подростков [18, 19].
В первых сообщениях об инъекционном введении ИРФ-1 людям были указания на развитие в нескольких случаях гипогликемических реакций [20, 22]. Однако большинство больных получали ИРФ-1 внутривенно. Двое самых младших детей в настоящем исследовании были единственными пациентами с выраженными симптомами гипогликемии, и у них же отмечались самые низкие (0,16 и 0,29 мг/л) концентрации ИРФСП-3. Эти реакции зарегистрированы у обоих больных в те дни, когда отмечалось низкое потребление пищи.
Вероятно, снижение в сыворотке крови концентрации калия было инсулиноподобным эффектом, вызванным изменением электролитного баланса в клеточных мембранах. Ранее подобные явления обнаруживались после инъекций как инсулина, так и ИРФ-1 кошкам при доклинических исследованиях препарата. За исключением гипогликемической реакции, причиннозависимая связь других побочных эффектов неясна. Слабость и мышечная гипотония — симптомы, совместимые с гипокалиемией, но неизвестно, имеют ли отношение такие симптомы, как тошнота, головокружение, низкое артериальное давление и усталость, отмеченные у одного из больных, к транзиторному снижению уровня калия в сыворотке крови после инъекции ИРФ-1.
Продолжаются исследования этиологии поражения черепного нерва у 2 больных.
В завершение отметим, что это предварительное сообщение о продолжающемся клиническом испытании рекомбинантного человеческого ИРФ-1 у детей с НРГР показывает, что ИРФ-1 оказывает положительное влияние на линейный рост. По-видимому, гипогликемия не составляет проблемы, если прием пищи является достаточным.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.