Изучение кариотипа с целью выявления нарушений числа хромосом клеток аденом по сравнению с окружающей их нормальной тканью гипофиза было проведено М. Anniko и соавт. [6], которые определяли содержание ДНК в 103 различных аденомах гипофиза, в том числе пролактиномах, полученных после операции и на аутопсии. Не выявлено четкой корреляции между степенью нарушения количества ДНК и скоростью роста опухоли или любым другим морфологическим, лабораторным или клиническим признаком. Каких-либо специфических для пролактином нарушений генома также не выявлено. В ходе аналогичного исследования, проведенного Р. Lundberg и соавт. [62] на

Клональный характер функционирующих аденом гипофиза (по V. Herman и соавт., с изменениями)

20 образцах пролактином, не отмечено патологических изменений в 14 (70%) случаях; в 2 образцах обнаружена анеуплоидия, а еще в 4 образцах — тет раплоидия.

Грубые изменения структуры хромосом описываются относительно редко и преимущественно в клетках пролактином, полученных от больных с синдромом МЭН I. Показано, что ген МЭН 1 располагается на длинном плече хромосомы 11, ближе к теломере по отношению к гену мышечной гли когенфосфорилазы (PYGK). В настоящее время считается, что дикий вариант гена МЭН I является супрессором туморогенеза, регулируя дифференцировку эндокринного отдела поджелудочной железы, паращитовидной железы и переднего отдела гипофиза. Ген кодирует 610-аминокислотный протеин, который не гомологичен какому бы то ни было белку, изученному ранее ]86]. К настоящему времени идентифицировано около 50 различных мутаций гена МЭН I, большинство которых либо являются nonsense-мутациями, либо приводят к сдвигу рамки считывания, что вызывает образование дефектного белка. В МЭН 1-семьях патологический ген наследуется по аутосомно-доминантному механизму с 95% пенетрантностью. Однако, несмотря на наличие дефектного гена во всех клетках организма, его действие не проявляется до возникновения соматической мутации в клетках соответствующих эндокринных желез — потери аллеля дикого типа, кодирующего нормальный белок супрессии опухолеобразования, что происходит в результате делеции участка хромосомы в области 11 q 13 (рис. 4).

Данная схема позволяет объяснить различную частоту и сочетаемость поражений при синдроме МЭН 1, а также увеличение вероятности проявления синдрома с возрастом. Эта теория получила название теории "двух ударов" — Knudson’s two-hit theory. Первоначально она была предложена для объяснения патогенеза ретинобластомы |55]. Показано, что потеря аллеля в локусе 13 (1 lql3) об-

Рис. 4. Потеря аллеля гена-супрессора туморогенеза в период постнатального онтогенеза ведет при наличии наследственного дефекта во втором аллеле к развитию аденомы гипофиза.

наруживается практически в 100% гиперпролактином при синдроме МЭН I [14]. Отсутствие супрессии туморогенеза приводит к секреции клетками митогена с иммунореактивностью, близкой семейству фактора роста фибробластов и мол. массой 50—55 кД [86]. Клинический пример развития пролактиномы в семье, отягощенной по синдрому МЭН I, приведен в публикации D. Flanagan и соавт. [33]: пролактинома развилась только у 1 из гаплои дентичных монозиготных близнецов, страдающих синдромом МЭН I (у обоих выявлена паратирома). Манифестация пролактиномы была связана с пубертатом, что проявилось задержкой полового развития; при этом второй близнец развивался нормально.

Делеции подобного рода были также обнаружены в операционном материале 15% больных с соматотропиномами [87] и в 2 из 3 обследованных спорадических случаев пролактином [19]. В других сериях частота делеции 11 q 13 оценивается как 12—14% [17]. Обнаружение делеции в локусе 1 lq 13 у больных со спорадическими пролактиномами, возможно, обусловлено близким расположением генов, кодирующих синтез hPRL, к локусу 1 lql3 [38, 44].

В ряде случаев возможно сочетание хромосомной и генной мутации, что наблюдали V. Herman и соавт. [46] у 1 из 7 пациентов со спорадической пролактиномой (не связанной с МЭН I), в клетках которой произошла потеря гетерозиготности по аллелю 1 lq 13, что было отмечено по потере PYGK, и в которой также отмечалась потеря гетерозиготности по аллелю ras-протоонкогена.

Генные мутации, обусловливающие формирование пролактиномы, ведут либо к активации протоонкогенов, либо к инактивации генов-супрессоров опухолевого роста. Имеющиеся к настоящему времени сведения отрывочны и включают в себя данные по отдельным протоонкогенам, которые были обнаружены ранее в неэндокринных опухолях. В доступной нам литературе содержатся сведения о мутациях, приводящих к активации таких протоонкогенов, как gsp, ras, fos, а также к инактивации генов-супрессоров опухолевого роста, например р53 [90]. Протоонкогены подразделяются на вирусные и клеточные. Вирусные протоонкогены — участки хромосом клеток эукариот, в том числе и человека, которые комплементарны ДНК вирусов, вызывающих опухолевую трансформацию клеток при инфицировании последних диким штаммом вируса. Так, ras-протоонкоген соответствует геному вируса саркомы крыс (rat sarcoma), fos протоонкоген — остеосаркомы кошек (feline osteosarcoma). В норме вирусные протоонкогены интегрированы в нетранслируемые участки хромосом, однако под действием соматических мутаций, например делеции или транслокации, протоонкоген может оказаться рядом с промотором, что приведет к интенсивной транскрипции данного гена и синтезу вирусных белков. Последние вызывают иммортализацию (опухолевую трансформацию) клеток-хозяев, при которой клетка приобретает способность к неограниченному клональному росту. Клеточные протоонкогены в большинстве случаев представляют собой гены, кодирующие ядер ные факторы регуляции клеточного цикла. Они преимущественно экспрессируются нормальными тканями в период эмбриогенеза и практически не встречаются в антенатальном периоде. Взаимоотношение двух типов протоонкогенов в эволюции может быть описано как селекция в филогенезе вирусов, обладающих способностью к образованию вирионов, содержащих фрагменты генома клетки хозяина (в данном случае — эмбриональных генов факторов роста и развития).

"Gsp-протоонкогены ответственны за опухолевую трансформацию многих эндокринных желез, в том числе гипофиза с формированием кортикотропиномы [93] и соматотропиномы [63], щитовидной железы с формированием доброкачественных опухолей [82]. Gsp-протоонкогены кодируют ГТФ связывающие белки — Gs-белки, которые вовлечены в нормальную регуляцию процессов клеточного роста. Мутации, приводящие к инактивации этих генов, вызывают гипоплазию соматотрофов и карликовость у мышей, а также сочетанный дефицит ПРЛ и ГР. Аналогичные эффекты наблюдаются при мутациях фактора транскрипции фактора-1 гормона роста GH (pit-1) [21] и гена CREB-протеина (сАМ Р response element binding protein — CREB). Последний также относится к фосфопротеидам, участвующим в нормальной регуляции клеточного роста, но не являющегося Gs-белком и связывающего цАМФ при опосредовании митогенных сигналов для соматотрофов [84]".

Gs-белки принимают непосредственное участие в трансмембранном переносе сигнала — процессе, включающем изменение конформационной структуры Gs-белков в ответ на связывание гормона с мембранным рецептором и активацию зависимой от Gs-белков аденилатциклазы. Повышение концентрации сАМФ в цитозоле запускает процессы, активирующие секрецию гормональных гранул [58]. Вследствие возникновения доминантной соматической мутации a-цепи Gs происходит гиперактивация аденилатциклазы, что ведет к резкому повышению базального уровня цАМФ [58]. Активность аденилатциклазы такова, что in vitro она дополнительно не активируется ни холерным токсином, форсколином, ГТФ, фторидом, ни физиологическим стимулятором — соматолиберином [91]. Мутации Gs-белков могут не только изменять секреторную активность, но и влиять на скорость роста клеток. Так, мутация в 227-м или 201-м локусах а субъединицы Gs, вызывая недостаточность ГТФа зы, ведет к активации протоонкогена gsp индуцирует пролиферацию пролактотрофов и соматотрофов [35]. Однако аденомы гипофиза, содержащие мутации именно Gs-белков, не отличаются по своим клиническим, биохимическим или радиологическим свойствам от других аденом [83].

Мутации а-субъединицы Gs были идентифицированы и в соматотропиномах, и в кортикотропиномах (5%), и в нефункционирующих аденомах гипофиза (10%) [83]. К. Tordjman и соавт. [89] обнаружили в клетках пролактиномы мутацию ДНК, кодирующей a-цепь Gs, однако другие авторы при изучении активирующих мутаций субъединицы Gs в пролактиномах не выявили каких-либо отклонений [43].

Ras-протоонкоген кодирует небольшие (21кД) мономерные ГДФ-ГТФ-связываюшие белки с ГТФазной активностью. В настоящее время изучено 3 типа ras-белков — Н-, N-, K-ras, которые, подобно gsp-протоонкогенам, также относятся к G белкам. Достоверно их роль во внутриклеточной передаче рецепторного сигнала еще не изучена [11], однако показана их значимость для роста и дифференцировки клеток |56]. Ras-мутации, как полагают, крайне редки для аденом гипофиза и характерны для аденом с необычайно агрессивными свойствами — высокой инвазивностью или озлока чествлением [44]. Некоторые авторы выявили Н ras-мутации только во внегипофизарных метастазах карцином гипофиза, но не в первичной опухоли [71]. В работе Н. Karga и соавт. [53] при исследовании аутопсийного материала экспрессия H-ras протоонкогена была обнаружена в 1 из 2 имевшихся пролактином, которая характеризовалась необычайно инвазивными свойствами, а также выраженной клеточной атипией, высоким митотическим индексом, резистентностью к агонистам дофамина и закончилась летальным исходом. При этом экспрессии данного протоонкогена не выявлено в 6 из 6 соматотропином и в 9 из 9 нефункционирующих аденом из серии, исследованной авторами.

Следует предостеречь читателя от типичной ошибки при анализе зарубежной литературы, где можно встретить термины "highly invasive prolactinoma", "metastases of prolactinoma". Эти термины относятся к двум различным типам опухолей: в первом случае речь идет о доброкачественной опухоли с выраженным экстраселлярным ростом; под вторым термином действительно подразумеваются метастазы пролактокарциномы. В данном контексте необходимо подчеркнуть, что пролактинсекрети рующая опухоль гипофиза — практически всегда (в 99,9% случаев) доброкачественное образование. К настоящему времени в мировой литературе насчитывается не более 2 десятков достоверных описаний пролактокарцином, из которых метастазирующие пролактокарциномы представлены лишь 7—10 случаями [37, 73, 75].

Завершая обзор мутаций генов, активирующих клеточную пролиферацию, следует упомянуть, что о единственном случае амплификации c-fos-гена из микропролактиномы сообщают Р. Kelley и соавт. [54]. Продуктом гена c-fos является фосфопротеин с мол. массой 55 кД; функция его не изучена, однако показано, что после синтеза он очень быстро перемещается в ядро, где связывается с ДНК.

Мутации, приводящие к инактивации генов-супрессоров опухолевого роста, для пролактином не характерны. Наиболее широко известен опухолевый супрессор р53, который кодирует ядерный белок, необходимый для репарации ДНК и регуляции апоптоза. Изучение гена р53 было предпринято рядом авторов на различных аденомах гипофиза, в том числе и на пролактиномах, однако не было показано мутаций или делеций экзоном 5, 6, 7 или 8 (наиболее частотных мест мутации), что позволило авторам предположить, что мутации р53, если и встречаются среди аденом гипофиза, то исключительно редко [15, 44]. Описаны случаи положительного окрашивания на р53 лишь среди метастазов пролактокарцином и (исключительно редко) в первичной опухоли [49].

Только для пролактокарцином и высокоинвазивных кортикотропином описана потеря аллеля Rb-супрессорного гена (retinoblastoma supressor gene), который относится к единственному описанному для опухолей гипофиза активирующему онкогену, не участвующему в цАМФ-каскаде внутриклеточной передачи сигнала [711. Rb-ген располагается на 13ql4 и кодирует фосфопротеин, играющий ключевую роль в регуляции клеточного цикла. Под действием специфической киназы фосфорилированный Rb-протеин инактивируется и диссоциирует от фактора транскрипции (элонгазы) E2F, что позволяет клетке перейти из G1 в S-фазу клеточного цикла. Rb-протеин является мишенью для ряда вирусов, например папилломавируса человека, которые приводят к стойкой инактивации этого фактора. Потеря гетерозиготности по данному гену предрасполагает к отбору более агрессивного фенотипа опухоли в случае ее возникновения.

Для осуществления серии последующих делений и возникновения клона аденоматозных клеток необходимо в обязательном порядке участие промоторов клеточного роста, которые бы регулировали рост более агрессивного клона трансформированных клеток.

Среди промоторов опухолевого роста в гипофизе следует отметить прежде всего рилизинг-гормоны, многочисленные ростовые факторы и другие биологически активные вещества, особенно те, которые синтезируются непосредственно в клетках аденогипофиза, и путем аутокринных/паракрин ных воздействий могут стимулировать не только избыточную продукцию тропных гормонов, но и пролиферативные процессы в клетке. Среди факторов роста, продуцируемых интрагипофизарно, необходимо выделить тиролиберин, синтез которого доказан по продукции ТРГ-мРНК. [70], и вазоактивный интестинальный полипептид [27, 48]. Продуцируемые функционирующими клетками гипофиза, помимо тропных, рилизинг-гормоны могут индуцировать экспрессию протоонкогенов и способствовать клеточной пролиферации. Так, рилизинг-фактор ГР индуцирует экспрессию c-fos онкогена в первичной культуре клеток аденомы гипофиза, в то время как in vivo обычной реакцией нормальных гипофизарных клеток на ГР-РГ является активация транскрипции [16].

Другим источником растормаживания процессов деления клеток гипофиза могут быть нарушения секреции ингибиторных гипоталамических гормонов, особенно в тех случаях, когда определенная функция гипофиза в норме находится под постоянным тормозящим контролем вышестоящих отделов ЦНС. Как правило, у больных с пролактиномой нарушен циркадианный ритм секреции пролактина, и в большинстве случаев они не отвечают на тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид, сохраняя при этом некоторую чувствительность к антагонистам дофамина. В то же время уровень центральной дофаминергической стимуляции не только не снижен, но в некоторых случаях даже повышен [31].

Аденоматозные клетки отличаются рядом особенностей — парадоксальной реакцией на неспецифические регуляторные факторы, одновременной секрецией нескольких гормонов, нарушением функционирования аденилатциклазы (избыточная активация или ингибиция), которые не могут быть с легкостью расценены как вторичные расстройства по отношению к гипоталамическим структурам [31].

Большинство опухолей гипофиза, включая пролактиномы, секретируют широкий спектр веществ с ростовой активностью, из которых наиболее изучены белки семейства фактора роста фибробластов (fibroblast growth factor — FGF) [92]. К настоящему времени описано 9 протеинов этого семейства, из них наиболее часто выявляемые basic FGF (146 аминокислот), FGF-1 (140 аминокислот), FGF-2 (basic FGF с посттрансляционной модификацией) не имеют сигнального пептида и, следовательно, не секретируются клетками. FGF-4 (206 аминокислот) несет сигнальный пептид, отщепляемый в комплексе Гольджи, и активно секретируется соответствующими клетками [39].

Показано, что FGF-2, в больших количествах обнаруживаемый в первичной культуре клеток аденом гипофиза и в фолликулозвездчатых клетках нормальной ткани гипофиза, способен стимулировать продукцию пролактина нормальными и аденоматозными клетками [8], однако in vivo FGF-2 не обладает митогенной активностью по отношению к клеткам аденогипофиза [10]. Ряд наблюдений последних лет показывает, что FGF-2 может играть значительную роль в промотировании развития пролактином у больных с синдромом МЭН I [78], что доказывается как обнаружением этого фактора в сыворотке крови у 40% этих больных, так и исчезновением фактора из кровотока на фоне медикаментозного или хирургического лечения аденомы.

FGF-4 кодируется hst-геном (heparin-binding secretory transforming gene — гепаринсвязывающий ген секреторной трансформации) [79], Hst-ген в норме экспрессируется только эмбриональными тканями, однако последовательности мРНК, соответствующие hst-протоонкогену, выявляются с помощью полимеразной цепной реакции в целом ряде солидных опухолей человека — гастриноме, меланоме, эмбриональной карциноме ]38]. Экспрессия FGF-4 также доказана для полипотентных предшественников соматомаммотрофов. Экспрессия этого фактора выявлена в 1/3 изученных образцов пролактином по сравнению с 5% в других аденомах гипофиза — соматотропиномах, кортикотропиномах и полным отсутствием экспрессии фактора в нормальной ткани гипофиза [80].

Показано, что FGF-4 способен стимулировать транскрипцию гена ПРЛ и секрецию ПРЛ в первичных культурах клеток гипофиза крыс. Показано, что этот фактор у крыс вызывает опухолевые соматомаммотрофы с образованием пролактиномы гипофиза [78]. Трансфекция опухолевых клеток гипофиза крыс геном list ведет к значительной in vivo агрессивности и инвазивности |79].

FGF-4 также стимулируют ангиогенез, что может регулировать кровоснабжение тканей, секретирующих данный фактор [40].

Возможными факторами активации list могу, быть генные мутации и хромосомные аберрации. V. Herman и соавт. [46] не выявили мутаций гена list в пролактиномах. Другим возможным фактором вовлечения гена hst в туморогенез могут быть хромосомные аберрации, что делает особенно значимым факт расположения локуса fst очень близко по отношению к гену опухолевого супрессора МЭН I [94]. В последних исследованиях показано, что list может быть маркером инвазивности и агрессивных свойств роста клеток [81].

Представляет интерес наблюдение М. Zimering и соавт. [95], показавших что источником FGF-4, уровень которого значительно повышен у больных с МЭН I, являются сами пролактиномы.

Изучение спектра секреции других факторов роста — интерлейкинов (ИЛ) и фактором некроза опухоли клетками первичных культур опухолей гипофиза было предпринято V. Green и соавт. [41]. Показаны экспрессия ИЛ-8 и интенсивное накопление соответствующей мРНК клетками всех 18 изученных аденом гипофиза (из которых 4 пролактиномы), но никакого другого ИЛ или фактора некроза опухоли (а и 0) или трансформирующего ростового фактора (0 1,2, 3) не найдено. В аналогичном исследовании S. Atkin и соавт. [9], изучавших секрецию более 17 различных факторов роста различными клеточными культурами аденом гипофиза, было выявлено, что только аденоматозные пролактотрофы синтезируют ИЛ-15 и TGF-bl; только фибробласты, полученные из пролактином, синтезировали в данной серии ИЛ-8, TGF-01 и 1GF-20. Однако введение этих цитокинов в соответствующие культуры клеток не изменяло пролиферативной активности и не давало протективного эффекта в отношении апоптоза, что ставит под сомнение биологическую значимость выявленного феномена.

Трансформирующий фактор a (transforming growth factor а — TGF-а) — полипептид из 50 аминокислот, обладающий митогенными свойствами, которые опосредованы эпидермальным фактором роста. Он синтезируется пролактотрофами и активно секретируется в окружающую среду [57]. Введение TGF-a трансгенным мышам приводит к избирательной гиперплазии пролактотрофов и развитию пролактиномы [64]. Возможно, что TGF-a может играть значительную роль в патогенезе пролактином [80].

Данные о экспрессии генов семейства каллик реина противоречивы: показано, например, что мРНК гена гландулярного калликреина (KLK1) экспрессируется эстрогениндуцированными пролактиномами у крыс, а также рядом пролактином у человека. Другие авторы не обнаружили различий экспрессии K.LK.1 аденоматозной тканью и гипофизом, полученным на аутопсии [22].

Следует упомянуть, что промоторами аденоматозного роста клеток в гипофизе также могут быть увеличение числа рецепторов к ростовым факторам в трансформированной клетке и утрата процесса десенсибилизации в ответ на повторные воздействия стимуляторных факторов. Показано, что реакция ПРЛ на метоклопрамид, тиролиберин, ин сулининдуцированную гипогликемию однотипна как у пациентов с идиопатической гиперпролактинемией, так и у нормопролактинемических доноров. У пациентов с пролактиномой реакция на эти стимулы обычно отсутствует или снижена [47].

Исследование возможных нарушений функционирования рецепторов эстродиола, дофамина, ти ролиберина, соматостатина и эпидермального фактора роста в клетках аденом гипофиза было проведено F. Pellion и соавт. [72]. Показано, что все рецепторы, за исключением рецепторов к эпидермальному фактору роста, экспрессировались нормальной и аденоматозной тканью. Аффинитет всех видов рецепторов к их физиологическому субстрату заметно не различался. Число рецепторов варьировало и зависело от размера опухоли и уровня ПРЛ в плазме крови. Так, в пролактиномах выявлена отрицательная корреляция числа участков связывания дофамина и сывороточного уровня ПРЛ. Общее число рецепторов к дофамину было ниже в опухолевой ткани по сравнению с нормальной. В отличие от дофаминовых наибольшая концентрация рецепторов к тиролиберину отмечалась у пациентов с самым высоким уровнем ПРЛ; однако введение ТРГ как in vivo, так и in vitro не приводило к заметным изменениям уровня ПРЛ. Плотность рецепторов к эстрадиолу была наибольшей в опухолях с выраженным, гистологически подтвержденным ростом, в которых были обнаружены митозы, со значительным клеточным полиморфизмом, цитологическими нарушениями, кровоизлияниями в интерстиций.

В настоящее время показано, что в клетках пролактином, резистентных к медикаментозной терапии (8—15%), действительно имеются множественные нарушения реакции на ингибицию дофамином: концентрация б2-рецепторов на клеточной мембране значительно (до 50%) снижена по сравнению с контрольными пролактиномами; более низкий уровень транскрипции мРНК рецепторов ведет к активизации преимущественно альтернативного сплайсинга, что в свою очередь приводит к снижению уровня экспрессии "короткой" изоформы D2-peuen торов. "Длинная" изоформа обладает меньшим сродством к С12-ингибиторному протеину G-каскада, что снижает реакцию клетки на стимуляцию физиологическим уровнем дофамина [13].

Детальное изучение последовательностей нуклеотидов ДНК рецепторов к ПРЛ и ТТГ, выполненное Е. Faccenda и соавт. [30], не выявило точечных мутаций этих генов в клетках пролактином, тиреотропином или нефункционирующих аденом с положительных окрашиванием на ТТГ или ПРЛ.

Пострецепторная передача сигнала в большинстве пролактином не нарушена: так, тиролиберин повышает концентрацию ионизированного кальция в цитозоле, ВИП цАМФ в культуре как нормальных, так и опухолевых пролактотрофов. Однако извращенная реакция на тиролиберин наблюдается в культуре клеток пролактином, полученных после повторной операции у 80% больных с рецидивом пролактиномы после успешно проведенной первичной аденомэктомии (в настоящее время — 13—50% от общего числа операций) [31].

промоция нейропептиды трансмиттеры гормоны факторы роста (FGF-подобные, семейство HST)

Рис. 5. Развитие пролактинсекретируюшей аденомы гипофиза.

Роль третичных мессенджеров практически не изучена. W. Couldwell и соавт. [25] показали, что рост пролактином и других аденом гипофиза регулируется на клеточном уровне с участием протеин киназы С. Протеинкиназа С — кальцийзависимый белок, контролирующий рост и пролиферативную активность клеток эндокринных желез. Ингибиция последней с помощью тамоксифена или стауроспорина in vitro приводит к торможению роста первичных культур аденоматозных клеток. Точечные мутации протеинкиназы С с одновременным повышением активности этого фермента обнаружены в опухолях гипофиза с инвазивным ростом. Достоверно роль в патогенезе именно пролактином не показана (43].

Таким образом, факторы, участвующие в патогенезе пролактинсекретирующих опухолей гипофиза, включают в себя нарушения структуры хромосом (хромосомные аберрации), наиболее часто выявляемые в локусе 1lql3; изменения структуры гена (генные мутации), приводящие к дерепрессии клеточных протоонкогенов — gsp, H-ras, c-fos; экспрессию факторов роста (FGF-4, TGF-a, ИЛ-8) как самими аденоматозными клетками, так и окружающей их тканью гипофиза; уменьшение числа и функциональной активности О2-рецепторов или пострецепторный дефект, ведущий к нарушению внутриклеточной передачи сигнала.

С клинической точки зрения в большинстве опубликованных и рассмотренных работ по изучению роли ростовых факторов или отдельных мутаций в тех или иных пролактиномах, обнаруженных у больных ГГ, имеется один общий и, возможно, значительный недостаток. В качестве контроля использовали только здоровых индивидов (?) или гистологически нормальную ткань гипофиза, полученную у того же пациента. Однако в доступной нам литературе не обнаружено сведений по использованию тех же методов выделения ростовых факторов или обнаружения мутаций в аутопсий ном материале фенотипически здоровых лиц с гистохимически подтвержденными пролактиномами. В связи с этим полезно принять во внимание принцип римской юриспруденции — "post nos causa" "После (события) не значит вследствие".

Обобщая вышеизложенные данные, можно предложить модифицированную схему туморогенеза аденом гипофиза (рис. 5), в которую следует включить стадии клональной экспансии и развития клинических проявлений. На стадии индукции возникает спонтанная, индуцированная или наследственная мутация, ведущая к активации того или иного протоонкогена или инактивации гена супрессора туморогенеза. Данная мутация может иметь место в полипотентной стволовой клетке или в зрелой клетке. В последнем случае мутация может сопровождаться частичной дедифференцировкой пролактотрофа, однако значительных иммуногистохимических изменений не наблюдается. В результате мутагенеза возникает клон аденоматозных клеток с особыми свойствами. Последующее усиление роста и клональная экспанция аденоматозных клеток происходят под влиянием гипоталамических гормонов, паракринных ростовых факторов, нарушения баланса между регуляторными влияниями и др.

Клиническая манифестация может быть обусловлена как особо агрессивными свойствами клона аденоматозных клеток (высокоинвазивные пролактиномы) или значительной секреторной активностью, так и постепенным срывом регуляторных механизмов, контролирующих клональную экс панцию, в результате стресса [50], длительного приема определенных лекарственных препаратов, а также изменением гормонального фона при хронических системных заболеваниях и др. [1].

В будущем, на наш взгляд, перспективно проведение более масштабных исследований с привлечением в качестве контроля аутопсийного материала — аденом гипофиза с положительным иммуно химическим окрашиванием на ПРЛ, но не сопровождающихся развитием клинической картины заболевания. Параллельно необходимо исследовать фракционный состав иммунореактивного ПРЛ, определяемого у больных и в аутопсийных сериях. Уровень ПРЛ желательно определять унифицированным методом — KIA, IRMA, IFMA или ACS 180.