Обследовано 38 больных СД типа 2 в возрасте 35—55 лет (12 мужчин и 26 женщин), из них 24 пациента (7 мужчин и 17 женщин) имели нормальную массу тела (индекс массы тела — И МТ — < 26 ед.), а 14 больных (5 мужчин и 9 женщин) — избыточную массу тела (ИМТ > 27 ед.). У 14 человек была легкая, а у 24 — среднетяжелая форма заболевания. Все больные находились в состоянии компенсации углеводного обмена (гликированный гемоглобин — НЬ А]С — 7,29 ± 0,21%; гликемия натощак не выше

Все больные методом простой рандомизации с использованием таблиц случайных чисел были разделены на 2 группы. Основную группу (18 человек: 8 мужчин, 10 женщин) составили больные СД типа 2, которым в дальнейшем в качестве монотерапии назначен метформин. Контрольную группу составили 20 больных диабетом (4 мужчины, 16 женщин), которые продолжали получать манинил. Для сравнительного анализа биохимических показателей использовали кровь, взятую из локтевой вены у 10 здоровых лиц среднего возраста (4 мужчин, 6 женщин).

В исследование не включали пациентов, страдающих тяжелыми дыхательными, сердечно-сосудистыми расстройствами, застойной сердечной недостаточностью, болезнями печени, беременных и кормящих женщин, пациентов с диабетической нефропатией, лиц, злоупотребляющих алкоголем, и больных СД с тяжелым общим состоянием. Курс монотерапии метформином составил 3 мес. Больные СД получали препарат однократно вечером после ужина в дозе 0,85 г.

Общеклиническое и клинико-биохимическое обследование проводили до и после курса лечения. Содержание ИРИ в плазме определяли с помощью реактивов фирмы "Dako" (Дания), концентрацию СТГ — с помощью наборов фирмы "Biomar HJH Elisa" (Германия), содержание глюкозы в крови — глюкозооксидазным методом [4]. Содержание ОХС и ТГ определяли с помощью тестов фирмы "Randox" на автоанализаторе "Centrifichem-600"; ХС ЛПВП — на автоанализаторе "Technicon ААР" (США) после осаждения из плазмы ЛПНП и ЛПОНП фосфорновольфрамовой кислотой. Уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП вычисляли по формулам W. Friedwald и соавт. [11].

Для оценки функционального состояния инсулярного аппарата и степени нарушений углеводного обмена использовали 2-часовой тест смешанной пищевой нагрузки (300 ккал; 80% углеводов, 20% белков и жиров). Тест проводили после 12-часового голодания на фоне отмены приема манинила в день обследования. Содержание глюкозы в капиллярной крови и ИРИ в плазме определяли натощак, через 60 и 120 мин после стандартной пищевой нагрузки.

Статистический анализ проводили с помощью программы Stat View, результаты считали достоверными при р < 0,05.

На момент первичного обследования все больные СД типа 2 находились в состоянии компенсации углеводного обмена. Все пациенты методом простой рандомизации были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, характеру клиникобиохимических изменений и выраженности соматических расстройств. Основную группу составили больные СД типа 2, которым назначили метформин; в контрольную группу включены пациенты, продолжающие прием манинила в дозе 0,005— 0,015 г/сут.

Уровни гликемии натощак в основной и контрольной группах достоверно не различались и составили 7,54 ± 1,18 и 7,49 ± 1,11 ммоль/л соответственно. Пищевая стимуляция приводила к увеличению содержания глюкозы в крови у всех больных СД типа 2 на всех этапах исследования. Через 60 мин после пищевой нагрузки уровень глюкозы у больных основной группы составлял 13,9 ± 0,19 ммоль/л (р < 0,001 по сравнению с исходной концентрацией), у больных контрольной группы — 13,4 ± 0,08 ммоль/л (р < 0,001). Через 120 мин концентрация глюкозы составляла 12,8 ±0,12 ммоль/л в основной и 11,9 ± 0,25 ммоль/л в контрольной группе. Гликемия на 120-й минуте не отличалась от аналогичного показателя на 60-й минуте.

Результаты лечения метформином оценивали через 3 мес. После лечения метформином у всех больных СД наблюдалось снижение содержания глюкозы в крови натощак на 18% (до 6,23 ± 1,04 ммоль/л) и снижение постпрандиальной гликемии. Степень снижения постпрандиальной гликемии зависела от И МТ. После лечения метформином у больных СД типа 2 с И МТ < 26 ед. содержание глюкозы на 60-й минуте после пищевой нагрузки составляло 9,8 ±0,11 ммоль/л, что на 23% ниже аналогичного показателя до лечения, а на 120-й минуте концентрация глюкозы в крови была равна 10,9 ± 0,14 ммоль/л, что на 15% ниже показателя до лечения. У больных СД типа 2 с И МТ > 27 ед. отмечалось достоверное снижение гликемии на 60-й и 120-й минуте после пищевой нарузки. На 60-й минуте пробы концентрация глюкозы составляла 10,1 ± 0,84 ммоль/л, на 120-й минуте — 8,6 ± 0,25 ммоль/л, что на 23 и 31% соответственно ниже аналогичных показателей до лечения метформином (р < 0,05).

У больных СД типа 2 с ИМТ < 26 ед. уровень базальной секреции ИРИ до лечения находился в пределах нормы, а у пациентов с избыточной массой тела отмечались повышение концентрации ИРИ натощак (р < 0,05) и выраженная постпрандиальная гиперинсулинемия (р < 0,05). После курса лечения метформином наблюдалось снижение базальной и стимулированной секреции ИРИ, особенно выраженное у больных с ИМТ > 27 ед. У этих пациентов постпрандиальная инсулинемия на 60-й минуте теста снижалась на 44%, на 120-й минуте — на 58% (см. рисунок).

Несмотря на компенсацию основного заболевания, у 94% больных СД типа 2 отмечалась выраженная ДЛП за счет гипертриглицеридемии, повы-

Изменение базальной и стимулированной секреции ИРИ (в мкЕД/мл) у больных СД типа 2 при лечении метформином и манинилом.

лИМТ < 26 ед.; <5 — ИМТ > 27 ед.

/ — базальная секреция ИРИ; 2 — через 60 мин после пишевой нагрузки; 3 — через 120 мин после пишевой нагрузки.

/ — до лечения; // — манинил; /// — метформин.

Влияние метформина на состояние липидного обмена у больных СД типа 2 с различной массой тела (М ± т)

Примечание. Звездочка — достоверность (р < 0,05) различия показателей с аналогичными показателями до лечения.

шения уровня ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП. После курса лечения метформином наблюдалось снижение содержания липидов в крови у пациентов как с нормальной, так и с избыточной массой тела (см. таблицу). Если у больных диабетом с ИМТ < 26 ед. снижался только уровень ТГ и ХС ЛПОНП, то у больных с избыточной массой тела отмечалось снижение содержания ОХС, ТГ, ХС ЛПОНП и повышение до нормы концентрации СТГ.

Анализ биохимических показателей у больных СД контрольной группы, которые продолжали получать манинил, выявил существенные различия по сравнению с аналогичными показателями у пациентов основной группы. Применение манинила снижало гликемию натощак только на 5% (до уровня 7,21 ±1,13 ммоль/л). Постпрандиальная гликемическая реакция существенно не менялась и не зависела от ИМТ. У больных СД типа 2 с нормальной массой тела, которые продолжали прием манинила в течение 3 мес, содержание глюкозы через 60 мин после пищевой нагрузки составляло 12,8 ± 0,62 ммоль/л, через 120 мин — 10,9 ± 0,24 ммоль/л, что не отличалось от аналогичных показателей при первичном обследовании. У больных СД типа 2 с избыточной массой тела характер гликемической реакции на прием пищи сохранялся: уровень глюкозы на 60-й минуте пробы составлял 12,9 ±1,11 ммоль/л, а на 120-й минуте — 12,0 ± 1,01 ммоль/л. Некоторое различие в характере гликемической реакции на 120-й минуте после пищевой нагрузки, по-видимому, обусловлено более выраженной гиперинсулинемией у больных СД типа 2 с ИМТ > 27 ед.

Базальная секреция ИРИ у больных контрольной группы зависела от ИМТ (см. рисунок). Применение манинила в средних терапевтических дозах не сопровождалось изменениями содержания ИРИ натощак, не оказывало влияния на постпрандиальную инсулинемию, липидный профиль и концентрацию СТГ в плазме; не выявлено достоверного изменения содержания ОХС, ТГ, ХС ЛПВП. ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП.

Таким образом, наши исследования показали, что имеются некоторые различия влияния бигуанидов и препаратов сульфонилмочевины на углеводный, липидный обмен и их гормональные регуляторы.

Несмотря на компенсацию диабета по гликемии, у большинства больных СД типа 2 при первичном обследовании отмечалась ДЛП, а у больных с избыточной массой тела — базальная и стимулированная гиперинсулинемия. Используя алгоритмы фенотипирования липидов, мы распределили больных СД типа 2 с ДЛП в зависимости от ее характера и степени выраженности. Выявлено, что среди больных диабетом с ИМТ < 26 ед. 30% обследованных имели признаки ДЛП классов 2А или 2Б, а 70% — ДЛП класса 4 (по классификации ВОЗ; 1985) [13], для которого характерно значительное повышение содержания ТГ и ХС ЛПОНП при нормальном или умеренно повышенном уровне ОХС. Большинство (89%) больных СД типа 2 с ИМТ > 27 ед. имели признаки ДЛП класса 2Б, для которого характерны значительное повышение уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и высокий риск развития ИБС [2, 3].

При первичном обследовании нами было выявлено снижение содержания СТГ в плазме крови у больных СД типа 2 с избыточной массой тела. Описано, что дефицит СТГ способствует развитию гипертриглицеридемии [14], может приводить к повышению содержания ОХС, ХС ЛПОНП [10] и усиливать проявления тканевой гипоксии [10]. Снижение секреции СТГ может быть обусловлено как хронической гипергликемией [7], так и уменьшением интенсивности процессов окисления свободных жирных кислот при ожирении [9].

После курса лечения метформином мы наблюдали значительное снижение содержания липидов в плазме крови у больных диабетом с ДЛП. Выраженность гиполипидемического эффекта препарата зависела от исходной концентрации липидов. По-видимому, этот эффект обусловлен влиянием метформина на липогенез. Показано, что антиатерогенное действие свойственно непосредственно самому метформину и не связано с качеством гликемического контроля, характером компенсации углеводного обмена и снижением массы тела [6]. Экспериментально доказано, что метформин снижает синтез ТГ и ЛПОНП в печени [8].

На фоне приема манинила гиполипидемического эффекта не наблюдалось. Незначительное повышение уровня ТГ у 18% больных СД типа 2, принимающих манинил на протяжении от 1 года до 3 лет, могло быть связано с тем, что, стимулируя эндогенную секрецию инсулина, этот препарат стимулировал липогенез и способствовал синтезу ТГ в печени [1].

Прием метформина сопровождался снижением базальной и стимулированной секреции инсулина одновременно со снижением уровня глюкозы в крови. Особенно выраженным этот эффект был у больных СД типа 2 с ИМТ > 27 ед. и гиперинсулинемией. В этих случаях мы отмечали снижение постпрандиальной инсулинемии на 44% на 60-й минуте и на 58% на 120-й минуте. Это подтверждает факт оптимального действия метформина при гиперинсулинемии [6]. После лечения метформином у больных СД типа 2 с избыточной массой тела на фоне снижения уровня липидов отмечалась нормализация содержания СТГ в плазме крови. Нами выявлена обратная корреляция средней силы между степенью снижения уровня ТГ и увеличением концентрации СТГ в плазме крови натощак (г = —0,538; р < 0,001).

У больных диабетом, которые продолжали получать лечение манинилом, мы не наблюдали достоверных изменений со стороны основных гормонально-метаболических показателей. Незначительное улучшение гликемического контроля не сопровождалось значимыми изменениями со стороны липидного спектра плазмы, не наблюдалось существенного изменения содержания ИРИ и СТГ.

Таким образом, проведенные исследования показали, что применение метформина у больных СД типа 2 на протяжении 3 мес существенно улучшало показатели углеводного, липидного обмена и приводило к нормализации содержания инсулина и СТГ в плазме крови. Полученные результаты по изучению влияния данного препарата на уровень ТГ и постпрандиальную гиперинсулинемию характеризуют направленность действия метформина на патогенетические механизмы инсулинорезистентности.