Работа посвящена поиску возможных гормональных маркеров, необходимых для диагностики и выбора тактики ведения пациентов при наличии опухолей надпочечников без характерной эндокринной симптоматики.
Обследованы 30 женщин и 11 мужчин с диагнозом гормонально-неактивных опухолей (ГНО) и пациенты контрольной группы, паритетные по возрасту и полу. Уровень стероидных гормонов определяли радиоиммунологическими методами. Размеры опухолей по данным ультразвукового исследования, компьютерной томографии и результатам операции колебались в пределах 1,3—10 см.
Результаты проведенных исследований показали, что между группами пациентов с установленным морфологическим диагнозом светлоклеточной аденомы, пациентами с ГНО без морфологического диагноза и пациентами контрольной группы отсутствуют достоверные различия в содержании основных стероидных гормонов и их предшественников. В ряде случаев у отдельных пациентов регистрируются высокие значения кортикостерона, дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата, что указывает на наличие у них гормонально-активных опухолей надпочечников, которые не были диагностированы при использовании стандартной схемы гормонального анализа, включающего в себя определение уровней кортизола и альдостерона. Эти данные указывают на необходимость включения в схему обследования пациентов с ГНО определения уровня кортикостерона, дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата.
This paper reports the findings of search for probable hormone markers needed for diagnosis and choice of treatment strategy for patients with adrenal tumors without characteristic endocrine symptoms. Thirty women and 11 men with hormonally inactive tumors (HIT) and a control group matched for age and sex were examined. Steroid hormones were radioimmunoassayed. Tumor sizes varied from 1.3 to 10 cm according to ultrasonic examination, computer tomography, and results of surgery. The concentrations of the main steroid hormones and their precursors were virtually the same in patients with light-cell adenoma, HIT without morphological diagnosis, and controls. Some patients had high levels of corticosterone, dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfonate (DHEA-S), which indicates the presence of adrenal hormonally-active tumors which were not diagnosed by standard hormone analysis including measurements of hydrocortisone and aldosterone. These data necessitate addition of measurements of corticosterone, DHEA, and DHEA-S in the protocol of examination of patients with HIT.
За последние годы резко возрос интерес к проблеме так называемых "гормонально-неактивных" опухолей надпочечников (ГНО), которые выявляются случайно, при компьютерной томографии и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости по показаниям, не связанным с патологией надпочечных желез. Наличие "немых" объемных образований у указанной группы пациентов регистрируется в 0,6—10% случаев [3, 5, 6, 12].
Несмотря на отсутствие у большинства пациентов клинических симптомов, связанных с гиперсекрецией кортикостероидов, более чем в 2/3 случаев у них выявляются различные и, как правило, нерезко выраженные отклонения в функциональной активности надпочечных желез, а в более чем 10% случаев регистрируется субклинический синдром Кушинга [2, 8, И].
По даным G. Osella и соавт. [
Имеющиеся немногочисленные данные позволяют предполагать, что ГНО оказывают влияние на эндокринную функцию надпочечных желез и, возможно, в первую очередь это отражается на уровне предшественников стероидогенеза, поскольку ткань ГНО содержит необходимый набор ферментных систем для биосинтеза стероидов [
В данной работе представлены результаты детального исследования базального уровня и суточной динамики кортикостероидов и их предшественников у 41 пациента с первичным диагнозом ГНО. Также проанализировано значение Д4и Д5путей синтеза стероидов. Последний, как известно, является определяющим у человека, и его состояние у больных с ГНО до настоящего времени практически не раскрыто.
Обследованы 30 женщин и 11 мужчин с диагнозом ГНО. Средний возраст пациентов составлял 57 + 1,5 года. Диагноз на момент обследования основывался на наличии опухолевых масс, выявленных с помощью методов компьютерной томографии (5%), ультразвукового обследования (28%) и обоих методов (67%), в сочетании с отсутствием клинической симптоматики, характерной для гиперсекреции глюко-, минералокортикоидов и андрогенов.
У 21 из 41 пациента с первичным диагнозом ГНО произведено хирургическое вмешательство, и у них был установлен гистологический диагноз: у 14 пациентов обнаружена светлоклеточная аденома (1-я группа), у 4 — кисты надпочечников (2-я группа), у 3 — карциномы (3-я группа). Остальные 20 пациентов по разным причинам не были оперированы (4-я группа), и диагноз ГНО основывался на инструментальных методах обследования.
Контрольную (5-ю) группу составили 12 женщин и 6 мужчин без эндокринной патологии, паритетных по возрасту группе пациентов с первичным диагнозом ГНО (табл. 1).
С целью углубленного анализа состояния надпочечникового стероидогенеза определяли содержание следующих стероидных гормонов: кортизола, кортикостерона, 11-дезоксикортизола, альдостерона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфатной формы (ДГЭА-С), 17а-гидроксипрегненолона и 17а-гидроксипрогестерона.
Кровь брали из локтевой вены в 8—10 ч. Для изучения характера суточной динамики секреции стероидных гормонов и их предшественников у 7
Таблица 1
Характеристика групп пациентов
| Группа обследованных | Морфологический диагноз | Число наблюдений | Возраст, годы | Размер опухолей, см |
| 1-Я | Светлоклеточ- | 14 | 57 ± 2,8 | 3,3 ± 0,2 |
| ная аденома | р, = 0,013 р} = 0,000 д, = 0,021 | |||
| 2-я | Киста | 4 | 46 ± 8,3 | 4,8 ± 1,1 |
| Рз,4 = 0,031 | Аз 4 = 0,000 | |||
| 3-я | Карцинома | 3 | 56 ± 4,4 | 9,3 ± 0,7 /л, = 0,000 |
| 4-я | Без морфологического диагноза | 20 | 58 ± 1,7 | 2,5 ± 0,1 |
| 5-я | Контрольная | 18 | 56 ± 2,3 |
больных с диагнозом светлоклеточной аденомы, 16 пациентов с диагнозом ГНО без морфологического диагноза и 6 пациентов контрольной группы кровь брали в 8 и 23 ч.
Содержание стероидных гормонов определяли радиоиммунологическими методами [
Математическую обработку результатов проводили с помощью статистических пакетов Statistica и SPSS для Windows 95. Результаты представлены в виде средней арифметической с ошибкой, медианы с минимальными и максимальными пределами. Достоверность различий показателей между группами определяли с помощью /-критерия Стьюдента и критерия Манна—Уитни. Различия между показателями считали достоверными при р < 0,05.
Среднее содержание кортизола и его основного предшественника 11-дезоксикортизола у пациентов всех обследованных групп находилось в пределах нормы (норма 150—650 и 3,5—16 нмоль/л соответственно) без значимых различий в содержании гормона между группами (рис. 1, табл. 2). У 3 из 14 пациентов 1-й группы содержание кортизола было повышено и достигало 850—1100 нмоль/л. Одновременно у 2 из них был повышен и уровень кортикостерона (40—91 нмоль/л).
Средний уровень кортикостерона во всех обследованных группах не выходил за пределы нормальных значений — 9—60 нмоль/л (см. рис. 1). В то же время у пациента № 3 с морфологическим диагнозом светлоклеточной аденомы содержание кортикостерона достигало 332 нмоль/л. В результате среднее содержание кортикостерона у пациентов
Среднее содержание 17а-гидроксипрогестерона у пациентов всех обследованных групп не выходило за пределы нормальных колебаний (1 — 12 нмоль/л) без достоверных различий показателей между группами. Содержание 17а-гидроксипрегненолона также находилось в пределах нормальных значений (1 — 15 нмоль/л), но у пациентов с карци-
Рис. 1. Среднее содержание кортизола (а) и кортикостерона (6) (медиана, 25—75% процентили) у обследованных групп пациентов. Здесь и на рис. 2: по осям абсцисс — группы пациентов; по осям ординат — содержание гормонов (в нмоль/л).
/ — светлоклеточная аденома надпочечников; 2 — кисты надпочечников; 3 — карцинома надпочечников; 4 — ГНО без морфологического диагноза; 5 — контрольная группа.
номой надпочечников содержание гормона достоверно превышало показатели в контрольной труппе (см. табл. 2).
Не обнаружено значимых различий между группами в содержании ДГЭА-С (рис. 2). Наиболее высокие значения наблюдались у пациентов с кистами надпочечников, что обусловлено, вероятно, более молодым возрастом пациентов этой группы (см. табл. 1). В отличие отданных G. Osella и соавт. [
Табл и ца 2 Среднее содержание (медиана, минимальные и максимальные пределы) стероидных гормонов и их предшественников у пациентов обследованных групп
| Гормоны, нмоль/л | Группа обследованных | ||||
| 1-я (л = 14) | 2-я (л = 4) | 3-я (л = 3) | 4-я (л = 20) | 5-я (л = 18) | |
| 11-Дезоксикортизол | 11,1 (2,4-38) | 11,4 (3,6-37) | 8,4 (2,7-10,6) | 11,0 (5,2-19,9) | 11,6 (6,2-16,2) |
| 17а-Гидроксипрогестерон | 5,0 (0,6-27,5) | 4,4 (1,2-22) | 6,5 (4,5-14) | 4,2 (0,3-8,2) | 4,0 (1,2-13,9) |
| 17а-Гидроксипрегненолон | 8,3 (3,4-33,7) | 10,3 (8,9-14,3) | 14,3 (9,3-36,6) />5 = 0,024 | 8,5 (2-36) | 7,3 (3,9-15,1) |
| Альдостерон | 0,41 (0,2—1,2) | 0,31 (0,2-0,46) | 0,54 (0,09-0,67) | 0,35 (0,12-1,1) | 0,46 (0,23-0,63) |
Примечание. В скобках — пределы колебаний.
Таблица 3
Соотношение уровней стероидных гормонов и их предшественников (М ± т)
| Соотношение гормонов | Контроль | Светлоклеточная аденома | ГНО без морфологического диагноза |
| F/SR | 37 ± 3,5 | 39 ± 5 | 31+3 |
| Альд/В | 24 ± 2 | 23 ± 5 | 28 ± 5 |
| SR/17-ОН-Прог | 2,9 ± 0,7 | 2,2 ± 0,5 | 2,9 ± 0,3 |
| ДГЭА-C/F | 4,5 ± 1,1 | 4,9 ± 1,3 | 7,9 ± 2,3 |
| ДГЭА/17-ОН-Прег | 2,1 ± 0,2 | 3,0 ± 1,4 | 1,7 ± 0,3 |
| 17-ОН-Прог/17-ОН-Прег | 0,6 ± 0,08 | 0,9 ± 0,2 | 0,8 ± 0,2 |
Примечание. F — кортизол, В — кортикостерон, SR — 11-дезоксикортизол, Альд — альдостерон, 17-ОН-Прег — 17а-гидроксипрегненолон, 17-ОН-Прог — 17а-гидроксипрогестерон.
Таблица 4
Суточная динамика периферического уровня стероидных гормонов (% снижения к 23 ч по сравнению с утренними часами)
| (М± т) | |||
| Стероиды | Контроль | Светлоклеточная аденома | ГНО без морфологического диагноза |
| Кортизол | 63+11 | 62 ± 7 | 64 ± 7 |
| Кортикостерон | 65 ± 9 | 46 ± 4 | 44 ± 13 |
| 11 -Дезоксикортизол | 47 ± 6 | 28 ± 13 | 29 ± 6 |
| Альдостерон | 29 ± 9 | 21 ± 17 | 31 ± 16 |
| ДГЭА | 25 ± 6 | 25 ± 10 | 32 ± 5 |
| ДГЭА-С | 22 ± 8 | 28 ± 7 | 27 ± 7 |
| 17а-Гидроксипрогестерон | 54 ± 16 | 57 + 7 | 38 ± 11 |
| 17а-Гидроксипрег- | 62 + 5 | 37 + 9 | 20 ± 7 |
| ненолон | рк = 0,05 | А = 0,03 |
циентов уровень гормона был самым низким из всех обследованных групп. В то же время у больных № 13 и 18 из 4-й группы пациентов с ГНО без морфологического диагноза содержание ДГЭА-С достигало 9000—11 000 нмоль/л, что более чем в 8— 10 раз превышает медиану колебаний в содержании данного гормона в контрольной группе.
Наиболее высокие показатели ДГЭА и ДГЭА-С отмечены в группе пациентов с морфологическим диагнозом кисты надпочечников, средний возраст которых был на 10—12 лет меньше, чем у других пациентов (см. рис. 2). У пациента № 22 с морфоло-
Рис. 2. Среднее содержание ДГЭА (а) и ДГЭА-С (б) (медиана, 25—75% процентили) у обследованных групп пациентов.
гическим диагнозом светлоклеточной аденомы уровень ДГЭА составлял 126 нмоль/л, что более чем в 9 раз превышало медиану содержания гормона у паритетных по возрасту пациентов контрольной группы. При этом содержание кортизола и альдостерона у него было в пределах нормы.
Среднее содержание альдостерона у пациентов всех обследованных групп находилось в пределах нормы (0,1—0,83 нмоль/л) без достоверных различий между группами.
Анализ соотношений стероидных гормонов и их предшественников не выявил значимых различий в активности ферментных систем стероидогенеза между пациентами с верифицированным морфологическим диагнозом светлоклеточной аденомы и пациентами с ГНО без морфологического диагноза (табл. 3).
У обследованной группы пациентов с диагнозом ГНО наблюдалась нормальная суточная динамика кортизола, альдостерона, ДГЭА и ДГЭА-С (табл. 4). Содержание 17а-гидроксипрегненолона к 23 ч в контрольной группе снижалось на 62 ± 5%, у пациентов с диагнозом светлоклеточной аденомы — на 37 ± 9% (р = 0,05), а у пациентов с ГНО без морфологического диагноза — на 20 ± 7% (р = 0,03) (см. табл. 4). Аналогичная тенденция к снижению перепада концентрации гормонов утро-вечер наблюдалась и в суточной динамике кортикостерона и 11-дезоксикортизола.
Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что между группами пациентов с установленным морфологическим диагнозом светлоклеточной аденомы, пациентами с ГНО без морфологического диагноза и пациентами контрольной группы отсутствуют достоверные различия в содержании всех исследованных стероидных гормонов и их предшественников, за исключением кортикостерона. Повышение содержания последнего обусловлено высокими значениями гормона у 1 пациента, что указывает на наличие у него гормонально-активной опухоли надпочечников. При этом содержание альдостерона у данного пациента было нормальным, а уровень кортизола находился на верхней границе нормы. Эти данные указывают на необходимость включения в схему обследования пациентов с ГНО определения уровня кортикостерона. Аналогичная ситуация обнаружена и при ретроспективном гормональном анализе содержания надпочечниковых андрогенов. У 2 пациентов с ГНО без морфологического диагноза при нормальных значениях кортизола и альдостерона обнаружено высокое содержание ДГЭА-С, что указывает на гормональную активность объемного образования надпочечников. Резкое изменение соотношения ДГЭА-С/кортизол (у данных пациентов 25—40 при норме 4,5 ± 1), их дисбаланс могут сказаться на состоянии иммунной системы. Хорошо известно активирующее влияние ДГЭА на иммунную систему, тогда как кортизол является иммуносупрессором.
Наличие в ткани так называемых ГНО ферментных систем стероидогенеза [
The authors declare that there are no conflicts of interest present.