<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<!DOCTYPE article PUBLIC "-//NLM//DTD JATS (Z39.96) Journal Publishing DTD v1.3 20210610//EN" "JATS-journalpublishing1-3.dtd">
<article article-type="research-article" dtd-version="1.3" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" xmlns:xlink="http://www.w3.org/1999/xlink" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xml:lang="ru"><front><journal-meta><journal-id journal-id-type="publisher-id">problendo</journal-id><journal-title-group><journal-title xml:lang="ru">Проблемы Эндокринологии</journal-title><trans-title-group xml:lang="en"><trans-title>Problems of Endocrinology</trans-title></trans-title-group></journal-title-group><issn pub-type="ppub">0375-9660</issn><issn pub-type="epub">2308-1430</issn><publisher><publisher-name>Endocrinology Research Centre</publisher-name></publisher></journal-meta><article-meta><article-id pub-id-type="doi">10.14341/probl11879</article-id><article-id custom-type="elpub" pub-id-type="custom">problendo-11879</article-id><article-categories><subj-group subj-group-type="heading"><subject>Research Article</subject></subj-group><subj-group subj-group-type="section-heading" xml:lang="ru"><subject>Клиническая эндокринология</subject></subj-group><subj-group subj-group-type="section-heading" xml:lang="en"><subject>Clinical endocrinology</subject></subj-group></article-categories><title-group><article-title>Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в экологически неблагоприятных регионах</article-title><trans-title-group xml:lang="en"><trans-title>Neonatal screening for congenital hypothyroidism in environmentally disadvantaged regions1</trans-title></trans-title-group></title-group><contrib-group><contrib contrib-type="author" corresp="yes"><name-alternatives><name name-style="eastern" xml:lang="ru"><surname>Помелова</surname><given-names>В. Г.</given-names></name><name name-style="western" xml:lang="en"><surname>Pomelova</surname><given-names>V. G.</given-names></name></name-alternatives><email xlink:type="simple">probl@endojournals.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff-1"/></contrib><contrib contrib-type="author" corresp="yes"><name-alternatives><name name-style="eastern" xml:lang="ru"><surname>Калиненкова</surname><given-names>С. Г.</given-names></name><name name-style="western" xml:lang="en"><surname>Kalinenkova</surname><given-names>S. G.</given-names></name></name-alternatives><email xlink:type="simple">probl@endojournals.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff-1"/></contrib></contrib-group><aff-alternatives id="aff-1"><aff xml:lang="ru"><institution>&lt;p&gt;Государственный научный центр &amp;mdash; НИИ биологического приборостроения; Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского&lt;/p&gt;</institution><country>Россия</country></aff><aff xml:lang="en"><institution>&lt;p&gt;State Scientific Center - Research Institute of Biological Instrumentation; Moscow Regional Clinical Research Institute named after M.F. Vladimirsky&lt;/p&gt;</institution><country>Russian Federation</country></aff></aff-alternatives><pub-date pub-type="collection"><year>2000</year></pub-date><pub-date pub-type="epub"><day>15</day><month>12</month><year>2000</year></pub-date><volume>46</volume><issue>6</issue><issue-title>ТОМ 46, №6 (2000)</issue-title><fpage>18</fpage><lpage>26</lpage><permissions><copyright-statement>Copyright &amp;#x00A9; Помелова В.Г., Калиненкова С.Г., 2000</copyright-statement><copyright-year>2000</copyright-year><copyright-holder xml:lang="ru">Помелова В.Г., Калиненкова С.Г.</copyright-holder><copyright-holder xml:lang="en">Pomelova V.G., Kalinenkova S.G.</copyright-holder><license license-type="creative-commons-attribution" xlink:href="https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/" xlink:type="simple"><license-p>This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.</license-p></license></permissions><self-uri xlink:href="https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/11879">https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/11879</self-uri><abstract><p>В рамках Федеральной программы неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз за 4-летний период (1995— 1998 гг.) в Московской области выявлено 29 новорожденных с диагнозом врожденного гипотиреоза, случаи которого распределялись спорадически по территории области со средней частотой 1:6286.</p><p>По показателю частоты ретестов 53 района Московской области были сгруппированы в 3 региона (Р1—РЗ), достоверно различающиеся по показателям функциональной активности щитовидной железы. Частота ретестов была достоверно выше в регионе РЗ по сравнению с регионами Р2 и Р1 (РЗ &gt; Р2 &gt; Р1) и коррелировала с частотой выявления случаев транзиторного гипотиреоза и данными литературы о повышенном уровне техногенного загрязнения территории и наличии маркеров экозависимой патологии.</p><p>На основе эпидемиологических показателей неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз ситуация по дефициту йода на территории Московской области может рассматриваться как среднетяжелая.</p></abstract><trans-abstract xml:lang="en"><p>A 4-year neonatal screening for infantile hypothyroidism (IH) performed in the Moscow Region in 1995—1998 under relevant Federal program has detected 29 neonates with IH. The cases distribution in the Region was sporadic with the mean frequency of 1:6286. By the incidence of retesting, 53 districts of Moscow region were grouped into 3 groups (Pl, P2, P3), differing by the functional activity of the thyroid. The incidence of retests was significantly higher in P3 region vs. P2 and P3 regions (РЗ &gt; P2 &gt; P3) and correlated with the incidence of transitory hypothyrosis and published data on high level of technogenic pollution of the territories, and presence of markers of ecology-related diseases. Epidemiological values of neonatal screening for congenital hypothyrosis indicate that iodine deficiency in the Moscow region can be regarded as characteristic moderately severe.</p></trans-abstract><kwd-group xml:lang="ru"><kwd>неонатальный скрининг</kwd><kwd>врожденный гипотиреоз</kwd><kwd>экологически неблагоприятные районы</kwd></kwd-group><kwd-group xml:lang="en"><kwd>neonatal screening</kwd><kwd>congenital hypothyroidism</kwd><kwd>environmentally disadvantaged areas</kwd></kwd-group></article-meta></front><body><p>Экологические факторы являются интегральным комплексом техногенных, природно-климатических и медико-социальных условий, характер, интенсивность и длительность воздействия которых обусловливают региональные особенности здоровья населения. Установление причинноследственных связей между конкретным "экотоксином" и развитием болезни остается крайне трудным в связи с невозможностью выявления прямых связей между наличием в окружающей среде вредных агентов и их воздействием на здоровье человека и потомство [<xref ref-type="bibr" rid="cit1">1</xref>].</p><p>Особое практическое значение имеет изучение влияния загрязнения окружающей среды населенных мест на рост заболеваемости, смертности и инвалидности детей, которые в силу особенностей их роста и развития, функциональной незрелости тканей и систем особенно чувствительны к влиянию сложного комплекса факторов внешней среды даже в допороговых концентрациях.</p><p>В настоящее время контроль за здоровьем новорожденных России осуществляется в рамках Федеральной программы неонатального массового скрининга на врожденный гипотиреоз (ВГ) и фенилкетонурию, охватывающей более 80% детей |7]. В связи с этим наилучшими маркерами экологического неблагополучия могли бы являться показатели массового скрининга новорожденных на ВГ, характеризующие уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в высушенных на бумаге пятнах цельной крови. Высокую информативность скрининговых исследований уровня ТТГ принято связывать с представлением о выраженной чувствительности гипофизарно-тиреоидной системы к неблагоприятным воздействиям внешней среды в неонатальном периоде [25—27]. Кроме того, в последние годы установлено, что результаты скрининга имеют высокую эпидемиологическую ценность для установления наличия в окружающей среде зобогенных факторов, что весьма актуально для России, более 70% густонаселенных территорий которой имеют разную степень дефицита йода в биосфере [8, 17].</p><p>'Работа выполнена при финансовой поддержке гранта № 621 Международного научно-технического центра.</p><p>Авторы выражают глубокую благодарность проф. И. П. Ларичевой (Московский областной НИИ акушерства и гинекологии) за советы и замечания при обсуждении результатов, а также канд. биол. наук Е. В. Коромыслову (НИИ биологического приборостроения) за помощь в техническом оформлении этой работы.</p><p>Данные о результатах неонатального скрининга на ВГ по отдельным регионам России немногочисленны [2, 9, 19]. Вместе с тем в последнее время начинают появляться публикации, свидетельствующие о наличии определенной корреляции между частотой и характером нарушений тиреоидной функции, определяемым по результатам неонатального скрининга на ВГ, и экологическим неблагополучием, обусловленным природным дефицитом йода [<xref ref-type="bibr" rid="cit17">17</xref>], в том числе в сочетании с изотопным загрязнением окружающей среды [<xref ref-type="bibr" rid="cit9">9</xref>] и дисбалансом микроэлементов [<xref ref-type="bibr" rid="cit12">12</xref>].</p><p>Москва и Московская область относятся к числу экологически неблагоприятных регионов в связи с развитой промышленной инфраструктурой и высоким уровнем загрязнения от автотранспорта, а также дефицитом йода в биосфере [<xref ref-type="bibr" rid="cit13">13</xref>]. Проведенный нами ранее ретроспективный анализ результатов неонатального скрининга на ВГ в Московской области (за 1990—1991 и 1995—1998 гг.) позволил выделить на ее территории несколько районов, в которых частота выявления первично-повышенных концентраций ТТГ в 2—3 раза превышала среднеобластные показатели, что представлялось логичным связать с возможным различием в степени экологического неблагополучия.</p><p>Целью настоящей работы явилась оценка возможности использования результатов массового скрининга новорожденных на ВГ в качестве инструмента экологического мониторинга на основе выбора информативных показателей скрининга, коррелирующих с данными литературы об уровне экологического неблагополучия в выделенных регионах Московской области.</p><sec><title>Материалы и методы</title><p>За 1991 и 1995—1998 гг. в Московской области родилось 242 309 детей, которые были обследованы на ВГ в рамках Федеральной программы массового скрининга; из этих детей примерно 90% были обследованы в МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского и около 10% — в Москве в Российском центре неонатального скрининга. В последнем случае данные о детях с повышенным уровнем ТТГ передавали в МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, исключая, таким образом, недоучет новорожденных с первичной гипертиротропинемией на 1-м этапе скрининга; эти новорожденные в последующем наблюдались, а при необходимости и лечились в МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского. Вместе с тем в связи с отсутствием статистически достоверных данных об общем числе новорожденных, обследованных в Москве, определение частоты ВГ проводили в расчете не на число обследованных, а на общее число родившихся за оцениваемый период скрининга, что, безусловно, могло несколько снизить значение этого показателя.</p><p>В связи с отсутствием налаженной системы регистрации результатов в 1990—1991 гг., данные за эти годы использовали только при оценке структуры результатов массового скрининга. Поскольку в период становления системы скрининга в 1992— 1994 гг. массовое обследование новорожденных не проводили, результаты выборочных исследований за эти годы в данной работе не учитывали.</p><p>Содержание ТТГ определяли в сухих пятнах крови с помощью наборов финской фирмы "Wallac Оу" (Delfia Neonatal hTSH) методом иммунофлуоресцентного анализа с временным разрешением люминесценции. Интерпретацию полученных при скрининге новорожденных значений ТТГ проводили с учетом методических рекомендаций Минздрава РФ [<xref ref-type="bibr" rid="cit16">16</xref>] и фирмы — производителя диагностических наборов. Общепринятым для скрининговых медико-генетических центров России является использование в качестве пороговой концентрации ТТГ (cut off) 20 мкМЕ/мл крови. Это значение cut off пригодно для оценки уровня ТТГ в сухих пятнах крови, взятой на 3—5-й день после рождения (при преждевременных родах — на 7—14-й день жизни).</p><p>На 1-м этапе скрининга при увеличении концентрации ТТГ выше уровня cut off (&gt; 20 мкМЕ/мл), подтвержденном повторным обнаружением в том же образце крови концентрации ТТГ выше пороговой, результат расценивали как первично-положительный. В поликлинику по месту проживания новорожденного направляли уведомление о необходимости повторного обследования (ретеста) для уточнения диагноза.</p><p>На 2-м этапе скрининга оценивали концентрацию ТТГ в повторно взятом образце крови. В соответствии с рекомендациями Минздрава РФ [<xref ref-type="bibr" rid="cit16">16</xref>], при уровне гормона &lt; 5 мкМЕ/мл ретест считали неподтвержденным. При уровне ТТГ &gt; 5 мкМЕ/мл ретест считали подтвержденным, а новорожденных относили к группе риска по заболеванию ВГ.</p><p>Результаты массового скрининга новорожденных анализировали отдельно по каждому из 53 районов Московской области, в том числе городов областного подчинения, а также в целом по области. Оценивали следующие показатели: число обследованных новорожденных в каждом районе (я,.) и в целом по области (л0); число ретестов в каждом районе (jV,) и в целом по области (No); частоту ретестов (в %) в районе: / = (Щ/п) • 100 и в области: X — (No/no) • 100; относительную частоту ретестов в районе: f] = X //„.</p><p>Значения последнего показателя (/7), характеризующего относительный вклад каждого района в рождаемость и число ретестов по области в целом (для области X = 1), были обработаны статистически. Это позволило сгруппировать районы в 3 региона (Pl, Р2, РЗ), достоверно (р &lt; 0,05) отличающихся друг от друга по величине /у Перечень районов Московской области в составе этих регионов (с указанием средних значений показателя и шифра каждого района) приведен ниже.</p><p>Общая характеристика выделенных по результатам массового скрининга новорожденных регионов представлена в табл. 1. Локализация регионов изображена на карте Московской области (рис. 1).</p><p>Регион Р1</p><p>(Л = 0,61 ±0,21)</p><p>Регион Р2</p><p>(/] = 1,22 ± 0,14)</p><p>Регион РЗ</p><p>(Л = 2,15 ±0,45)</p><p>01 Талдомский</p><p>02 Дотошинский</p><p>04 Дмитровский</p><p>05 Сергиево-Посадский 06 Шаховской</p><p>07 Волоколамский</p><p>08 Истринский</p><p>10 Химкинский</p><p>Красногорский Мытищинский Пушкинский Щелковский Балашихинский Ногинский Можайский</p><p>11</p><p>12</p><p>13</p><p>14</p><p>15</p><p>16</p><p>18</p><p>19 Рузский</p><p>50 Долгопрудный</p><p>62 Ивантеевка</p><p>03 Клинский</p><p>17 Павлово-Посадский</p><p>28 Домодедовский</p><p>33 Ступинский</p><p>37 Каширский</p><p>66 Троицк</p><p>Для эпидемиологической характеристики неонатальных нарушений тиреоидной системы использовали рекомендации ВОЗ: ситуацию в эндемичном районе оценивали по частоте выявления при скрининге значений ТТГ &gt; 5 мкМЕ/мл и трактовали как легкую (при частоте 3—19,9%), среднетяжелую (20—39,9%) или тяжелую (&gt; 40%) [25, 27].</p><p>Статистическая обработка полученных результатов включала в себя определение достоверности различий средних величин по /-критерию Стыодентадля уровня надежности р &lt; 0,05. Рассчитанные показатели представляли в виде средних значений ± одно стандартное отклонение (А/ ± SD) или их 95% доверительных интервалов.</p><p>09 Солнечногорский</p><p>27 Подольский</p><p>29 Воскресенский</p><p>32 Серпуховской</p><p>36 Озерский</p><p>41 Климовск</p><p>64 Дубна</p><p>достоверно показателю период на-</p><p>показана на</p><p>1), относиза 4-летний — на рис. 2.</p></sec><sec><title>Результаты и их обсуждение</title><p>На основе ретроспективного анализа результатов массового скрининга 182 284 новорожденных Московской области на ВГ за 1995—1998 гг. на ее территории было выделено 3 региона с низкой (Р1), средней (Р2) и высокой (РЗ) относительной частотой ретестов (F), (р &lt; 0,05) различающихся по этому как в отдельные годы, так и за весь блюдений.</p><p>Локализация выделенных регионов карте Московской области (см. рис. тельная частота ретестов в динамике период наблюдений (1995—1998 гг.)</p><p>Анализ результатов, представленных на рис. 1 и 2, показал, что 29 районов региона Р1 располагаются преимущественно на западе и севере от Москвы; 16 из 17 районов региона Р2 и 6 из 7 районов региона РЗ — на юге, юго-востоке и востоке Московской области, за исключением Клинского (Р2) и Солнечногорского (РЗ) районов, локализованных на северо-западе.</p><p>Из 14 городов областного подчинения, проанализированных по показателю /*], 11 располагались на территории региона Р1: Лыткарино (Люберец-</p><p>Таблица I</p><p>Характеристика регионов Московской области, выделенных по результатам массового скрининга новорожденных</p><table-wrap id="table-1"><table><tbody><tr><td>Показатель</td><td>Р1</td><td>Р2</td><td>РЗ</td><td>Всего по области</td></tr><tr><td>Число районов*</td><td>29</td><td>17</td><td>7</td><td>53</td></tr><tr><td>Численность населения (по состоянию на 1997 г.)</td><td>3 601 650</td><td>1 830 631</td><td>951 886</td><td>6 384 167</td></tr><tr><td>Число рождений в год за период 1995—1998 гг.</td><td>25663 ± 781</td><td>13034 ± 453</td><td>6875 ± 277</td><td>45571 ± 1349</td></tr><tr><td>Всего родилось за период:</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1995-1998 гг.</td><td>102 651</td><td>52 134</td><td>27 499</td><td>182 284</td></tr><tr><td>1991, 1995-1998 гг.</td><td>136 419</td><td>68 879</td><td>37 ОН</td><td>242 309</td></tr><tr><td>Число ретестов за период:</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1990-1991, 1995-1998 гг.</td><td>2 130</td><td>2 221</td><td>2 055</td><td>6 406*’</td></tr><tr><td>1991, 1995-1998 гг.</td><td>2 003</td><td>2 072</td><td>1 874</td><td>5 949’*</td></tr><tr><td>1995-1998 гг.</td><td>1 513</td><td>1 584</td><td>1 409</td><td>4 506**</td></tr><tr><td>Относительная частота ретестов (F() за период 1995—1998 гг.</td><td>0,61 ± 0,21</td><td>1,22 ± 0,14“</td><td>2,15 ± 0,45“'6</td><td>1</td></tr></tbody></table></table-wrap><p>Примечание. * — в том числе городов областного подчинения; ** — с учетом детей, обследованных в Российском центре неонатального скрининга. — достоверность различий (р &lt; 0,05) с Р1 (а) и Р2 (б).</p><p>Рис. 1. Локализация регионов, выделенных в соответствии с величиной показателя частоты ретестов, на территории Московской области.</p><p>Звезда — Москва; светлые области — PI; заштрихованные — Р2; темные — РЗ.</p><p>01—66 — шифры районов и городов областного подчинения.</p><p>кий район), Лобня, Долгопрудный (Мытищинский район), Железнодорожный, Реутов (Балашихинский район), Электросталь (Ногинский район), Фрязино (Щелковский район), Дубна (Талдомский район), Ивантеевка, Королев (Пушкинский район), Жуковский (Раменский район); 1 город (Звенигород, Одинцовский район) — на территории региона Р2; 2 города: Климовск и Троицк — на территории Подольского района в регионе РЗ. По показателю /\ 8 из 14 городов соответствовали региону, на территории которого располагались. Вместе с тем 5 городов областного подчинения, расположенных на территории региона Р1 в Раменском, Пушкинском, Балашихинском, Щелковском и Талдомском районах соответственно, по показателю F, относились к регионам Р2 (Жуковский, Королев, Реутов, Фрязино) и РЗ (Дубна), а г. Троицк, расположенный на территории Подольского района в регионе РЗ, — к региону Р2.</p><p>Анализ результатов массового скрининга новорожденных в выделенных регионах включал в себя определение показателей, характеризующих функциональное состояние щитовидной железы:</p><p>ТТГ для ряда критических уровней: &gt; 5 мкМЕ/мл (эпидемиологический уровень), &gt; 20 мкМЕ/мл (пороговый уровень нормы), &gt; 50 и &gt; 100 мкМЕ/мл (вероятность возникновения транзиторной гипофункции щитовидной железы или ВГ); 3) частоту</p><p>qI------------------------------- 1---------------- 1________ I________ I________ I________ I________ I</p><p>7935                                      7996                7997                799S</p><p>Рис. 2. Относительная частота ретестов в выделенных регионах Московской области в динамике за 4-летний период наблюдений (1995—1998 гг.). Приведены 95% доверительные интервалы (ДИ) значений.</p><p>По оси ординат: относительная частота рстсстов (F,); по оси абсцисс: годы наблюдений.</p><p>1 PI; 2 — Р2; JРЗ.</p><p>Заштрихованные области — 95% ДИ значений F,.</p><p>выявления случаев ВГ и транзиторного повышения уровня ТТГ.</p><p>В целом по области средняя концентрация ТТГ у новорожденных (Л/ ± SD) составляла 4,35 ± 5,63 мкМЕ/мл крови, в том числе в регионе Р1 3,32 ± 5,08 мкМЕ/мл, в регионе Р2 5,19 ±5,59 мкМЕ/мл, в регионе РЗ 6,44 ± 6,72 мкМЕ/мл. Несмотря на высокую вариабельность результатов, обусловленную учетом всего массива измерений, средние концентрации гормона в выделенных регионах достоверно (р &lt; 0,05) отличались друг от друга, а в регионах Р1 и РЗ — и от значения этого показателя в целом по области.</p><p>Выделенные регионы характеризовались близкими значениями средней концентрации гормона для уровня &gt; 5 мкМЕ/мл, которые практически не отличались от значения областного показателя (10,88 ± 6,49 мкМЕ/мл).</p><p>Структура первично-повышенных результатов массового скрининга (ТТГ &gt; 20 мкМЕ/мл) представлена в табл. 2.</p><p>Как в регионах, так и в области средние концентрации гормона для этого критического уровня характеризовались близкими значениями, составляя для областного показателя 31,87 ± 22,61 мкМЕ/мл. Наибольшее число значений концентрации ТТГ (94,31%) лежало в диапазоне от 20 до 50 мкМЕ со средним значением 28,51 ± 6,81 мкМЕ/мл; существенно реже (4,62%) — в диапазоне от 50 до 100 мкМЕ/мл (среднее значение 61,71 ± 11,70 мкМЕ/мл) и лишь у 1,07% новорожденных концентрация гормона превышала 100 мкМЕ/мл (среднее значение 198,61 ± 101,65 мкМЕ/мл). Таким образом, в регионах и области преобладали случаи умеренной гипертиротропинемии с повышением уровня ТТГ до 50 мкМЕ/мл, что в периоде неонатальной адаптации ребенка к внешним условиям чаще всего служит проявлением транзиторных изменений функции гипофизарно-тиреоидной системы.</p><p>Наибольшие различия между регионами наблюдались по частоте выявления критических концентраций ТТГ (табл. 3).</p><p>Частота выявления у новорожденных гормона в концентрации &gt; 5 мкМЕ/мл возрастала в регионах от 22,3 ±11,0% (Р1) до 36,4 ±11,0% (Р2) и</p><p>Выделенные регионы достоверно (р &lt; 0,05) отличались друг от друга, а регионы Р1 и РЗ — и от областных показателей по частоте выявления ТТГ в концентрациях &gt; 20 мкМЕ/мл, т. е. по частоте ретестов, и &gt; 50 мкМЕ/мл; в регионе РЗ установлена также достоверно более высокая частота выявления ТТГ в концентрации &gt; 100 мкМЕ/мл. Полученные результаты с учетом данных табл. 2 и известной зависимости между уровнем первичного повышения концентрации ТТГ и риском развития ВГ или транзиторного гипотиреоза [2, 9, 16] позволили предположить, что частота выявления у новорожденных как транзиторной гипофункции щитовидной железы, так и ВГ должна быть максимальной в регионе РЗ.</p><p>Важно отметить, что по ключевому показателю массового скрининга — частоте ретестов — регион РЗ в 3,5 раза превосходил регион Р1, в 1,8 раза — регион Р2 и более чем в 2 раза — областной показатель. Как показано на рис. 3, указанные соотношения сохранялись в течение всего периода наблюдений (1990, 1991, 1995—1998 гг.), причем в 1995 г. отмечено достоверное повышение частоты ретестов, особенно в регионах РЗ и Р2. Следует отметить, что ранее другие авторы [<xref ref-type="bibr" rid="cit9">9</xref>] приводили данные о повышении в 1994 г. частоты ретестов в загрязненных радионуклидами районах Орловской области, расположенной к юго-западу от Москвы.</p><p>Таблица 2</p><p>Структура первично-повышенных результатов массового скрининга новорожденных Московской области на ВГ за период 1990—1991, 1995-1998 гг.</p><table-wrap id="table-2"><table><tbody><tr><td>Уровень ТТГ, мкМЕ/мл</td><td>Оцениваемый показатель</td><td>PI</td><td>Р2</td><td>РЗ</td><td>Всего по области</td></tr><tr><td>20,0-49,9</td><td>п</td><td>1944</td><td>2042</td><td>1897</td><td>5883</td></tr><tr><td></td><td>М ± SD</td><td>28,11 ± 6,66</td><td>28,58 ± 6,82</td><td>28,84 ± 6,92</td><td>28,51 ± 6,81</td></tr><tr><td></td><td>/,%</td><td>94,51</td><td>94,28</td><td>94,14</td><td>94,31</td></tr><tr><td>50,0-99.9</td><td>п</td><td>83</td><td>107</td><td>98</td><td>288</td></tr><tr><td></td><td>M±SD</td><td>62,39 ± 12,78</td><td>62,20 ± 12,04</td><td>60,59 ± 10,20</td><td>61,71 + 11,70</td></tr><tr><td></td><td>f,%</td><td>4,04</td><td>4,94</td><td>4,86</td><td>4,62</td></tr><tr><td>&gt; 100</td><td>п</td><td>30</td><td>17</td><td>20</td><td>67</td></tr><tr><td></td><td>М± SD</td><td>193,69 ± 91,50</td><td>207,47 ± 97,13</td><td>198,46 ± 118,05</td><td>198,61 ± 101,65</td></tr><tr><td></td><td>f,%</td><td>1,46</td><td>0,78</td><td>0,99</td><td>1,07</td></tr><tr><td>Всего с уровнем &gt; 20</td><td>п</td><td>2057</td><td>2166</td><td>2015</td><td>6238</td></tr><tr><td></td><td>М+ SD</td><td>31,91 ± 24,56</td><td>31,64 ± 20,56</td><td>32,07 ± 22,64</td><td>31,87 ± 22,61</td></tr><tr><td></td><td>f%</td><td>100</td><td>100</td><td>100</td><td>100</td></tr></tbody></table></table-wrap><p>Примечание, п — число новорожденных с данным уровнем ТТГ без учета детей, обследованных в Российском центре неонатального скрининга;/— частота выявления ТТГ в указанной концентрации.</p><p>Таблица 3</p><p>Частота выявления у новорожденных выделенных регионов Московской области "критических" концентраций ТТГ (в %)</p><table-wrap id="table-3"><table><tbody><tr><td>Уровень ТТГ, мкМЕ/мл</td><td>Р1</td><td>Р2</td><td>РЗ</td><td>Всего по области</td></tr><tr><td>&gt; 5</td><td>22,29 ± 11,02</td><td>36,37 ± 11,02я</td><td>50,22 ± 8,04“-6</td><td>30,20 ± 14,65 я •</td></tr><tr><td>&gt; 20</td><td>1,51 ± 0,42</td><td>2,99 ± 0,36а</td><td>5,27 ± 0,90 я-6</td><td>2,48 ± 1,37 я-’</td></tr><tr><td>&gt; 50</td><td>0,08 ± 0,05</td><td>0,16 ± 0,07“</td><td>0,31 ± 0,07“-6</td><td>0,14 ± 0,10....</td></tr><tr><td>&gt; 100</td><td>0,007 ± 0,015</td><td>0,013 ± 0,023</td><td>0,066 ± 0,037я-6</td><td>0,017 ± 0,029"</td></tr></tbody></table></table-wrap><p>Примечание. “-б-“ — достоверность различий (р &lt; 0,05) с Pl (а), Р2 (б), РЗ (в).</p><p>Всего на 4-летний период скрининга (1995— 1998 гг.) из 182 284 новорожденных, проживающих в Московской области, было выявлено 4506 (2,47%) детей с повышенной концентрацией ТТГ, которые были вызваны на повторное обследование (ретест) для уточнения диагноза. Из этого числа удалось повторно обследовать 4047 (89,81%) новорожденных, среди которых первичная гипертиротропинемия была подтверждена у 121 (2,99%) ребенка. В соответствии с принятыми подходами к оценке результатов неонатального скрининга [<xref ref-type="bibr" rid="cit16">16</xref>] эти дети были отнесены к группе риска по развитию ВГ, тогда как у подавляющего большинства новорожденных с гипертиротропинемией (97,01%) значения ТТГ нормализовались ко времени повторного обследования.</p><p>Из 121 ребенка с подтвержденными ретестами 29 новорожденным был поставлен диагноз ВГ и назначена заместительная терапия L-тироксином под контролем уровня тиреоидных гормонов; у большинства из этих детей (у 24 из 29) концентрация ТТГ в ретесте превышала 60 мкМЕ/мл крови. У остальных 92 детей уровень ТТГ нормализовался либо без специального лечения (86 детей), либо после короткого курса терапии L-тироксином (6 детей), т. е. имело место транзиторное повышение уровня ТТГ.</p><p>Из 459 новорожденных, не прошедших повторного обследования, 192 выбыли из Московского региона, 1 ребенок умер, 1 ребенок в дальнейшем обследовался в Москве, родители остальных отказались от обследования. Всех этих детей, составивших 10,19% от общего числа вызванных на ретест, не учитывали при расчете показателя частоты ВГ в Московской области (табл. 4), что, безусловно, могло снизить его значения по сравнению с известными данными о среднестатистической частоте ВГ в мире. Вместе с тем, согласно данным литературы и собственным экспериментальным результатам (в данном сообщении не приводятся), вероятность подтверждения в ретесте результатов первичного скрининга могла быть высокой лишь у 7 из них с уровнем ТТГ &gt; 50 мкМЕ/мл: у 3 новорожденных с вероятностью подтверждения 5—10% (концентрация ТТГ 79,90, 81,73 и 92,07 мкМЕ/мл соответст-</p><p>/PI; 2Р2; 3 — РЗ.</p><p>По оси ординат — частота ретестов (в %); по оси абсцисс — годы наблюдений. а. б, в — достоверность (р &lt; 0,05) данных по отношению к PI (а), 1’2 (б) и РЗ (в).</p><table-wrap id="table-4"><table><tbody><tr><td>Регион</td><td>1990</td><td>1991</td><td>1995</td></tr><tr><td>Р1</td><td>0,35 ± 0,34</td><td>1,45 ± 1,25</td><td>2,62 ± 0,88</td></tr><tr><td>Р2</td><td>0,99 ± 1,01“</td><td>2,92 ± 1,31“</td><td>5,42 ± 1,21“</td></tr><tr><td>РЗ</td><td>1,82 ± 1,74“</td><td>5,25 + 3,38“'6</td><td>10,16 ± 2,33“-6</td></tr><tr><td>Итого</td><td>0,75 ± 0,99“"</td><td>2,43 ± 2,09““</td><td>4,51 ± 2,84“-“</td></tr><tr><td>Регион</td><td>1996</td><td>1997</td><td>1998</td></tr><tr><td>Р1</td><td>1,94 ± 0,85</td><td>0,87 ± 0,41</td><td>0,66 ± 0,35</td></tr><tr><td>Р2</td><td>3,53 ± 0,56“</td><td>1,85 ± 0,52“</td><td>1,27 ± 0,71“</td></tr><tr><td>РЗ</td><td>5,57 ± 1,03“-6</td><td>2,74 ± 0,37“’6</td><td>2,14 ± 0,83“-6</td></tr><tr><td>Итого</td><td>2,93 ± 1,49“-“</td><td>1,43 ± 0,81“ “</td><td>1,05 ± 0,75“ "</td></tr></tbody></table></table-wrap><p>О</p><p>7997</p><p>7995</p><p>7990</p><p>7996 7997 7998</p><p>Рис. 3. Частота выявления гипертиротропинемии (частота ретестов) у новорожденных выделенных регионов Московской области в динамике за 1990—1991 и 1995—1998 гг.</p><p>венно) и у 4 детей с вероятностью подтверждения 55—90% — концентрация ТТГ 114,50 мкМЕ/мл (умер), 126,40 и 133,50 мкМЕ/мл (оба выбыли в неизвестном направлении), 272,30 мкМЕ/мл (передан для обследования в Москву) соответственно.</p><p>Показатели частоты гипотиреоза у новорожденных Московской области приведены в табл. 4.</p><p>Как и следовало ожидать, частота выявления новорожденных с гипертиротропинемией была наиболее высокой в регионе РЗ (1:19,5), наиболее низкой — в регионе Р1 (1:67,8), в регионе Р2 — близка к среднему показателю по Московской области (1:40,5). Аналогичное распределение наблюдалось и для показателя частоты транзиторного гипотиреоза: 1:982 в регионе РЗ по сравнению с 1:3019 в регионе Р1, 1:1738 в регионе Р2 и 1:1981 в целом в области. В регионе РЗ отмечены также наиболее высокие показатели частоты ВГ (1:4583) по сравнению с регионами Р1 (1:6843) и Р2 (1:6517) и областью в целом (1:6286).</p><p>Таблица 4</p><p>Частота гипотиреоза у новорожденных Московской области по данным массового скрининга на ВГ за период 1995—1998 гг. (л = 182 284)</p><table-wrap id="table-5"><table><tbody><tr><td>Показатель</td><td>Р1</td><td>Р2</td><td>РЗ</td><td>Всего по области</td></tr><tr><td>Всего с гипертиротропинемией* Транзиторный гипотиреоз ВГ</td><td>1:67,8 (1513)
1:3019 (34)
1:6843 (15)</td><td>1:32,9 (1584)
1:1738 (30)
1:6517 (8)</td><td>1:19,50 (1409)
1:982 (28)
1:4583 (6)</td><td>1:40,5 (4506)
1:1981 (92)
1:6286 (29)</td></tr></tbody></table></table-wrap><p>Примечание. В скобках — число новорожденных с указанной формой гипотиреоза. Звездочка — частота ретестов.</p><p>Следует отметить, что выявленные за 4-летний период наблюдений 29 случаев ВГ распределялись спорадически по территории области, как правило, по 1—2 случая на район (см. рис. 1). Корреляция между частотой транзиторного гипотиреоза и ВГ в выделенных регионах, таким образом, практически отсутствовала. Исключением являются Серпуховской (РЗ) и Ленинский (Р2) районы, в которых проживали соответственно 5 из 6 и 3 из 8 новорожденных, выявленных на территории регионов РЗ и Р2 с диагнозом ВГ, частота которого в этих районах составила 1:1484 и 1:1244.</p><p>По результатам массового скрининга на ВГ за 1995—1998 гг. на территории Московской области было выделено 3 региона с низким, средним и высоким показателем относительной частоты ретестов, характеризующим вклад каждого из 53 исследованных районов в рождаемость и число ретестов в целом по области. Районы региона Р1 с низкими значениями этого показателя располагались на севере и западе, районы регионов Р2 и РЗ со средними и высокими значениями показателя — преимущественно на юге, юго-востоке и востоке области.</p><p>Выделенные регионы достоверно различались по величине средней концентрации ТТГ в популяции, а также по частоте выявления критических концентраций гормона (&gt; 5, &gt; 20, &gt; 50 и &gt; 100 мкМЕ/мл). Максимальные значения этих показателей отмечались в регионе РЗ, минимальные — в регионе Р1; показатели региона Р2 практически совпадали со среднеобластными.</p><p>На основе показателя частоты выявления ТТГ в концентрации &gt; 5 мкМЕ/мл эпидемиологическая ситуация по дефициту йода была оценена как соответствующая среднетяжелой в регионах Р1 и Р2 и в Московской области в целом и тяжелой — в регионе РЗ. Эти результаты согласуются с данными других авторов о среднетяжелой ситуации по дефициту йода в Московской области, в частности в Павлово-Посадском районе [8, 13]. Вместе с тем очевидно, что для подтверждения эпидемиологических показателей массового скрининга необходима более полная оценка уровня йодной обеспеченности территории области с использованием независимых эпидемиологических критериев (распространенность зоба в популяции, концентрация йода в моче) [<xref ref-type="bibr" rid="cit8">8</xref>].</p><p>По показателю частоты выявления в популяции гипертиротропинемии (ТТГ &gt; 20 мкМЕ/мл) с учетом известной зависимости между уровнем первичного повышения концентрации ТТГ и риском развития ВГ или транзиторного гипотиреоза [2, 9, 16] можно было предположить, что исследованные регионы должны расположиться следующим образом по частоте выявления у новорожденных как транзиторной гипофункции щитовидной железы, так и ВГ: РЗ &gt; Р2 &gt; PI.</p><p>Действительно, по результатам 2-го этапа скрининга, в регионе РЗ были установлены наиболее высокие показатели частоты транзиторного повышения уровня ТТГ и случаев выявления ВГ. Важно отметить, что наибольшее число новорожденных с диагнозом ВГ было выявлено в Серпуховском (РЗ) и Ленинском (Р2) районах, в которых частота ВГ (5:7420 и 3:3732 соответственно) существенно превысила значения этого показателя для других исследованных районов Московской области. В целом выявленные за 4-легний период наблюдений 29 случаев ВГ распределялись спорадически по территории области, как правило, по 1—2 случая на район, со средней частотой 1:6286.</p><p>Таким образом, наибольшие различия между выделенными регионами наблюдались по частоте выявления у новорожденных транзиторной гипофункции щитовидной железы, которая в регионе РЗ сопровождалась также повышенной частотой ВГ.</p><p>Среди факторов, определяющих транзиторное повышение уровня ТТГ у новорожденных [<xref ref-type="bibr" rid="cit16">16</xref>], наиболее существенным в контексте данного исследования представляется возможное влияние на репродуктивную функцию беременных женщин экологических факторов, таких как природный дефицит йода, а также антропогенные воздействия физической (радиация), химической (диоксины, тяжелые металлы), биологической (внутриутробная вирусно-бактериальная инфекция) или социальной природы [1, 3—5].</p><p>Наиболее очевидной причиной может являться природный дефицит йода, служащего субстратом для синтеза и секреции тиреоидных гормонов [4, 26]. Полученные нами экспериментальные результаты и данные других исследователей подтверждают наличие йодного дефицита в Московской области и различия в йодном обеспечении выделенных регионов.</p><p>Вместе с тем имеются данные о том, что при сочетанном воздействии нескольких экологических факторов, включающих в себя, помимо дефицита йода, радиационное загрязнение биосферы [<xref ref-type="bibr" rid="cit9">9</xref>] или дисбаланс микроэлементов в окружающей среде [<xref ref-type="bibr" rid="cit12">12</xref>], нарушения тиреоидной функции в гораздо большей степени коррелируют с наличием и степенью выраженности дополнительных экологических воздействий, чем с тяжестью йодной недостаточности.</p><p>В связи с этим мы проанализировали данные литературы об экологической ситуации в выделенных регионах по уровню техногенного загрязнения и по наличию маркеров экозависимой патологии, в качестве которых обычно рассматриваются повышенная частота абортов, мертворождений, перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности с преобладанием в структуре причин врожденных пороков развития, особенно множественных [1, 6]; важным независимым показателем экологического неблагополучия является частота выявления у детей аллергических болезней и заболеваний бронхолегочной системы [<xref ref-type="bibr" rid="cit1">1</xref>], отклонения в составе крови [<xref ref-type="bibr" rid="cit11">11</xref>].</p><p>Установлено, что регионы со средним (Р2) и особенно высоким (РЗ) показателем частоты транзиторного гипотиреоза являются зонами экологического неблагополучия в отличие от "чистых" районов региона Р1.</p><p>В Серпухове (РЗ) отмечен высокий уровень загрязнения окружающей среды полихлорированными бифенилами, которыми до 1988 г. заполняли трансформаторы [<xref ref-type="bibr" rid="cit15">15</xref>]. Хотя в последние годы экологическая ситуация в городе улучшается, тем не менее отмечен рост заболеваемости детей [<xref ref-type="bibr" rid="cit14">14</xref>] на фоне сниженного репродуктивного здоровья населения [<xref ref-type="bibr" rid="cit15">15</xref>].</p><p>Зеленоград, расположенный на территории Солнечногорского района (РЗ), характеризуется повышенным уровнем заболеваемости, особенно среди детей [<xref ref-type="bibr" rid="cit21">21</xref>]. Патогенетический спектр заболеваний определяется присутствием в питьевой воде из артезианских источников в сверхнормативных количествах лития, стронция, фтора, бария, бора и железа, первые 5 из которых относятся ко 2-му классу опасности (высокоопасные вещества).</p><p>Клин, Клинский район (Р2) отличаются высоким уровнем антропогенной нагрузки на население. Промышленные выбросы, содержащие 24 токсических, канцерогенных, струмогенных экопатогенов, кумулируются в атмосфере, почве и водоисточниках, многократно превышая предельно допустимые концентрации [<xref ref-type="bibr" rid="cit20">20</xref>]. В структуре заболеваемости новорожденных преобладают врожденные аномалии развития (ВАР), анемия, рахит и гипотрофия; среди дошкольников — нарушения опорно-двигательного аппарата, ухудшение зрения и психоневрологического статуса; среди школьников и подростков — болезни зубов, органов пищеварения, дыхательной, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, щитовидной железы; отмечается высокий уровень аллергических болезней.</p><p>В Подольске (РЗ) выше среднеобластного уровня заболеваемость болезнями системы кровообращения (в 4,2 раза), перинатального периода (в 2,9 раза), нервной системы и органов чувств (в 1,8 раза) ] 18]. Подобная ситуация имеет место в Климовске (РЗ), Ленинском (Р2), Мытищенском, Коломенском районах (Р1), испытывающих интенсивную техногенную нагрузку [<xref ref-type="bibr" rid="cit18">18</xref>].</p><p>Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о наличии корреляции между частотой транзиторных изменений функции гипофизарно-тиреоидной системы новорожденных и степенью экологического неблагополучия в выделенных регионах. Это позволяет рассматривать районы регионов Р2 и особенно РЗ как "загрязненные" в отличие от "чистых" районов региона Р1. По-видимому, экологическая обстановка наиболее неблагоприятна в Серпуховском (РЗ) и Ленинском (Р2) районах Московской области, в которых повышенная частота транзиторного гипотиреоза сопровождается существенным повышением частоты ВГ до уровня, сопоставимого с показателями зоны Аральского экологического кризиса [<xref ref-type="bibr" rid="cit12">12</xref>] и загрязненных радионуклидами районов Орловской области [<xref ref-type="bibr" rid="cit9">9</xref>].</p><p>Кроме того, особого внимания заслуживает анализ экологической ситуации в городах Дубна, Жуковский, Королев, Реутов, Фрязино, расположенных на территории "чистых" районов региона Р1, однако по частоте транзиторного гипотиреоза соответствующих зонам "сильного" и "среднего" загрязнения. Согласно данным литературы, в этих городах в структуре причин младенческой смертности значителен вклад врожденных пороков развития, в том числе множественных 110].</p><p>Последний факт особенно актуален в связи со стремительным накоплением информации о существовании несомненной корреляции между выявлением у новорожденных ВГ или транзиторного гипотиреоза и ВАР нетиреоидной природы, прежде всего патологии сердечно-сосудистой системы [22, 30]. Частота ВГ и транзиторного повышения уровня ТТГ выше у новорожденных с синдромом Дауна при частоте ВГ 1:141, т. е. в 28 раз чаще, чем в популяции [32, 33). Описана связь ВГ и транзиторного гипотиреоза с врожденным нефротическим синдромом [<xref ref-type="bibr" rid="cit23">23</xref>], Hydrops fetalis [<xref ref-type="bibr" rid="cit28">28</xref>], клейдокраниальной дисплазией, влияющей на оссификацию скелета и формирование зубов [<xref ref-type="bibr" rid="cit24">24</xref>], костным метаболизмом кальция [<xref ref-type="bibr" rid="cit36">36</xref>], персистирующей массивной гипогликемией [<xref ref-type="bibr" rid="cit29">29</xref>], повреждением клеточного иммунитета с развитием персистирующей лимфопении [<xref ref-type="bibr" rid="cit31">31</xref>]. Перечисленные факты позволили некоторым авторам [34, 35] высказать предположение о том, что тератогенные эффекты в процессе органогенеза могут воздействовать одновременно на несколько органов, включая щитовидную железу, обусловливая относительно высокий процент новорожденных с ВГ или транзиторным гипотиреозом и ВАР, уровень которых выше, чем в популяции. Высокая частота ВАР, ассоциированных с транзиторным гипотиреозом, возможно, свидетельствует о необходимости переоценки диагноза гипотиреоза у новорожденных с повышенным уровнем ТТГ и сопутствующими заболеваниями [<xref ref-type="bibr" rid="cit30">30</xref>].</p><p>Представленные в настоящем сообщении результаты, на наш взгляд, убедительно свидетельствуют о том, что частота выявления у новорожденных случаев транзиторной гипофункции щитовидной железы, определяемая показателем частоты ретестов на 1-м этапе неонатального массового скрининга на ВГ, может рассматриваться в качестве наиболее чувствительного и удобного маркера экозависимой патологии при мониторинге антропогенного воздействия в экологически неблагополучных регионах.</p><p>Выводы</p></sec></body><back><ref-list><title>References</title><ref id="cit1"><label>1</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Баранов А. А. // 3 конгресс педиатров России. — М., 1998. С. 8-10.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Баранов А. А. // 3 конгресс педиатров России. — М., 1998. С. 8-10.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit2"><label>2</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Василевская И. А., Гузеев Г. Г., Байков А. Д. и др. // Пробл. эндокринол. — 1993. — № 4. — С. 25—27.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Василевская И. А., Гузеев Г. Г., Байков А. Д. и др. // Пробл. эндокринол. — 1993. — № 4. — С. 25—27.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit3"><label>3</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Вельпинцев IO. Е. // 3 конгресс педиатров России. — М.,С. 13-14.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Вельпинцев IO. Е. // 3 конгресс педиатров России. — М.,С. 13-14.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit4"><label>4</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Глиноэр Д. // Тироид Россия: Пер. с англ. — М.. 1997. — С. 19-26.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Глиноэр Д. // Тироид Россия: Пер. с англ. — М.. 1997. — С. 19-26.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit5"><label>5</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Демин В. Д., Ключников С. О. // 3 конгресс педиатров России. М„ 1998. С. 13-14.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Демин В. Д., Ключников С. О. // 3 конгресс педиатров России. М„ 1998. С. 13-14.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit6"><label>6</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Здоровье коренного населения Ямала / Галыгин В. Ф., Дранишников А. К., Колтун В. 3. и др. — Новосибирск, 1998.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Здоровье коренного населения Ямала / Галыгин В. Ф., Дранишников А. К., Колтун В. 3. и др. — Новосибирск, 1998.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit7"><label>7</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Зелинская И. Д., Новиков П. В. // Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней: Тез. докл. рос. науч.-практ. конф. — Москва, 12—13 ноября 1997. — М., 1997.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Зелинская И. Д., Новиков П. В. // Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней: Тез. докл. рос. науч.-практ. конф. — Москва, 12—13 ноября 1997. — М., 1997.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit8"><label>8</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Йод-дефицитные заболевания (эпидемиология, диагностика, профилактика, лечение): Пособие для врачей / Герасимов Г. А., Свириденко Н. Ю., Шишкина А. А. — М.,1998.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Йод-дефицитные заболевания (эпидемиология, диагностика, профилактика, лечение): Пособие для врачей / Герасимов Г. А., Свириденко Н. Ю., Шишкина А. А. — М.,1998.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit9"><label>9</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Касаткина Э. П., Шилин Д. Е., Федотов В. П.. Белослудцева Т. М. // Пробл. эндокринол. — 1997. — № 5. — С. 8—12.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Касаткина Э. П., Шилин Д. Е., Федотов В. П.. Белослудцева Т. М. // Пробл. эндокринол. — 1997. — № 5. — С. 8—12.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit10"><label>10</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Комплексная программа профилактики врожденных пороков развития (ВПР) в Московской области /Жученко Л. А., Захарова Н. И., Тамазян Г. В., Гридчик А. Л. — М.,1999.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Комплексная программа профилактики врожденных пороков развития (ВПР) в Московской области /Жученко Л. А., Захарова Н. И., Тамазян Г. В., Гридчик А. Л. — М.,1999.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit11"><label>11</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Лория С. С., Румянцев А. Г., Токарев Ю. И. // 3 конгресс педиатров России. — М., 1998. — С. 39—40.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Лория С. С., Румянцев А. Г., Токарев Ю. И. // 3 конгресс педиатров России. — М., 1998. — С. 39—40.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit12"><label>12</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Мамбеткаримов Г. А. Функциональное состояние шитовидной железы у новорожденных в зоне Аральского экологического кризиса: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М„ 1995.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Мамбеткаримов Г. А. Функциональное состояние шитовидной железы у новорожденных в зоне Аральского экологического кризиса: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М„ 1995.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit13"><label>13</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Назаров А. Н., Майорова Н. М., Свириденко Н. Ю. и др. // Пробл. эндокринол. — 1994. — № 4. — С. 11 — 13.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Назаров А. Н., Майорова Н. М., Свириденко Н. Ю. и др. // Пробл. эндокринол. — 1994. — № 4. — С. 11 — 13.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit14"><label>14</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Петров В. Н., Цыбин А. А., Петрова Т. М., Федорова И. В. // 3 конгресс педиатров России. — М.. 1998. — С. 127-128.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Петров В. Н., Цыбин А. А., Петрова Т. М., Федорова И. В. // 3 конгресс педиатров России. — М.. 1998. — С. 127-128.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit15"><label>15</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Ревин Б. А. // 3 конгресс педиатров России. — М., 1998.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Ревин Б. А. // 3 конгресс педиатров России. — М., 1998.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit16"><label>16</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Скрининг программа ранней диагностики и лечения врожденного гипотиреоза у детей: Метод, рекомендации. Петеркова В. А., Безлепкина О. Б., Алексеева Р. М., Байков А. Д. — М., 1996.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Скрининг программа ранней диагностики и лечения врожденного гипотиреоза у детей: Метод, рекомендации. Петеркова В. А., Безлепкина О. Б., Алексеева Р. М., Байков А. Д. — М., 1996.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit17"><label>17</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Суплотова Л. А., Губина В. В., Карнаухова Ю. Б. и др. // Пробл. эндокринол. — 1998. — № 1. — С. 19—21.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Суплотова Л. А., Губина В. В., Карнаухова Ю. Б. и др. // Пробл. эндокринол. — 1998. — № 1. — С. 19—21.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit18"><label>18</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Тамазян Г. В., Катунцева Н А. Ц 3 конгресс педиатров России. М„ 1998. С. 145-146.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Тамазян Г. В., Катунцева Н А. Ц 3 конгресс педиатров России. М„ 1998. С. 145-146.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit19"><label>19</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Таранушенко Т. Е., Костюк А. К., Лейман Т. В. и др. // Пробл. эндокринол. — 1997. — № 2. — С. 19—21.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Таранушенко Т. Е., Костюк А. К., Лейман Т. В. и др. // Пробл. эндокринол. — 1997. — № 2. — С. 19—21.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit20"><label>20</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Урсова Н. И., Римарчук Г. В., Белозерцева В. С., Иванюшенко Т. П. // 3 конгресс педиатров России. — М., 1998. — С. 154.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Урсова Н. И., Римарчук Г. В., Белозерцева В. С., Иванюшенко Т. П. // 3 конгресс педиатров России. — М., 1998. — С. 154.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit21"><label>21</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Фитин А. Ф., Цветков В. Г., Денисов Л. А. и др. // Там же.М„ 1998. С. 163.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Фитин А. Ф., Цветков В. Г., Денисов Л. А. и др. // Там же.М„ 1998. С. 163.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit22"><label>22</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Balestrazzi Р-, Sorcini М., Grandolo М. Е. et al. // Ann. 1st. Super. Sanita. 1994. Vol. 30, N 3. P. 289-293.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Balestrazzi Р-, Sorcini М., Grandolo М. Е. et al. // Ann. 1st. Super. Sanita. 1994. Vol. 30, N 3. P. 289-293.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit23"><label>23</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Chadha И, Alon U. S. Ц Pediatr. Nephrol. 1999. Vol. 13, N 3. P. 209-211.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Chadha И, Alon U. S. Ц Pediatr. Nephrol. 1999. Vol. 13, N 3. P. 209-211.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit24"><label>24</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Chen В. H., Chen L. Y., Jaw T. H., Chao M. C. // Kao Hsiung 1 Hsueh Ko Hsueli Tsa Chin. — 1998. — Vol. 14, N I. — P. 53-57.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Chen В. H., Chen L. Y., Jaw T. H., Chao M. C. // Kao Hsiung 1 Hsueh Ko Hsueli Tsa Chin. — 1998. — Vol. 14, N I. — P. 53-57.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit25"><label>25</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Delange F. Iodine Deficiency in Europe (Thyroid International E. Merck Publ. Ser. N 3). — Darmstadt, 1994.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Delange F. Iodine Deficiency in Europe (Thyroid International E. Merck Publ. Ser. N 3). — Darmstadt, 1994.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit26"><label>26</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Delange F. //Thyroid. 1998. Vol. 8. P. 1185-1192.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Delange F. //Thyroid. 1998. Vol. 8. P. 1185-1192.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit27"><label>27</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Indicators for Assessing Iodine Deficiency Disorders and their Control Through Salt Iodization. N 6. WHO/NUT. — Geneva, 1994.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Indicators for Assessing Iodine Deficiency Disorders and their Control Through Salt Iodization. N 6. WHO/NUT. — Geneva, 1994.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit28"><label>28</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Kessel I., Makhoul I. R., Sujov P. // Pediatrics. — 1999. — Vol. 103, N 1. P. E9.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Kessel I., Makhoul I. R., Sujov P. // Pediatrics. — 1999. — Vol. 103, N 1. P. E9.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit29"><label>29</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Kurtoglu S., Tutus A., Aydin K. et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Mctab. 1998. Vol. 11, N 2. P. 277-279.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Kurtoglu S., Tutus A., Aydin K. et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Mctab. 1998. Vol. 11, N 2. P. 277-279.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit30"><label>30</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Oakley G. A., Muir T„ Ray M. et al. // J. Pediatr. 1998. — Vol. 132, N 4. P. 726-730.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Oakley G. A., Muir T„ Ray M. et al. // J. Pediatr. 1998. — Vol. 132, N 4. P. 726-730.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit31"><label>31</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Pillay К. I I J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 11, N 6. P. 757-761.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Pillay К. I I J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 11, N 6. P. 757-761.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit32"><label>32</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Postellon D. C, Adallah A. // Compr. Ther. 1986. Vol. 12, N 1. P. 67-71.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Postellon D. C, Adallah A. // Compr. Ther. 1986. Vol. 12, N 1. P. 67-71.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit33"><label>33</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Rooney S., Walsh E. // Irish J. Med. Sci. — 1997. — Vol. 166, N 2. P. 80-82.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Rooney S., Walsh E. // Irish J. Med. Sci. — 1997. — Vol. 166, N 2. P. 80-82.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit34"><label>34</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Siebner R., Merlob P., Kaiserman I.. Sack J. // Am. J. Med. Genet. 1992. Vol. 44. N I. P. 57-60.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Siebner R., Merlob P., Kaiserman I.. Sack J. // Am. J. Med. Genet. 1992. Vol. 44. N I. P. 57-60.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit35"><label>35</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Stoll C„ Dott B., Alembik Y. Koehl C. // Ann. Genet. 1999.Vol. 42, N 1. P. 17-20.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Stoll C„ Dott B., Alembik Y. Koehl C. // Ann. Genet. 1999.Vol. 42, N 1. P. 17-20.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="cit36"><label>36</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="ru">Verrotti A., Greco R., Altobelli E. et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 11, N 6. P. 699-705.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="en">Verrotti A., Greco R., Altobelli E. et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 11, N 6. P. 699-705.</mixed-citation></citation-alternatives></ref></ref-list><fn-group><fn fn-type="conflict"><p>The authors declare that there are no conflicts of interest present.</p></fn></fn-group></back></article>
