Повышенная секреция андрогенов надпочечниками является частой причиной гиперандрогене- мии у женщин и встречается приблизительно у 50 % больных с синдромом поликистозных яичников [9]. Патогенез этого нарушения остается недостаточно ясным. Одним из возможных механизмов предполагалось повышение функциональной активности коры надпочечников [10] вследствие нарушения центральной регуляции адренокортикальной функции [3]. Такое предположение согласуется с клиническими наблюдениями развития гирсутизма, аменореи и поликистозных изменений яичников в сочетании с типичными гормональными нарушениями после воздействия стрессорных факторов [1]. Одним из центральных механизмов, осуществляющих запуск стресс-реакции, является активность гипоталамической адренергической системы. В ряде исследований приведены данные о нарушении моноаминергической регуляции у больных с поликистозом яичников. В частности, известны представления о недостаточной дофаминергической ингибиции гонадотропной функции гипофиза при поликистозе яичников [7, 14], о повышении серотониновой активности у больных с поликистозом яичников в сочетании с гиперфункцией надпочечников [4]. Особая трудность при изучении центральных нарушений обмена моноаминов состоит в том, что большинство из них не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому содержание моноаминов в периферической циркуляции не отражает их активность в мозговых структурах. Отечественный препарат этими- зол, проникающий через гематоэнцефалический барьер, оказывает стимулирующее влияние на мозговые структуры, регулирующие функцию ги- поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [5], путем активации эндогенных норадреналина, дофамина и серотонина [6]. Задачей настоящей работы явилось изучение гипоталамической моноаминергической регуляции функции коры надпочечников с помощью пробы с этимизолом у больных с гиперандрогенемией.

Материалы и методы

Обследована 31 больная в возрасте от 18 до 35 лет с гирсутизмом и различными нарушениями менструальной функции (аменорея — у 2 больных, олигоменорея — у 19, анову- ляция или недостаточность лютеиновой фазы цикла — у 10). Бесплодие наблюдалось у 11 женщин. У 6 больных имелось ожирение I—II степени. Контрольную группу составили 10 женщин в возрасте 18—37 лет без признаков гидрогенизации и нарушений менструальной и репродуктивной функций. Пробу с этимизолом проводили путем внутривенного введения 5 мл 1,5 % раствора непосредственно после взятия крови для гормональных исследований в базальных условиях. Повторное взятие крови производилось через 15, 30 и 90 мин после введения этимизола. Определяли содержание в крови пролактина (ПРЛ), кортикотропина (АКТЕ) и кортизола (К) радиоиммунологическим методом. Для выяснения роли отдельных моноаминергических систем у 23 больных проба с этимизолом была проведена повторно через 1 нед на фоне предварительного применения в течение 3 сут блокатора серотониновых рецепторов ципрогептадина (перитол) по 4 мг каждые 6 ч (7 больных), блокатора дофаминергических рецепторов метоклопрамида по 10 мг 4 раза в сутки (9 больных) и предшественника дофамина левопа по 250 мг каждые 6 ч (7 больных). С интервалом не менее 1 нед от времени проведения пробы с этимизолом проводилась стандартная проба с 2 мг дексаметазона, во время которой исследовали содержание тестостерона (Т) в крови радиоиммунологическим методом. Всем больным проводилось ультразвуковое исследование матки и яичников. Полученные результаты обработаны статистически методом Стыодента.

Результаты и их обсуждение

У 10 больных при исследовании установлена обычная форма синдрома поликистозных яичников (ПКЯ). У всех больных этой группы ультра-

Рис. 1. Динамика содержания К и АКТГ в крови (в % к исходному уровню) во время пробы с этимизолом у больных с обычной формой ПКЯ (/), ПКЯ с надпочечниковым компонентом гиперандрогенемйи (2), ПКЯ с гиперпролактинемией (3) и у здоровых женщин контрольной группы (заштрихованная область; М+т).

звуковым методом определялись увеличенные и поликистозно-измененные яичники. Экскреция 17-КС с мочой составляла 57,0+3,4 мкмоль/сут и достоверно превышала соответствующий показатель в контрольной группе (36,1 ±6,9 мкмоль/сут). Содержание Т в крови 2,75±0,61 нмоль/л достоверно (р<0,02) превышало показатель в контрольной группе (1,42+0,15 нмоль/л), а снижение его при пробе с дексаметазоном достигало лишь 86,7+5,3 % от исходного уровня. Содержание ПРЛ в крови у больных этой группы составляло 269,5+49,5 мМЕ/л и соответствовало нормальным величинам (376,7+31,1 мМЕ/л). У 8 больных синдром ПКЯ сочетался с функциональной гиперпролактинемией, достигавшей в среднем уровня 1006,0 ±191,8 мМЕ/л. Экскреция 17-КС с мочой (50,9+9,2 мкмоль/сут) и содержание Т в крови (2,89+0,47 нмоль/л) у больных этой группы достоверно не отличались от соответствующих показателей в группе больных с обычной формой синдрома ПКЯ. У 13 больных синдром ПКЯ сочетался с надпочечниковым компонентом гиперандрогенемии. Экскреция 17-КС с мочой у больных этой группы составляла 94,8+ ±12,9 мкмоль/сут и достоверно превышала показатель в контрольной группе (р<0,01) и в группе больных с обычной формой ' ПКЯ (р<0,01). Содержание Т в крови (2,00±0,25 нмоль/л) не отличалось от уровня в контрольной группе, а подавление его дексаметазоном достигало 57,4 + ±9,7 % от исходного уровня, что достоверно (р<0,02) превышало степень подавления в группе больных с обычной формой ПКЯ. Содержание ПРЛ в крови у больных этой группы (290,5± ±48,4 мМЕ/л) достоверно не отличалось от показателя в контрольной группе.

Результаты пробы с этимизолом у больных с гиперандрогенемией и у здоровых женщин представлены на рис. 1. Как видно, введение этими-

4 Пробл. ээдооринооогии № 2 зола вызывает у здоровых лиц кратковременное повышение уровня АКТГ и К в крови, после чего он постепенно снижается до исходных величин и ниже. У больных с обычной формой синдрома ПКЯ реакция АКТГ и К на введение этимизола не обличалась от реакции в контрольной группе. (У больных с синдромом ПКЯ и сопутствующей надпочечниковой гипeраодоогеоемией в ответ на введение этимизола отмечался достоверно более высокий прирост содержания АКТГ и К в крови по сравнению с реакцией в контрольной группе и в группе больных с обычной формой синдрома ПКЯ. Поскольку этимизол потенцирует использование собственных эндогенных резервов мо11оамш1<)в, можно полагать, что у больных с ПКЯ и сопутствующей надпочечниковой гипераодрогенемией исходно повышена функциональная активность гипоталамических трансмиттерных систем, регулирующих функцию коры надпочечников. В отличие от контрольной группы содержание АКТГ в крови у больных с ПКЯ и надпочечниковой гипepaодоо- генемией оставалось повышенным до конца пробы, что не может рассматриваться как следствие воздействия этимизола, так как содержание К в крови начинает снижаться после 30 мин пробы. Длительно сохраняющийся повышенный уровень АКТГ в крови в этих условиях является результатом стимулирующего воздействия снижающимся уровнем К по механизму отрицательной обратной связи — его компонента, чувствительного к скорости изменения содержания К в крови. Этот компонент обратной связи опосредуется выделением кортиколибеоина из центров гипоталамуса [8]. Высокая чувствительность этого механизма, по-видимому, является специфической особенностью больных с надпочечниковой гиперандрогенемией.

У больных с синдромом ПКЯ и сопутствующей гиперпролактинемией не наблюдалось увеличения

25

а

Рис. 2. Динамика содержания К и АКТГ в крови (в % к исходному уровню) во время пробы с этимизолом у больных с ПКЯ до (/) и на фоне приема (2) левопа (а),ципро- гептадина (б), метоклопрамида (в).

уровня АКТГ и К в крови в ответ на введение этимизола. Повышение содержания АКТГ отмечалось лишь после значительного (на 50 %) снижения уровня К, т. е. по механизму отрицательной обратной связи. Это указывает на определенную недостаточность гипоталамических моноами- нергических систем, регулирующих адренокортикальную функцию у больных с ПКЯ и гиперпролактинемией.

При применении левопа (рис. 2, а) наблюдалось лишь незначительное снижение прироста содержания АКТГ и К в крови в ответ на стимуляцию этимизолом. Это совпадает с представлением, что у здоровых лиц дофамин не играет существенной роли в стимуляции секреции корти- колиберина. Применение ципрогептадина (рис. 2,6) сопровождалось изменением реакции на этимизол, заключающимся в устранении прироста уровня АКТГ и К в крови. Эти изменения, вероятно, связаны с блокадой серотонинергических рецепторов и согласуются с полученными ранее данными об участии серотонинергических систем в стимуляции секреции кортиколиберина [13]. Ципрогептадин оказывает ингибирующее действие на вызванное серотонином выделение кортиколиберина, но не влияет на стимулируемую кортиколиберином секрецию АКТГ гипофизом [ 12].

Итак, результаты пробы с этимизолом у больных с синдромом ПКЯ и надпочечниковой гиперандрогенемией могут рассматриваться как проявления повышенной активности гипоталамических серотонинергических систем, регулирующих секрецию кортиколиберина, и, таким образом, гиперандрогенемия у больных этой группы является следствием повышенной функциональной активности системы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников.

Известно, что серотонинергические механизмы опосредуют стимулирующее влияние стрессорных воздействий, в частности инсулиновой гипогликемии, на секрецию ПРЛ. Поэтому возможно, что часто наблюдаемая гиперпролактинемия у больных с надпочечниковым компонентом гиперандро- генемии является также следствием повышенной активности серотонинергических трансмиттерных систем гипоталамуса, регулирующих секрецию ПРЛ. Блокада дофаминергических рецепторов метоклопрамидом (рис. 2, в) сопровождалась устранением прироста уровня АКТГ и К в крови в ответ на введение этимизола. Имеются данные, что метоклопрамид при внутривенном введении оказывает стимулирующее действие на секрецию АКТГ и К, опосредуемое кортиколиберином [11]. Повторная стимуляция кортиколиберином секреции АКТГ сопровождается угнетением чувствительности кортикотрофов к повторному введению кортиколиберина [15]. По-видимому, сходный механизм наблюдается при применении метоклопрамида перед пробой с этимизолом. Аналогичный тип реакции на этимизол наблюдался у больных с синдромом ПКЯ и гиперпролактинемией (см. рис. 1), на основании чего можно считать, что у больных этой группы имеется недостаточность дофаминергических систем гипоталамуса. Однако тип реакции на этимизол у больных с синдромом ПКЯ и гиперпролактинемией также совпадает с типом реакции на этимизол, проводимой на фоне применения ципрогептадина (см. рис. 2,6), т. е. при блокаде серотонинергических систем. Это позволяет допустить, что у больных данной группы имеется также недостаточность и серотонинергических систем гипоталамуса. Недостаточность трансмиттерных систем гипоталамуса может быть изначальным нарушением, присущим больным с синдромом ПКЯ и гиперпролактинемией, однако возможно, что развитие этой недостаточности является следствием повторных или длительно- действующих нейрогенных стрессорных воздействий. Не исключено, что у больных с синдромом ПКЯ и гиперпролактинемией дофаминергическая недостаточность присуща также гипоталамическим структурам, входящим в состав тубероинфундибулярной системы. Развитие гиперпролактинемии у больных с синдромом ПКЯ обычно рассматривается как результат избыточной стимуляции лактотрофов гипофиза повышенным содержанием эстрогенов в крови, однако это положение убедительно не доказано [2]. Отсутствуют наблюдения повышенной частоты периферических пролиферативных процессов у больных с ПКЯ при сопутствующей гиперпролактинемии. Несмотря на то что гипер- эстрогенемия характерна для большинства больных с синдромом ПКЯ, гиперпролактинемия развивается лишь приблизительно у '/з больных. Полученные данные показывают, что развитие гиперпролактинемии у части больных с синдромом ПКЯ может быть опосредовано гипоталамиче - ской дофаминергической недостаточностью, снижением дофаминергического торможения лакто- тропной функции гипофиза и повышением чувствительности лактотрофов к циркулирующему уровню эстрогенов.

Выводы