Синдром гиперандрогении (СТА), основными проявлениями которого являются патологический гирсутизм, акне, жирная себорея, андрогенная алопеция, сопровождает широкий круг заболеваний женской репродуктивной системы, проявляющихся разнообразными нарушениями менструальной функции и бесплодием. Естественно, что терапии гиперандрогенных проявлений придается большое значение. Серьезной проблемой в психологическом и косметическом плане является также изолированный гирсутизм, тем более что избыточное оволосение наблюдается практически у каждой десятой женщины репродуктивного возраста [8]. Для избавления от «лишних» волос женщины используют различные методы. Но применение пинцета или бритвы малоэффективно, так как помогает лишь на короткое время и, кроме того, усиливает и ускоряет последующий рост волос. Применение химических паст и кремов-депиляторов имеет в основном те же проблемы, а электроэпиляция достаточно дорога, болезненна и практически сложно осуществима при значительном оволосении. Поэтому при выраженных проявлениях гиперандрогении или в случае тяжелого и среднетяжелого гирсутизма целесообразно применение системной антиандрогенной терапии.

Блокировать андрогенное действие в организме возможно несколькими путями: 1) торможением биосинтеза и секреции гормонов в железах; 2) увеличением концентрации тестосте- рон-эстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ) в плазме крови (что приводит к снижению биологической активности мужских половых гормонов в коже); 3) торможением образования в тканях-мишенях 5а-днгидротестостерона (ДГТ) за счет угнетения активности фермента 5а-редуктазы; 4) блокированием андрогенных рецепторов в реагирующих клетках с изменением внутриклеточного транспорта гормон-рецепторного комплекса к ядру; 5) ускорением метаболической инактивации и выведения андрогенов из организма |4|. В последнее время экспериментальная и клиническая эндокринология накопила mhoi;o данных о том, что в основе ряда форм эндокринных и неэндокринных заболеваний, в том числе СГА, может лежать не столько нарушение деятельности той или иной железы внутренней секреции, гормонального транспорта или метаболизма гормонов, сколько нарушение чувствительности клеток к гормонам. Патология гормональной рецепции, а именно: повышение чувствительности рецепторов к андрогенам, играет определенную роль в патогенезе идиопатического гирсутизма (ИГ) [4]. На основании этого уделяется все больше внимания созданию и практическому использованию фармакологических средств, способных блокировать физиологическое и патологическое действие стероидов в андрогенчувствительных тканях на уровне взаимодействия мужских половых гормонов с клеточными рецепторами. Эти средства, называемые антиандрогенами (АА),— антагонисты мужских половых гормонов — вытесняют андрогены за счет специфического связывания с рецепторами и выключения их из внутриклеточного цикла. По классическому определению R. Dorfman [25], «АА — это вещества, которые препятствуют проявлению активности андрогенов в тканях-мишенях. Ингибиторное действие этих веществ нужно отличать от соединений, которые снижают синтез и/или выделение гормонов гипоталамуса (рилизинг-фак- торов) и передней доли гипофиза (гонадотропинов, в частности ЛГ), и от веществ, действующих непосредственно на половые железы, ингибируя биосинтез и/или секрецию андрогенов» [2]. В настоящее время термин «антиандрогены» в основном употребляется как синоним «блокаторов циторецепторов мужских половых гормонов» |4|. За последние 10—15 лет произошел существенный прогресс в исследовании АА, внедрении их в практику. Определились показания к применению. В конце 70-х годов осуществились первые попытки по использованию спиронолактона (СЛ) какАА влечении женщин с гирсутизмом [12, 45, 49]. В настоящее время накопилось много сведений как о механизме действия, так и об опыте применения препарата.

В нашей стране каких-либо эффективных лекарственных средств, обладающих антиандрогенной активностью, попросту не было. Так. широко применяемый за рубежом ципро- теронацетат (ЦП А) использовался только в отдельных клиниках и начал закупаться лишь недавно в виде комбинированного препарата «Диане-35» (ЦГ1А+этинилэстрадиол) [7]; использование циметидина в качестве АА только начинается [8], а изучение синтезированного в Киевском НИИЭиОВ ниф- толида остается иа фазе клинических испытаний |4|. Ввиду того что результаты применения традиционных АА не удовлетворяли ни врачей, ни пациентов как из-за недостаточной эффективности, так и из-за побочных эффектов, продолжается поиск новых препаратов этого ряда.

Таким образом, применение с антиандрогенной целью СЛ (верошпирон), закупаемого в Венгрии и имеющегося в настоящее время на советском рынке, было бы удачно и в чисто практическом плане. СЛ является, по классификации А. Г. Резникова и С. В. Варги [4|. представителем группы «чистых» блокаторов андрогенных рецепторов стероидного химического строения.

СЛ был синтезирован в 50-х годах (рис. 1), введен в практику с I960 г. [I] как конкурентный антагонист альдостерона в отношении действия на дистальные отделы почечных канальцев. Используется при первичном гиперальдостеронизме (с низким содержанием ренина и сопутствующей гипокалиемией): при альдостероме в качестве предоперационной подготовки, при идиопатической гиперплазии коры надпочечников — средство выбора хронической терапии; в комбинированной терапии при гипертонической болезни; при кардиальных

Рис. 1. Химическая структура СЛ и его метаболитов в сравнении с Т и альдостероном.

отеках, асците в связи с циррозом печени; в качестве К+-сбе- регающего диуретика в комбинации с салуретиками при отеках другого происхождения [3].

В первые же годы применения препарата описывается как достаточно неприятное побочное действие развитие у мужчин, длительно применяющих СЛ, гинекомастии, снижения либидо и потенции [1, 16, 18, 32], а у женщин — нарушений менструального цикла в виде дисфункциональных маточных кровотечений и в некоторых случаях аменореи [1, 29, 33]. СЛ изменяет в организме соотношение женских и мужских половых гормонов, влияет на синтез стероидов, метаболизм тестостерона [14, 18, 21, 34, 45, 52].

Любопытно отметить, что история открытия антиандроген- ных свойств у некоторых других фармацевтических препаратов была также тесно связана с изучением патогенеза их побочных эффектов — феномена демаскулинизации и феминизации у мужчин и патологии менструальной я детородной функции у женщин. Это касается, например, Н2-бло- катора гистаминовых рецепторов циметидина и, отчасти, антимикотического средства — кетоконазола (низорал).

В 1968 г. Bruchovsky и Wilson обнаруживают периферическое превращение тестостерона (Т) в более активный андроген ДГТ [7], для которого в том же году Anderson и Ling описывают специфические клеточные рецепторы в предстательной железе [7]. И уже через год появляется работа Steelman, Brooks об антиандрогенном действии СЛ в результате взаимодействия его с рецепторами мужских половых гормонов [50].

К сожалению, в отечественной литературе возможности использования СЛ практически не освещены. Даже в настольном руководстве практических врачей по лекарственным средствам [3] об антиандрогенном действии препарата не упоминается.

Механизм действия

Возможность использовать СЛ в качестве АА оправдывается тем, что по способности вытеснять в опытах in vitro ДГТ из связи с рецепторами фибробластов кожи гениталий человека он превосходит циметидин, флутамид, Е2. (эстрадиол), ципро- терон, мегестролацетат, Р-2956. К сожалению, эта закономерность не сохраняется in vivo вследствие интенсивного метаболизма СЛ [26]. В связи с этим предполагают, что антиан- дрогенная активность СЛ возрастет если давать его в форме, максимально снижающей его метаболизм или деградацию канренона.

С2!

Сг Ацетат

4

С27 Холестерин

4

4 Серия ферментов

А        /                0*0                ,*0             4*®

А------------- ь-ПГ—--------- ь-ДОН—------- > В —---------- ► 18-ОВ

С21

6*®

▼ /

17-ОД—

6*®

v 2*®4

6*е

е

-----                kF

▼

Альд

7* е

Cl9

7*е

'                  9

ДЭА~—*АН------------------ ►£/

С/9

Рис. 2. Этапы биосинтеза стероидов. Возможные локусы влияния СЛ.

Д — прегненолон; 17-ОЬ — I7-оксипрегненолон; 17-ОПГ — 17-оксипрогесте- рон; ДОК. — дезоксикортикостерон; В — кортикостерон; 18-ОВ — 18-оксикор- тикостерон; Альд — альдостерон; ДЭА — дегидроэпиандростерон; АН — андростендион; АЛ — андростендиол; 5а-ДГТ — 5а-дигидротестостерон; Е\ — эстрон; / — Зр-ол-дегидрогенеза; 2 — Cai-гидроксилаза; 3— 11 р-гидроксила- за; 4—С|8-гидроксилаза; 5—Cig-дегидрогеназа; 6— 17а-гидроксилаза; 7 — 17а, 20-лиаза; 8 — 17р-дегидрогеназа; 9 — ароматаза; 10 — 5а-редуктаза. Действие СЛ отмечено звездочкой. почечниках и гонадах на 80—90 % [42]. К таким ферментам относятся 17а-гидроксилаза, I lfj-гидроксилаза, 21-гидроксила- за, 17, 20-лиаза, 18-гидроксилаза. Напротив, активность 17|3-редуктазы (фермента, не зависящего от цитохрома Р-450) даже несколько повышалась [42]. Кроме того, снижение активности ферментов под влиянием СЛ происходит у тех животных, у которых основным синтезируемым глюкокортикоидом является кортизол и у которых имеется соответственно высокий уровень активности 17а-гидроксилазы.

Поскольку по химической структуре СЛ имеет стероидное строение, постольку при попадании в организм (и, в частности, в кровоток органов, синтезирующих и/или деградирующих стероиды) он активно метаболизируется естественными биохимическими путями по правилам, свойственным для нативных эстрогенных стероидов. Предполагается, что 17а-гидроксилаза в связи с цитохромом Р-450 превращает СЛ в активный метаболит. Последний, разрушая ген цитохрома, по биохимическому принципу субстратного ингибирования снижает 17а-гид- роксилазную активность. Видимо, поэтому СЛ не влияет на количество Р-450 в тканях, лишенных 17а-гидроксилазной активности, т. е. печень, почки, легкие.

Морфологическим доказательством влияния СЛ на стероидогенез является обнаружение его включений, «спиронолактоновых телец», в надпочечниках пациентов, длительно принимавших препарат [37].

Этим, видимо, объясняется повышение конверсии Т в Ез, так как прием препарата сопровождается одновременным повышением уровня эстрогенов и снижением уровня андрогенов [2, 36].

Таким образом, концепцию об антиандрогенном действии СЛ, а следовательно, и обоснование применения СЛ при СТА можно свести к следующим положениям:

Периферический компонент, видимо, является основным, так как стойкий положительный клинический эффект развивается и при отсутствии достоверных лабораторных изменений в концентрации суммарных стероидов.

Использование СЛ, как и других собственно АА (периферических блокаторов), позволяет устранять патологическое влияние мужских половых гормонов независимо от причины андрогенизацни (избыточная выработка, нарушение транспорта, метаболизма или повышенная чувствительность тканей- мишеней). Универсальность действия — выключение рецепторов андрогенов из внутриклеточного цикла — открывает широкий спектр показаний к применению СЛ при СГА и ИГ.

Гормональные изменения

При анализе работ о влиянии СЛ на метаболизм Cig-сте- роидов сложно провести обобщение в силу их отчетливой противоречивости. Не наблюдается достоверных изменений уровня экскреции суммарных 17-КС с мочой [9, 11, 27, 52]. Для выяснения раздельного влияния СЛ на надпочечниковый и яичниковый стероидогенез проводили исследование в двух группах больных. В 1-ю группу входило 8 кастрированных женщин, получавших заместительную терапию эстрогенами и СЛ ежедневно в течение 4 нед. Во 2-й группе было 18 пациенток с ИГ, получавших дексаметазон (0,5 мг на ночь) и СЛ (200 мг/сут) 1-ю неделю й затем только СЛ еще 4 нед. После ожидаемого на фоне применения дексаметазона снижения уровня дегидроэпиандростеронсульфата (ДЭАС), Т и андростендиона последующее назначение СЛ привело лишь к незначительному снижению содержания ДЭАС, но заметному снижению уровня Т даже у тех пациенток, у которых на фоне комбинации с дексаметазоном уровень Т не изменялся. После отмены СЛ наблюдалось возвращение уровня Т к исходным величинам.

Если предположить, что за время приема дексаметазона выработка Т подавляется в надпочечниках, то последующее снижение его уровня, по-видимому, объясняется уменьшением синтеза андрогенов в яичниках под влиянием СЛ.

У кастрированных женщин отмечено достоверное снижение уровня ДЭАС во время приема СЛ. Эти данные согласуются с результатами применения СЛ у кастрированных мужчин и подтверждают влияние СЛ и на надпочечниковый стероидогенез [52].

Несмотря на разноречивость данных литературы о направленности гормональных изменений, при гирсутизме наблюдается довольно стойкий эффект [27, 36, 52].

Терапия СЛ довольно часто сопровождается повышением общего уровня эстрогенов в сыворотке. Как указано выше, это скорее всего связано с повышением конверсии Т в эстрогены. Предполагают также, что СЛ может обладать потенциальной возможностью вытеснять Е2 из связи с ТЭСГ, таким образом увеличивая содержание свободного — биологически активного — эстрогена [11].

Отмеченное некоторыми исследователями увеличение уровня ПГ [36] и 17-окси-ПГ, вероятно, обусловлено блокадой некоторых этапов стероидогенеза. Влияние на содержание в крови гонадотропинов четко не выявляется. По некоторым данным, ФСГ достоверно снижается [36, 46, 52) или, что чаще, существенно не изменяется. Окончательно об этом можно судить только при учете пульсативного ритма выбросов гормона.

Достоверных изменений уровня ЛГ и ПРЛ крови не определяется. Иными словами, СЛ не обладает антигонадотроп- ной активностью и не влияет на лактотрофную функцию гипофиза.

Показания к применению

АА, учитывая широкий спектр их действия, с успехом применяются в клинике: в гинекологии и дерматологии: выраженные проявления андрогенизацни у женщин (гирсутизм, андрогенная алопеция, акне, себорея); в андрологии и психиатрии: подавление гиперсексуальности у мужчин с сексуальными отклонениями; химическая кастрация лиц, совершающих сексуальные преступления; при тяжелых формах акне; в онкологии: лечение рака предстательной железы (при непереносимости эстрогенов), аденома предстательной железы; в педиатрии: лечение идиопатического преждевременного полового созревания [7].

СЛ на сегодняшний день с антиандрогенной целью эффективно используется только в гинекологической эндокринологии, хотя описано применение его в комбинации с тестолак- тоном для лечения семейного преждевременного полового развития у мальчиков [38].

В гинекологической эндокринологии успешно применен СЛ при синдроме поликистозных яичников (Штейна — Левенталя) и ИГ [2, 35, 36, 52]. Использование препарата в комбинации с другими средствами возможно и в остальных случаях неопухолевой гиперандрогении: при так называемом гипоталамическом синдроме со вторичным поликистозом яичников, постпубертатной форме врожденной дисфункции коры надпочечников, первичном гиперпролактинемическом гипогонадизме в сочетании с СГА [8].

Клинические результаты

Гирсутизм

Результаты лечения гирсутизма анализировать не просто, ввиду того что оценка его тяжести и выраженности во многом субъективна.

В наиболее современном понимании термин «гирсутизм» применяют в случаях избыточного роста терминальных волос в андрогензависимых областях кожного покрова, не соответствующего полу (гирсутизм у женщин) или возрасту (у мальчиков в препубертате) [8]. Считается, что оволосение на определенных участках тела контролируется различными гормонами, и в соответствии с этим различают три типа оволосения: 1) неполовое (контролируемое СТГ, инсулином и другими гормонами) — брови, голени, предплечья, затылок; 2) андро- гензависимое, половое (полностью регулируемое тестостероном) — лицо, грудь, бедра, верхняя часть живота; 3) характерное для обоих полов (зависящее от слабых андрогенов или слабых эстрогенов преимущественно надпочечникового происхождения — ДЭАС, андростендиол) — аксиллярное, нижняя часть живота [23].

Впечатляющие результаты получены в исследовании, когда пациентки получали СЛ в дозе 200 мг/сут в течение 6 мес [36]. В среднем гирсутное число (ГЧ) снижалось на 5 баллов (на 27 % по сравнению с исходными показателями) через 3 мес лечения и на 9 баллов (на 47 %) — через 6 мес. Менее всего лечению поддавалось избыточное оволосение на животе и спине.

В аналогичном исследовании [9] оценивалось изменение ГЧ у пациенток, принимавших СЛ в той же дозе в течение 12 мес. Однако результаты были менее эффективными: ГЧ снизилось на 2,6 балла (9 %) через 3 мес лечения, на 5 баллов (18%) через 6 мес и на 6 баллов (23%) через 12 мес. Другие авторы сообщают, что пациентки, получавшие СЛ в дозе 200 мг/сут в течение 12 мес, отмечают уменьшение оволосения лица и тела примерно на 30—40%, что выражалось в снижении частоты бритья и выщипывания [27]. Подобные наблюдения касаются пациенток, получавших СЛ в дозе 100—200 мг/сут [12, 13, 35, 41, 43]. Максимальное улучшение отмечается на лице [43].

Более детально влияние АА на рост волос оценивается по длине и диаметру волосяного стержня с последующим вычислением объема [9]. Во избежание ошибок в оценке результатов рост волос измеряется в строго определенных участках стандартным способом в 4 областях: 3 из них в андрогенчув- ствительных зонах (периаурикулярная область лица, брюшная стенка вокруг пупка, передняя поверхность бедер); 4-й участок (на предплечьях) считается андрогеннечувствительным и служит контролем.

В течение 12 мес лечения СЛ в дозе 200 мг/сут линейный рост волос снизился на лице на 44 %, на животе на 25 %, на бедрах на 28 % по сравнению с долечебным уровнем, а снижение диаметра волосяного стержня составило на лице 17 %, на животе 26 %, на бедрах 20 %, на предплечьях 12 %.

Для сравнения [22], уменьшение диаметра волос произошло на 25 % через 2 мес и на 40 % через 6 мес приема СЛ в дозе 200 мг/сут.

В целом подсчитанный объем волос снизился на лице на 40 %, на животе на 66 %, на бедрах на 52 %, на предплечьях на 48 %.

Таким образом, антиандрогенная терапия приводит к снижению диаметра и длины волос не только на животе, лице и бедрах, но также на голенях и предплечьях. Предполагают. что рост волос на предплечьях частично андрогенза- висим.

При определении массы сбритых волос по специальной методике на бедрах до и после 12 мес лечения (100 мг/сут) получено снижение ее на 22 % по сравнению с исходным значением [49].

Не все авторы отмечают положительное действие терапии на диаметр и длину волос. Так, обнаружены колебания диаметра волос с тенденцией к повышению за 9 мес лечения СЛ (50—200 мг/сут) [42]. а в другом случае не отмечено снижения диаметра и длины за 12 мес терапии (150 мг/сут), но выделена подгруппа женщин, «чувствительных» к СЛ, у которых снижение объема волос на бедрах составило более 20 % [24]. В аналогичном исследовании [9] — после 12 мес терапии — уменьшение диаметра волос более чем на 20 % отмечено у части женщин на лице, предплечьях и бедрах, и у части — на животе.

Acne vulgaris

Дисбаланс андрогенов и эстрогенов способствует нарушению секреции кожного сала с развитием жирной себореи и себорейного дерматита. Как осложнение данного состояния при присоединении специфического микробного возбудителя развивается угревая сыпь (acne vulgaris). Устраняя андрогенное влияние, СЛ позволяет значительно снизить выраженность acne уже через 3 мес приема 100—200 мг препарата [50, 52| или добиться полного излечения [36].

При выраженном клиническом улучшении на фоне приема СЛ отмечается снижение секреции кожного сала на 80 % [52]. По влиянию на секрецию кожного сала СЛ превосходит циметидин [33].

Предлагают прием СЛ для лечения acne vulgaris и для мужчин, но короткими курсами, во избежание побочного действия на фертильность и вторичные половые признаки [33]. Данная рекомендация, на наш взгляд, небесспорна и требует очень осторожного отношения.

Андрогенная алопеция

Отмечены положительные результаты применения СЛ при андрогенной алопеции [15, 43] у женщин. Полагают, что необходим прием препарата в дозе 200 мг/сут [9].

Влияние СЛ на овуляцию

Само по себе назначение СЛ не преследует цели индукции овуляции. Вместе с тем у ряда больных прослежено спонтанное восстановление овуляторного цикла на фоне приема СЛ [12.43,52].

'Овуляция наступает у 30 % пациенток и у 40 % появляются регулярные менструальные циклы через 6 мес лечения СЛ (200 мг/сут) [36]. По другим данным, на фоне приема препарата овуляция наступает у 85 % больных [28], а в 1 случае наблюдалось наступление беременности [19].

Вероятно, такое действие СЛ обусловлено благоприятным влиянием восстановления баланса в содержании мужских и женских половых стероидов на механизм обратной связи между яичниками и гипоталамо-гипофизарной системой. Вместе с тем прямого влияния на центральные звенья регуляции репродуктивной системы СЛ практически лишен.

Влияние на массу тела

В некоторых работах сообщается о сопутствующем снижении массы тела пациенток на 2—3 кг [9, 27]. Предполагают, что оно вызвано диуретическим действием СЛ, наблюдается преимущественно у тучных женщин и не прогрессирует после 3 мес [27]. Применение СЛ в комбинации с традиционными рекомендациями по диете позволяет добиться более выраженного похудания.

Схемы терапии

Применяется СЛ с антиандрогенной целью около 12 лет. За это время не удалось выработать единой общепринятой концепции относительно дозы лекарства, продолжительности курса его приема и синхронизации его с определенными фазами менструального цикла. Многие используют разнообразные дозировки при недлительном назначении, что приводит к достаточно противоречивым оценкам лечебных свойств препарата и необоснованному разочарованию в его эффективности со стороны как больных, так и врачей. В основном лечение проводится в двух режимах — высокими или низкими дозами: 1) по 50 мг (2 таблетки) X2 раза в сутки=100 мг/сут (4 таблетки) с 4-го по 21-й день менструального цикла [13, 33, 43); 2) по 100 мг (4 таблетки)Х2 раза в сутки=200 мг/сут (8 таблеток) с 4-й по 21-й день менструального цикла [9, 12, 27, 35].

Иногда рекомендуется дополнительная контрацепция. Длительность терапии колеблется от 3 мес [2] до 1 года циклического приема препарата [48]. При положительном клиническом эффекте и хорошей переносимости препарата курс лечения можно повторить через 2—3 мес и продлить на 1,5 года и более.

Не вызывает сомнений, что назначение высоких доз дли. тельным курсом дает несомненно более выраженный эффект. Ограничения могут быть связаны лишь с осложнениями терапии. Оптимальным, видимо, является лечение по нарастающей схеме, начиная с 50 мгХ2 раза в сутки (100 мг/сут), подбирая индивидуальную дозу, не вызывающую выраженного побочного эффекта (до 250—300 мг/сут).

Длительность лечения СЛ обусловлена механизмом его действия и физиологическим циклом развития волосяного фолликула и роста волос [5, 6, 10].

Рост волос как на теле, так и на голове происходит циклически. Цикл волосяного фолликула включает в себя фазу роста (анаген), фазу покоя (телоген). В период анагена клетки волосяной матрицы пролиферируют и последовательно превращаются в кератин. По мере их движения вверх по фолликулу волос удлиняется. Постепенно активность волосяной матрицы снижается и она атрофируется (этот период, несколько дней, выделяют как фазу катагена). Затем волосяной фолликул вступает в фазу телогена, во время которого колба сформированного волоса удерживается в волосяном мешочке благодаря межклеточным соединениям до конца телогена или при удалении волоса сразу вступает в фазу роста (анаген). Длительность фаз волосяного цикла на различных участках одинакова. Так, на голове период роста волос составляет 2—3 года с периодом покоя 2—3 мес. Соотношение анаген/телоген на коже голеней и предплечий обратное — '/г. а полный цикл составляет несколько месяцев. Каждый волосяной фолликул проходит свой цикл независимо от других, и смена волос осуществляется поочередно и довольно постепенно [5, 6, 10].

Мужские половые гормоны влияют на фазу роста волосяного фолликула. Следовательно, СЛ, блокируя андрогенное действие, будет также влиять лишь на фолликулы, находящиеся в фазе анагена. Таким образом, учитывая, что их количество в коже ноги составляет лишь 45% [6], а длительность цикла развития волос несколько месяцев, то первых ощутимых результатов от лечения можно ожидать по меньшей мере лишь через 10—12 мес, что и подтверждается клиническими данными [4, 9j. Действительно, эффект лечения в виде облысения гирсутных зон можно наблюдать лишь тогда, когда под действием АА перестали расти волосы на фазе их закладки и выпадают те, на которые препарат уже не действует, но завершение их жизненного цикла приводит к естественному выпадению (процесс, напоминающий линьку у животных). Поэтому сообщения об отсутствии терапевтического эффекта СЛ при его использовании в непозволительно короткие сроки, например 3—6 мес, следует рассматривать критически и рекомендовать непрерывное курсовое лечение длительностью не менее года.

Применение любых АА, включен и СЛ, при СГА дает временный, обратимый эффект. На фоне отмены препарата через 2—3 мес рост волос возобновляется. Причем, чем длительнее. был курс проведенной терапии, тем дольше сохраняется эффект лечения. Поэтому для развития длительного положительного эффекта оптимальным является максимально длительное лечение возможно большими дозами препарата. В любом случае лечение имеет паллиативный характер.

Что касается величины дозы 200 мг/сут, то она является скорее лишь относительно «высокой». И при хорошей переносимости возможен прием до 400 мг (16 таблеток) в сутки. Тем более что данную дозировку иногда используют при лечении некоторых форм первичного альдостеронизма без особых осложнений [51 ]. Развитие гиперкалиемии и на этом фоне аритмии у некоторых больных отмечают лишь при дозе 800 мг (32 таблетки) в сутки [I].

Побочное действие

Основным нежелательным эффектом терапии СЛ является уменьшение нормального менструального цикла и развитие дисфункциональных маточных кровотечений [1, 9, 35. 43, 52], что, видимо, обусловлено эстрогеноподобным действием СЛ. Наиболее часто побочными реакциями являются метроррагии [2, 9, 35, 52]. Отмечено, что обычно они появляются у пациенток с длительностью менструального цикла менее 35 дней и практически не возникают у женщин с предшествующей лечению опсо- или аменореей. На основании этого представляется возможным заранее прогнозировать развитие прой- оменореи по длительности менструального цикла и предпринять меры ее профилактики.

Врачебная тактика при развитии метроррагии на фоне приема СЛ: 1) продолжать лечение, несмотря на кровотечение; 2) учитывая эстрогеноподобный характер действия СЛ, назначить комбинацию с гестагенами во 2-ю фазу менструального цикла; 3) прервать лечение с последующим возобновлением на той же дозе; 4) отменить лечение [9, 35].

На наш взгляд, наиболее приемлема вторая рекомендация.

Кроме того, иногда отмечают развитие диспепсических нарушений (тошнота, рвота, боли в животе) [1, 52], а также нарушений со стороны ЦНС (слабость, сонливость, заторможенность, головная боль) [ I, 2, 52], очень редко — развитие крапивницы [2]. В одном случае во время приема СЛ развилось тотальное облысение [9]. Полиурия и жажда изредка отмечаются в начале приема препарата, но довольно быстро проходят ] 12]. Данный эффект объясняется зависимостью действия СЛ от содержания альдостерона или других минералокортикоидов в циркуляции, а также количеством натрия в нефронах почки [20].

Нарушений электролитного баланса не отмечают [33, 43], хотя у больных с хронической сердечной недостаточностью, получающих СЛ, нередко наблюдается умеренная гиперкалиемия (до 6 ммоль/л при норме 3,5—5 ммоль/л) без нарушений сердечного ритма [1].

-СЛ может вызывать нарастание гиперурикемии, преимущественно у больных с исходно повышенным ■ содержанием мочевой кислоты в крови, а также при нарушении функции печени и почек [1].