Генотропин - препарат рекомбинантного соматотропина, синтезированный фирмой «Каби Фармация» (Швеция) с помощью технологии рекомбинантных ДНК, представляет собой аутентичный человеческий гормон роста (ГР) и с успехом используется во многих странах мира для лечения детей с дефицитом гормона роста. Целью настоящей работы явилось изучение эффективности и безопасности использования новой формы «Генотропин 16 МЕ/мл» в специальном патрончике «Геномике» в сочетании со специальным инъекционным устройством «Кабипен» у детей с дефицитом СТГ в открытом прямом исследовании. При отборе пациентов для лечения генотропи- ном исходили из следующих критериев: рост ниже 3 центилей или отставание в росте более чем на 2 стандартных отклонения от средней величины для данного пола и возраста; темпы роста менее 5 см в год в течение последнего года, предшествовавшего исследованию; костный возраст (по Грелиху и Пауэлу) менее 11 лет для мальчиков и менее 10 лет для девочек; отсутствие признаков пубертатного развития; дефицит ГР, подтвержденный двумя стандартными стимуляционными тестами (инсулиновая гипогликемия, клофелин, L-ДОПА); эутиреоз на фоне лечения тиреоидными препаратами или без них в течение последних 3 мес, предшествовавших исследованию. Критерии исключения из исследования: тяжелые хронические заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта; аномальный кариотип; аномальный стандартный глюкозотолерантный тест. Характеристика больных и методы исследования В соответствии с перечисленными критериями в исследование были включены 10 пациентов с церебрально-гипофизарным нанизмом. Из них 9 имели сочетанный дефицит тропных гормонов гипофиза (СТГ, ТТГ, ГТГ), 1 пациент (№ 2) - изолированный дефицит СТГ. Характеристика больных к началу лечения представлена в табл. I. У 9 больных отмечался идиопатический гипопитуитаризм, у 1 пациента (№ 9) - синдром «пустого» турецкого седла, диагностированный при компьютерной томографии головного мозга. У 6 больных ранее проводили лечение человеческим гипофизарным ГР «Соматотропин» (Каунас) в средней дозе 0,5 ЕД на 1 кг массы тела в неделю. Препарат вводили внутримышечно 2-3 раза в неделю. Темпы роста на фоне лечения соматотропином составляли в среднем 1 см в месяц в течение первых 3-4 мес лечения. В дальнейшем эффективность его резко снижалась вплоть до полного отсутствия ростового эффекта, в связи с чем лечение было прекращено как минимум за 6 мес до назначения генотропина. До начала лечения генотропином у всех больных проводились физикальное исследование с измерением показателей физического развития (рост и масса), общеклинические исследования крови и мочи, Таблица 1 Характеристика больных к началу лечения генотропином № больного Пол Возраст, годы Рост, см Масса, кг Коэффициент стандартного отклонения по росту (SDS) Костный возраст (Гр-П). годы Костный возраст Темпы роста, см в год Уровень СТГ в 2 провокационных пробах, нг/мл Паспортный возраст Сопутствующее лечение 1* Ж. 13,4 124,0 22,3 -4,1 8,8 0,7 3,0 0,4 1.3 L-тироксин, 50 мкг/сут 2* Ж. 9,75 112,0 16,9 -3,7 7,8 0,8 4,0 0,8 0,4 3 М. 6,4 107,0 16,5 -2,6 3 0,47 4,0 0,9 L-тироксин, 1,6 50 мкг/сут 4* М. 15,8 152,0 45,0 -2,0 11 0,7 3,0 1.8 L-тироксин, 1,1 175 мкг/сут, тест энат 1 мл ежемесячно 5* М. 7,5 112,5 21.1 -2,3 3,6 0,45 3,0 9,1 L-тироксин, 8,7 50 мкг/сут 6* М. 13,25 119,0 26,1 -4,5 11 0,8 5,0 1,0 2,1 То же 7* М. 9,75 107,0 16,5 -5,2 3 0,3 2,0 2,8 L-тироксин, 3,5 100 мкг/сут 8 Ж. 9,8 110,5 19,0 -4,0 7,8 0,8 2,0 5,8 L-тироксин, 3,7 50 мкг/сут 9 м. 13,1 112,5 19,0 -4,5 6 0,46 2,5 0,4 L-ти роксин, 0,6 100 мкг/сут 10 м. 7,1 107,0 17,0 -3,0 5 0,7 3,0 0,7 L-тироксин, 1,2 25 мкг/сут М±т 10,6±1,0 116,3±4,9 21,9±3,2 -3,6±0,4 6,7±0,9 0,54 ±0,04 3,15±0,34 2,4± 1,0 Больные, ранее получавшие лечение соматотропином. Таблица 2 Эффективность лечения генотропином № Рост, см Прибавка Рост, SDS Масса, кг Темпы роста, см/мес Костный возраст, годы больного 1 11 на, см 1 II I 1" 1 1 ■■ I II 1 124,0 130 6,0 -5,0 -4,6 22,3 26,5 0,25 1,0 8,8 9,0 2 112,0 118,5 6,5 -3,7 -3 16,9 18,3 0,33 1,08 7,8 8,0 3 107,0 114,0 7,0 -2,0 - 1,1 16,5 19,0 0,33 1,17 3,0 3,5 4 152,0 160,0 8,0 -2,6 - 1,9 45,0 46,0 0,25 1,33 11,0 13,0 5 112,5 119,0 6,5 -2,0 - 1,2 21,1 23,5 0,25 1,08 3,5 3,5 6 119,0 125,0 6,0 -4,5 -4,1 26,1 27,0 0,41 1,0 11,0 11,0 7 107,0 114,0 7,0 -4,5 -3,8 16,5 18,0 0,16 1,17 3,0 3,5 • 8 110,5 117,5 7,0 -4,0 -3,2 19,0 22,0 0,16 1,17 7,8 8,0 9 112,5 120,0 7,5 -5,3 -4,6 19,0 20,5 0,2 1,20 6,0 7,0 М±т 117,4±5,6 124,2±5,7 6,9±0,2 -3,7±0,4 -3,0±0,4 22,5±3,5 24,5±3,5 0,26±0,03 11,5^0,04 6,9±1,0 7,4dh1,2 Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,05 Примечание, р - достоверность различий до (I) и после (II) лечения. биохимические исследования мочи (тест-полоской «Combur- Test» «Boeringer-Manhgeim») и крови (мочевина, билирубин, трансаминазы - ACT и АЛТ) и гормональные исследования (кортизол и свободный тироксин FT( с использованием тест- наборов РИА фирмы «Harmas Diagnostika», Финляндия). Эти исследования повторялись в динамике дважды через 3 и 6 мес лечения генотропином. К началу лечения генотропином все больные были в состоянии эутиреоза, из них 9 получали лечение L-тироксином ежедневно в дозах от 25 до 175 мкг в сутки. Уровень FT4 в крови у всех больных был в пределах нормальных значений и составил в среднем 13,1±1,39 пм^-^иь/л (норма 6,7- 18,2 пмоль/л). В течение всего периода лечения генотропином все пациенты продолжали прием L-тироксина в адекватных дозах, что позволяло постоянно поддерживать состояние эутиреоза. У 1 пациента в возрасте 18,8 года комплекс заместительной гормональной терапии включал внутримышечное введение тестэната 1 мл ежемесячно. Всем больным был назначен генотропин в дозе 0,5- 0,7 ЕД на 1 кг массы тела в неделю (12 ЕД на 1 м2 поверхности тела), что составляло в среднем 14,5±2,5 ЕД в неделю. Эта доза делилась на 7 или 6 равных доз и вводилась соответственно 7 или 6 раз в неделю подкожно в 20 ч. Результаты исследований обрабатывались статистически с использованием критерия t Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона. Результаты лечения и их обсуждение У всех больных лечение генотропином оказалось высокоэффективным. У 9 больных, получавших генотропин в течение 6 мес, прибавка в росте за период лечения составила 6-8 см. Среднемесячные темпы роста колебались от 1 до 1,33 см (в среднем 115 см) и не снижались на протяжении всего периода лечения, что превысило средние темпы роста у этих же больных до лечения генотропином в 4-8 раз (табл. 2). У всех пациентов отмечалась прибавка массы тела в среднем на 2 кг. Достоверных различий эффективности генотропи- на в зависимости от возраста пациентов и предшествовавшего лечения отмечено не было. Значимых отклонений со стороны общеклинических и биохимических показателей крови и мочи на фоне применения генотропина не было. Побочных реакций на введение препарата не зафиксировано. У 1 пациента (№ 10) было подозрение на побочную реакцию на введение генотропина, однако динамическое наблюдение и тщательное обследование это подозрение не подтвердило. У этого пациента после 4 инъекций генотропина на фоне эмоционального стресса состояние резко ухудшилось, появились резкая слабость, адинамия, снижение артериального давления, отказ от еды, тошнота, повторная рвота, жидкий стул, ацетону- рия, что потребовало назначения внутривенного капельного введения реополиглюкина, 5 % глюкозы, антигистаминных препаратов, противоацидо- тической терапии. С учетом наличия атопического дерматита, поливалентной аллергии и дисбактериоза в анамнезе у данного больного введение генотропина было прекращено. На фоне инфузионной терапии, назначения ферментных препаратов, биопрепаратов, иммуномодуляторов указанное состояние было купировано. После общеклинического и гастроэнтерологического обследования, позволившего исключить сопутствующую патологию, анализа ситуации и анамнестических данных (подобные приступы и прежде имели место на фоне интеркуррентных заболеваний) описанное состояние было расценено как проявление дефицита адренокортикотропного гормона (АКТГ) и вторичной надпочечниковой недостаточности, спровоцированное стрессом в сочетании с повышением потребности в глюкокортикоидах на фоне активной заместительной гормональной терапии тироксином и СТГ, хотя уровень кортизола в крови до начала заместительной гормональной терапии был в пределах нормы (426,3 нмоль/л). Через несколько месяцев на фоне приема 5 мкг Б-тироксина в сутки, эутиреоза и удовлетворительного самочувствия больного вновь было начато лечение генотропином. После 3 инъекций генотропина на фоне присоединившейся острой респираторно-вирусной инфекции вновь отмечалось развитие вышеописанного симптомокомплекса, что сопровождалось существенным снижением уровня кортизола в крови при исследовании его суточного ритма (6 ч- 129 нмоль/л, 12 ч- 141 нмоль/л, 18 ч - 109 нмоль/л, 24 ч - 59 нмоль/л при норме 130-630 нмоль/л). Клиника надпочечниковой недостаточности была купирована однократным парентеральным введением 50 мг гидрокортизона. Заместительная гормональная терапия Т-тирокси- ном и генотропином продолжается. Больному даны рекомендации относительно необходимости приема глюкокортикоидов на фоне интеркуррентных заболеваний, эмоциональных и метаболических стрессов. Прибавка в росте за 3 мес лечения генотропином составила 3 см, что существенно превысило темпы роста больного до начала лечения. Таким образом, описанный клинический случай не является побочной реакцией на введение генотропина, а лишь дополняет симптомокомплек- сы основного заболевания. Таким образом, результаты проведенных исследований с высокой степенью достоверности свидетельствуют, что генотропин является высокоэффективным и безопасным препаратом для лечения детей с дефицитом ГР. Следует отметить также особое удобство введения препарата с помощью специальных шприц- ручек «Кабипен», выгодно отличающее генотропин от аналогичных препаратов других зарубежных фирм. «Кабипен» снабжен более тонкими иглами, чем обычный шприц, что делает инъекции менее болезненными. «Кабипен» в сочетании со специальными патрончиками «Геномике» обеспечивает удобство обращения, транспортировки и хранения, высокую точность дозировки, прост и надежен в эксплуатации и имеет психологические преимущества при его использовании у детей по сравнению с традиционными инъекциями. Выводы 1. Генотропин является высокоэффективным и безопасным средством для лечения детей с дефицитом гормона роста. 2. Ростовой эффект остается постоянным в течение 6 мес лечения. 3. Эффективность лечения не зависит от возраста больных и предшествовавшего лечения соматотропином (Каунас). 4. Генотропин имеет достоверно более высокую эффективность по сравнению с препаратом «Соматотропин» (Каунас).