Глюренорм (гликвидон) является пероральным сахарпонижающим средством второго поколения из группы сульфонилмочевины. Этот препарат синтезирован и впервые применен в клинической практике для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета II типа) уже более 20 лет назад. В отличие от других препаратов глюренорм оказывает краткосрочное действие, что позволяет легко и быстро корригировать гипергликемию без опасения развития длительной гипогликемии [6]. Кроме того, глюренорм является единственным сахарпонижающим препаратом, который практически не выделяется почками [6] и, следовательно, должен быть безопасен при применении у больных с заболеваниями почек. Последнее свойство крайне важно для больных сахарным диабетом, поскольку у 40—45% из них развивается тяжелейшее осложнение — диабетическая нефропатия (ДН) [5].

Задачей нашей работы явилось изучение влияния глюренорма на функциональное состояние почек у больных сахарным диабетом II типа, имеющих различную степень выраженности ДН, а также исследование его воздействия на функцию эндотелия сосудов, поскольку именно сосуды микроциркуляторного русла являются основной мишенью при развитии поздних осложнений сахарного диабета.

Материалы и методы

Обследован 31 больной инсулиннезависимым сахарным диабетом в возрасте от 36 лет до 71 года с длительностью заболевания от I года до 35 лет. Из исследования были исключены больные, имеющие инфекцию мочевыводящих путей, мочекаменную болезнь или анамнестические указания на заболевание почек иного генеза (не связанного с диабетом).

Контрольной группой служили 8 здоровых добровольцев, у которых были исключены заболевания почек, артериальная гипертензия и наследственная отягощенность по сахарному диабету.

Из 31 больного, прошедшего полный курс обследования, 8 находились только на диетотерапии и служили группой сравнения, остальные 23 человека ранее получали медикаментозную терапию препаратами сульфонилмочевины группы гли- бенкламида (манинил), глипизида (минидиаб) или гликлазида (диабетон, предиан) и в целях исследования были переведены на монотерапию глюренормом (фирма "Boehringer Ingelheim", Австрия) в дозе от 30 мг (1 таблетка) до 120 мг (4 таблетки) в сутки в два приема.

Больные, получавшие лечение глюренормом, были разделены на 2 группы: 1-я группа (10 человек) — без лабораторных признаков поражения почек (отсутствие протеинурии, отечного синдрома, артериальной гипертензии), 2-я группа (13 человек) — с наличием ДН (выраженная протеинурия, артериальная гипертензия; у 6 больных — умеренная степень хронической почечной недостаточности — ХПН, креатинин сыворотки крови до 200 мкмоль/л). Сравнительная характеристика больных этих групп по основным клинико-лабораторным показателям представлена в табл. 1.

Функциональное состояние почек оценивали по следующим параметрам: скорости клубочковой фильтрации — СКФ (ее определяли методом клиренса эндогенного креатинина, рассчитанного за сутки; полученные результаты соотносили со стандартной поверхностью тела — 1,73 м2); экскреции альбумина с мочой за сутки — альбуминурии (исследовали методом радиоиммунологического анализа с применением наборов фирмы "Cone", Финляндия); экскреции белка с мочой за сутки (стандартный метод с использованием сульфосалициловой кислоты).

Функциональное состояние сосудистого эндотелия оценивали по концентрации в плазме крови вазоактивных факторов эндотелия — эндотелина-1 (ЭТ-1) и простациклина (ПГ12). Исследовали также синтез тромбоцитарного сосудосуживающего фактора — тромбоксана (ТХ) А2. Содержание ПГ12 определяли по его стабильному метаболиту 6-кето-ПГБ|, а ТХА2 — по стабильному метаболиту ТХВ2. Все три фактора (ЭТ-1, б-кето-ПГр! и ТХВ2) определяли методом радиоиммунологического анализа с применением наборов фирмы "Amer- sham" (Великобритания).

Качество компенсации углеводного обмена оценивали по величине гликированного гемоглобина (НЬ А|), определяемого хроматографическим методом с использованием микроколонок. В норме этот показатель составляет 8%. Все исследования проводили до лечения глюренормом, а также через 3 и 6 мес после назначения препарата.

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика больных сахарным диабетом II типа, включенных в исследование

Примечание. Здесь и в табл. 3 в скобках указаны группы обследованных, в сравнении с которыми установлены достоверные (р < 0,05) различия: 0 — больные, получавшие только диетотерапию, 1 — больные 1-й группы, 2 — 2-й группы, К — лица контрольной группы. ДН (-) и ДН (+) — соответственно отсутствие и наличие ДН. ИМТ — индекс массы тела.

Таблица 2

Влияние терапии глюренормом на функиональнос состояние почек больных сахарным диабетом II типа

Примечание. Здесь и в табл. 3 звездочка — достоверное (р < 0,05) отличие от исходных показателей. ХПН (-) и ХПН (+) — соответственно отсутствие и наличие ХПН.

Результаты и их обсуждение

Больные контрольной группы, получавшие только диетотерапию, до начала исследования находились в состоянии компенсации углеводного обмена (уровень НЬ А] в среднем составлял 8,5% при норме до 8%). Через 6 мес наблюдения эти * больные по-прежнему находились в состоянии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена (НЬ А| 8,8%), что не требовало назначения пероральных сахарпонижающих препаратов. У больных 1-й группы (ранее получавших пероральные сахарпонижающие препараты, не имевших поражения почек) исходное состояние метаболического контроля расценивалось как удовлетворительное (уровень НЬ А[ в среднем по группе составлял 9,8%). После замены терапии у этих больных на глюренорм и введения более строгого контроля диеты через 6 мес уровень НЬ Aj, отражающий степень метаболического контроля, снизился до 8,8%. У больных 2-й группы, имевших выраженное поражение клубочкового аппарата почек, перевод на терапию глюренормом сопровождался стабилизацией углеводного обмена и значимым снижением уровня НЬ А! — с 11 до 9,8% через 6 мес наблюдения (р < 0,05).

У больных контрольной группы, получающих диетотерапию, через 6 мес наблюдения отмеча

лось двукратное увеличение альбуминурии (с 48 ± 29 до 99 ± 33 мг/сут), недостоверное вследствие больших колебаний индивидуальных значений альбуминурии. СКФ в этой группе больных имела тенденцию к снижению (со 114 ±8 до 100 ± 7                     мл/мин/1,73         м2). У больных, по

лучающих глюренорм, отмечалась тенденция к снижению микроальбуминурии в 1-й группе и протеинурии во 2-й (табл. 2). СКФ в процессе лечения практически не изменялась, а у больных, имевших выраженное поражение почек, лечение глюренормом сопровождалось даже некоторым увеличением СКФ (см. таб. 2).

Отдельно проанализирована группа больных с начальными проявлениями ХПН вследствие прогрессирования ДН (6 человек). В этой группе также отмечалось увеличение СКФ и снижение протеинурии (см. табл. 2).

В процессе лечения глюренормом была оценена динамика концентрации в крови сосудосуживающих факторов — ТХА2 и ЭТ-1 и сосудорасширяющего фактора — ПГ12.

У больных контрольной группы через 6 мес наблюдения концентрация ПГ12 в плазме крови практически не изменилась, в то время как концентрации ТХА2 и ЭТ-1 несколько повысились (табл.З). В группах больных, получавших лечение глюренормом, как у больных без клинических признаков поражения почек (1-я группа), так и у больных с выраженной ДН (2-я группа), через 6 мес лечения отмечалось значимое снижение содержания в плазме крови ТХА2 при стабильном содержании ЭТ-1 и ПГ12 (см. табл. 3).

Глюренорм является единственным препаратом из группы сульфонилмочевины, который на 95% выводится из организма через билиарную систему, и только на 5% — через почки [6]. Поэтому можно предположить, что даже в случае

Таблица 3

Влияние терапии глюренормом на содержание вазоактивных факторов в плазме крови

выраженного снижения функции почек (что нередко наблюдается у больных сахарным диабетом) риск отрицательного воздействия препарата на почки, его накопления в крови и развития длительной гипогликемической реакции практически исключен. Однако нам встретились лишь единичные исследования, в которых целенаправленно изучалось воздействие глюренорма на функциональное состояние почек, причем без учета стадии ДН [1].

При детальном исследовании функционального состояния клубочкового аппарата почек мы выявили, что у больных, не имеющих диабетического поражения почек или имеющих лишь начальную стадию ДН (микроальбуминурию), СКФ на фоне лечения глюренормом практически не изменялась, а экскреция альбумина с мочой имела тенденцию к снижению. В то же время у больных с выраженной ДН (даже на стадии начальной ХПН) лечение глюренормом в течение 6 мес сопровождалось не только снижением протеинурии, но и значимым увеличением СКФ. Оба эти эффекта (снижение протеинурии и повышение СКФ) свидетельствуют об улучшении функционального состояния почек. Не вызывает сомнений, что оба эти эффекта были прямо или косвенно связаны с лечением глюренормом, поскольку у больных контрольной группы, получавших только диетотерапию, за 6 мес наблюдения отмечалась обратная тенденция — повышение альбуминурии и некоторое (недостоверное) снижение СКФ.

Оставалось неясным, каким же образом (посредством каких механизмов) глюренорм оказывает положительное воздействие на почки. Прямое влияние глюренорма на почки, по-видимому, исключено, поскольку препарат не выводится почками и, следовательно, не вступает в прямой контакт с почечными структурами. Улучшение компенсации углеводного обмена на фоне лечения глюренормом и более строгой диеты, несомненно, могло бы способствовать снижению альбуминурии. Однако снижение альбуминурии у больных с начальной стадией нефропатии наблюдается, как правило, после более длительного, чем 6 мес, периода поддержания компенсации или субкомпенсации сахарного диабета [4], а у больных с выраженным поражением почек (особенно на стадии ХПН) компенсация сахарного диабета вовсе не дает антипротеинурического эффекта [9].

Мы предположили, что достаточно быстрое (в течение 3—6 мес) положительное воздействие глюренорма на функциональное состояние почек может быть опосредовано его системным эффектом, связанным с влиянием на стенку сосудов и пристеночные компоненты крови (тромбоциты) в процессе циркуляции.

В последние годы стало известно, что эндотелиальная выстилка сосудов является мощным эндокринным органом, продуцирующим различные факторы, в том числе регулирующие тонус сосудов [2]. К этим факторам относятся сосудосуживающий ЭТ-1 и сосудорасширяющий ПГ12 [2]. В тромбоцитах синтезируется другой вазоактивный фактор, вызывающий спазм сосудов, — ТХА2. Все эти факторы, регулируя тонус сосудов (в частности, почечных), способны модулировать почечную гемодинамику (повышать или снижать СКФ). Кроме того, ТХА2 также может оказывать непосредственное воздействие на проницаемость почечного фильтра, повышая альбуминурию [7].

При обследовании больных сахарным диабетом II типа мы обнаружили, что при наличии выраженной ДН (включая стадию начальной ХПН) исходное содержание ПГ12 в плазме крови не отличалось от нормальных значений, в то время как содержание ТХА2 и ЭТ-1 достоверно превышало норму. Эти данные согласуются с результатами, полученными Р. Craven и соавт. [3] и К. Takahashi и соавт. [8]. Уже через 3 мес после начала лечения глюренормом наблюдалось значительное снижение концентрации ТХА2 в плазме крови при стабильном содержании ЭТ-1 и ПГ12. Эти изменения сохранились и в течение последующих 6 мес лечения. Следовательно, лечение глюренормом позволило изменить исходное преобладание вазоконстрикторов в сторону вазодилататоров. Такой сдвиг баланса простагландинов под влиянием глюренорма, вероятно, и обеспечивает улучшение внутрипочечной гемодинамики у больных с выраженной ДН, что проявляется повышением СКФ. С другой стороны, снижение содержания ТХА2 в плазме крови в процессе лечения глюренормом может объяснить и наблюдаемое уменьшение альбуминурии и протеинурии у больных сахарным диабетом, поскольку ТХа2 оказывает непосредственное повреждающее воздействие на структуру почечного фильтра [7].

Снижение содержания ТХА2 под влиянием лечения глюренормом может давать благоприятный эффект, устраняя опасность развития тяжелых сосудистых осложнений при сахарном диабете II типа. Во-первых, с учетом того что ТХА2 является мощным стимулятором агрегации тромбоцитов и тромбообразования [7], снижение его содержания в крови при лечении глюренормом может давать выраженный антитромботический эффект и улучшать реологию крови. Во-вторых, уменьшением концентрации ТХА2 можно объяснить снижение системного артериального давления, наблюдаемое при длительном применении глюренорма у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией [1].

Таким образом, детальное изучение функции почек и состояния сосудистого эндотелия у больных сахарным диабетом II типа показало, что применение глюренорма при наличии выраженной почечной патологии не только безопасно, но и оказывает благоприятное воздействие на внутрипочечную гемодинамику, а также дает антипро- теинурический эффект.

Выводы