Остеопороз и его осложнения — переломы костей — представляют значительную медико-социальную проблему. Ежегодно вследствие остеопороза возникают переломы костей у 1,3 млн американцев и у 40 тыс. канадцев [12, 37]. Во Франции каждая вторая, а в Австралии каждая пятая женщина в возрасте около 70 лет страдает от переломов, вызванных остеопорозом [2, 35]. Возникновение остеопороза в пожилом возрасте у женщин обусловлено' ■уменьшением ' выработки эстрогенов [6]. Однако снижение минеральной плотности кости происходит не только с возрастом, но еще в большей степени при всех состояниях, приводящих к изменению баланса гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной и паращитовидных желез, надпочечников.

В связи с изложенным целью настоящей работы явилось обобщение данных литературы о влиянии гормонов на возникновение и развитие остеопороза.

Костная ткань — это динамичная метаболически активная система. В зависимости от выполняемой функции различают кортикальную и трабекулярную кость. Первая составляет три четверти всей скелетной массы, формирует диафизы трубчатых костей, имеет малую порозность, выполняет функцию опоры для мягких тканей и передачи мышечного сокращения из одной части тела в другую. Трабекулярная костная ткань составляет одну четвертую часть массы скелета, формирует кости аксиального скелета и эпифизы трубчатых костей, имеет высокую порозность и обеспечивает нормальную жизнедеятельность костного мозга. Для этого в трабекулярных костях имеются полости размером от 500 до 1000 мкм, расположенные между костными пластинками толщиной 100—150 мкм [42].

Основу жизнедеятельности костной ткани составляет функционирование двух видов клеток: остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, ответственных за ее образование. Родоначальники этих клеток до конца не выяснены, хотя наиболее вероятными для остеокластов считаются гемопоэтические клетки моноциты-макрофаги, а для остеобластов — клетки стромы, из которых возникают преостеобласты [40].

В течение жизни происходит постоянное обновление костей, проявляющееся в рассасывании отдельных, очень маленьких участков ткани, с почти одновременным формированием новой кости. Этот процесс имеет огромное эволюционное значение, так как позволяет удалять возникающие в процессе жизнедеятельности микротравмы и микротрещины костей. Ежегодно 25 % массы трабекулярных костей и лишь 2—3 % кортикальных — обновляются [49].

Процесс ремоделирования кости делится на пять фаз [42]. В здоровом взрослом организме в состоянии покоя находится до 80 % трабекулярной и 95 % кортикальной костной ткани. Фаза активации, возникающая в каждом участке кости с интервалом 2—3 года, включает в себя пролиферацию и активацию предшественников остеокластов в гемопоэтической ткани, поступление и прикрепление мультиядерных остеокластов к поверхности резорбируемого участка. Следующая фаза — резорбция кости — продолжается приблизительно 1—3 нед. На клеточном уровне этот процесс заключается в расплавлении неорганического матрикса кости с последующей деградацией органического, что происходит с обязательным поступлением в участки резорбции ионов водорода и лизосомальных энзимов остеокластов [3, 56]. Переходная фаза длится 1 — 2 нед. В это время в резорбированной полости появляются остеобласты в результате как деления клеток, так и поступления из других участков. Новообразование кости начинается с откладывания остеобластами костного матрикса со скоростью 2—3 мкм в день, который через 5—10 дней минерализуется. Процесс костеобразования длится около 3 мес, а полный цикл обновления кости в каждом участке занимает 4—8 мес [22]. Следует отметить, что интимные механизмы этого процесса и его контроля остаются неизвестными.

На основании физиологических процессов костного ремоделирования было предложено несколько возможных вариантов возникновения остеопороза [13]. Во-первых, во всех обновляющихся точках кости резорбирующая активность остеокластов больше костеобразующих возможностей остеобластов; во-вторых, резкое увеличение количества обновляющихся участков по всему скелету приводит к общей резорбции кости, так как длительность фазы резорбции короче фазы формирования новой кости.

В патогенезе развития остеопороза оба этих механизма имеют место. Так, при остеопорозе, возникающем сначала в метаболически более активной трабекулярной ткани, уменьшаются количество и толщина пластинок, полости, находящиеся между пластинами, увеличиваются за счет перфораций последних. Эти изменения обусловлены нарушением баланса между глубиной резорбированных полостей и толщиной вновь возникающих пластинок [43].

Одним из наиболее активных гормонов, влияющих на процессы обновления кости, является паратиреоидный гормон (ПТГ). Основная его функция заключается в поддержании в организме гомеостаза кальция. Уменьшение концентрации кальция в плазме приводит к выбросу паращитовидными железами гормона, который, воздействуя на почки, увеличивает реабсорбцию кальция в канальцах и экскрецию фосфатов, а на уровне костной ткани вызывает ее резорбцию и выход кальция во внеклеточную жидкость [10].

Уже через 30 мин после введения ПТГ количество и активность остеокластов увеличиваются. Однако эта реакция не наблюдается при воздействии ПТГ на изолированные остеокласты, а происходит лишь при добавлении к ним остеобластов. Дальнейшие исследования показали, что остеобласты и их предшественники имеют на своей поверхностной мембране рецепторы к ПТГ [53], в то время как на остеокластах таких рецепторов не обнаружено. На основании полученных результатов было предположено [47] существование связи между ПТГ-активными остеобластами и ПТГ-нечувствитель- ными остеокластами. Оказалось, что остеобласты являются основным звеном, запускающим и контролирующим резорбцию кости. Под воздействием ПТГ наблюдается пролиферация остеобластов, морфологически они из округлой формы приобретают звездообразную, происходит деполяризация мембраны и изменяется ферментативная активность, ингибируется синтез коллагена, остеокальцина и щелочной фосфатазы, увеличивается синтез коллагеназы. С целью стимуляции остеокластов к резорбции остеобласты выделяют водорастворимый фактор размером 0,5—2,0 кД, который блокируется ингибиторами липоксигеназы [31]. Внутриклеточные механизмы влияния ПТГ на остеобласты заключаются в резком увеличении концентрации кальция внутри клеток, что в свою очередь приводит к увеличению фосфорилирования белков стимуляцией протеинкиназы С. Выявлена положительная корреляция между способностью ПТГ увеличивать концентрацию кальция в остеобластах и возможностью последних вызывать резорбцию кости [22].

Указанные изменения возникают при повышении концентрации ПТГ в плазме. В то же время практически невозможно объяснить стимулирующее действие малых доз ПТГ на костеобразование [21].

У женщин в период постменопаузы отмечается отрицательный баланс кальция, хотя его концентрация в плазме повышается и снижается до нормального уровня при заместительной гормональной терапии [41]. Противоречивые результаты получены при исследовании ПТГ в постменопаузе. В раннем периоде концентрация ПТГ несколько снижается, через 3 года после наступления не меняется или незначительно повышается, а при проведении эстрогенотерапии уровень ПТГ возвращается к исходным показателям [34]. У больных с переломами позвонков, вызванных остеопорозом, выявлено снижение концентрации ПТГ, однако при переломах шейки бедра каких-либо его изменений не обнаружено.

Антагонистом ПТГ является кальцитонин (КТ). Уже через несколько минут после добавления КТ к культуре остеокластов отмечается уменьшение количества ядер в них, а затем и общего количества, значительно снижается подвижность и их резорбционная способность, они покидают поверхность кости. Такая быстрая реакция остеокластов обусловлена тем, что они имеют на своей мембране рецепторы к КТ [38]. Молекулярные механизмы воздействия КТ на остеокласты связаны с увеличением образования циклического аденозинмонофосфата в них [39]. Кроме этого, остеокласты под воздействием КТ начинают вырабатывать пептид, называемый кальцитонин- генсвязанный пептид, который, действуя на остеобласты, заставляет их синтезировать циклический аденозинмонофосфат [32].

У здоровых людей имеется разница в концентрации КТ в плазме в зависимости от пола и возраста: у женщин эти значения ниже, чем у мужчин [54], с возрастом наблюдается уменьшение концентрации КТ в плазме. Снижение выработки половых гормонов как у мужчин, так и у женщин приводит к уменьшению секреции КТ, также обнаружена выраженная положительная корреляция между уровнем эстрогенов и КТ [46]. У женщин с остеопорозом концентрация КТ гораздо ниже, чем у женщин того же возраста, но без остеопороза. Введение КТ больным с остеопорозом способствует некоторому повышению минеральной плотности кости [33], хотя этот эффект наблюдается в течение 1 года [7]. В то же время проведение эстрогенотерапии при менопаузе приводит к повышению секреции КТ [14]. Это подтверждается и в исследованиях in vitro, в которых было показано прямое стимулирующее действие экстрогенов на выработку КТ клетками щитовидной железы [15]. Однако следует отметить, что разницы в минеральной плотности кости у больных с субтотальной тиреоидэктомией и здоровыми людьми не наблюдалось [23].

Наиболее часто остеопороз поражает женщин со сниженной гормональной функцией яичников, вне зависимости от причин, вызывающих это состояние. Позднее менархе, менопауза, аменорея у спортсменок и балетных танцоров, оперативное удаление яичников, пролактинсекретирующие опухоли, синдром Тернера приводят к деминерализации кости [28]. Чаще всего эти изменения возникают уже через год после наступления уменьшения концентрации эстрогенов в плазме. Заместительная эстрогенотерапии снижает потерю массы кости и даже приводит к ее увеличению [29].

Механизм действия эстрогенов на процессы обновления кости остается спорной проблемой. В условиях дефицита эстрогенов наблюдаются как замедление формирования новой кости, так и ускоренная костная резорбция. В последнее время

опубликованы работы, в которых показано наличие рецепторов к эстрогенам на мембране остеобластов [9, 26]. Однако до этих исследований считалось, что эстрогены дают защитный эффект от воздействия ПТГ на костную ткань, а также увеличивают продукцию эндогенного КТ [34, 51].

Уменьшение выработки андрогенов как первичного генеза, так и вторичного (вследствие гипогонадотропного гипогонадизма) приводит к остеопорозу [24]. Отмечается положительная корреляционная зависимость между уровнем тестостерона в плазме и массой кости при различных формах гипогонадизма [II]. У таких больных терапия тестостероном и его метаболитами увеличивает минерализацию кости и ее массу [17]. Несмотря на четкую связь между уровнем выработки андрогенов и состоянием костной системы, механизмы их влияния на процессы образования и обновления кости остаются мало изученными.

Роль других половых гормонов в процессах ремоделирования кости остается неизвестной, хотя имеются отдельные клинические наблюдения. Гиперпролактинемия сопровождается значительным снижением минеральной плотности кости, а терапия этого состояния способствует увеличению показателя |25]. У мужчин с гиперпролактинемией также отмечается уменьшение массы кости, а нормализация уровня тестостерона и пролактина вызывает ее увеличение (16].

Глюкокортикоиды (ГК) оказывают значительное влияние на процессы обновления кости. Считается, что 50 % больных с болезнью Иценко — Кушинга и 30—50 % больных, хронически принимающих ГК, страдают остеопорозом. Оперативное лечение детей с болезнью Иценко — Кушинга повышает минеральную плотность кости [45].

Воздействие ГК на кости обусловлено множеством факторов, среди которых основное значение имеет нарушение обмена кальция, связанное с уменьшением его абсорбции в кишечнике и увеличением экскреции с мочой, снижение выработки половых гормонов на всех уровнях и непосредственное влияние на клетки костной ткани (50].

Наиболее противоречивые данный получены при изучении прямого действия ГК на костную ткань. В физиологических дозах в первые сутки ГК усиливают функцию остеобластов и их способность синтезировать коллаген, а в последующем эта активность резко снижается [5]. ГК ингибируют превращения предшественников остеобластов, уменьшают время их активности, т. е. угнетают костеобразование. Воздействие ГК на остеокласты осуществляется, по-видимому, опосредованно через остеобласты. Несмотря на то что ГК увеличивают мобилизацию минералов кости усилением резорбции, они ингибируют созревание предшественников остеокластов и количество их снижается [52].

Одним из множества эффектов тиреоидных гормонов является их способность оказывать влияние на процессы обновления кости. В условиях гипертиреоза наблюдается повышение количества обновляющихся участков, уменьшаются как фаза резорбции, так и костеобразования, т. е. усиливается костный метаболизм [2]. Эти изменения приводят к отрицательному балансу кальция и уменьшению минеральной плотности кости, умеренной гиперкальциемии, снижению концентрации ПТГ и увеличению потери кальция и фосфора с мочой. Отрицательное действие повышения выработки тиреоидных гормонов на кости обусловлено непосредственным увеличением количества остеокластов и их активности, а также стимуляцией остеобластов [36].

В условиях гипотиреоза наблюдается уменьшение количества обновляющихся участков, резко увеличивается продолжительность всех фаз цикла ремоделирования, снижается резорбционная активность остеокластов, уменьшается способность остеобластов к формированию кости и ее минерализации [55].

Интересная особенность выявлена при лечении гипотиреоза тиреоидными препаратами. Все они вызывают остеопороз, хотя сроки его возникновения, по данным разных авторов, колеблются от 6 мес до 10 лет [12, 44]. По нашему мнению, такие разноречивые данные могут быть обусловлены различной дозировкой используемых препаратов.

Сахарный диабет (СД) наряду с метаболическими нарушениями различных органов и систем организма сопровождается изменениями в костной системе. У больных СД I типа длительностью более 5 лет отмечается уменьшение минеральной плотности кости по сравнению со здоровыми людьми того же возраста и пола [30, 57]. Особенно значительные изменения отмечаются у больных, заболевших в детском и юношеском возрасте, с большими дозами инсулина и плохим контролем. Отмечается изменение обмена кальция, проявляющееся увеличением экскреции кальция и фосфора, что приводит к уменьшению их концентраций в плазме. На этом фоне наблюдается парадоксальное уменьшение концентрации ПТГ в плазме у больных как без нарушения функции почек, так и со снижением их функционального состояния (19]. При этом уровень КТ не изменяется [48]. В патогенезе развития остеопороза у больных СД основное значение придается метаболическим и гормональным изменениям, диабетической ангиопатии [20]. Следует также отметить, что выявлены рецепторы к инсулину в остеобластах [27], в то же время механизмы его влияния на процессы обновления кости остаются неизвестными.

Гормон роста — один из важнейших гормонов при росте костей, особенно их эпифизов. Он оказывает активирующее влияние на остеобласты локальным выделением соматомеди- на С, известного как инсулиноподобный фактор роста I. Этот пептид вызывает пролиферацию остеобластов, стимулирует синтез ДНК и протеинов. С возрастом продукция гормона роста снижается, однако это уменьшение не коррелирует с возрастными изменениями костной ткани. Использование гормона роста при остеопорозе оказалось неэффективным [1].

Анализ литературных публикаций показывает, что в течение жизни происходит постоянное обновление костной ткани. Наиболее активно на этот процесс оказывают влияние ПТГ и КТ через активацию или ингибирование клеточных элементов кости. Дефицит эстрогенов одна из самых широко распространенных причин остеопороза приводит к снижению костеобразования и ускорению резорбции кости. Выявлена четкая связь между состоянием костной системы и недостатком андрогенов и инсулина, избытком глюкокортикоидов, пролактина и гормонов щитовидной железы, хотя большинство вопросов этой проблемы далеки от разрешения. Характер и интенсивность процессов ремоделирования кости в значительной степени зависят от состояния гормонального баланса организма, но многие механизмы этого взаимодействия требуют дальнейшего изучения.