Концепция кардиотропности гестагенов. Использование гестагенных гормонов (гестагенов, прогестагенов, прогестинов) в современной медицине основано главным образом на их влиянии на репродуктивную сферу женского организма, включая нарушение менструальной функции (лютеиновой фазы цикла), контрацепцию, поддержание беременности, коррекцию гормонального гомеостаза в период климактерия, антиопухолевую активность при некоторых гормонозависимых онкологических заболеваниях. Следует выделить наличие антиандрогенных свойств у ряда гестагенов (С 2i -производных), которые нашли применение в качестве средств антигормональ- ной терапии при некоторых эндокринных заболеваниях у женщин (гирсутизм) и при злокачественных новообразованиях мужских половых органов.

Многообразие влияний, оказываемых природными гестагенными гормонами и их синтетическими аналогами на человеческий организм, охватывает и изменение под их воздействием сердечно-сосудистой деятельности. Более того, по мнению ряда авторов, сердце и крупные сосуды являются мишенью действия гестагенов [28, 29, 53].

Предполагается, что смена гормональных характеристик женского организма в течение нормального менструального цикла не вызывает существленных изменений реактивности сердечно-сосудистой системы [37, 63]. Однако колебания кар- диоактивных и вазоактивных параметров можно наблюдать уже при физиологических перепадах уровня эндогенных гестагенов и эстрогенов (менструальный цикл, беременность, климактерический период) [3, 25, 53]. Наибольшая выраженность дезадаптационных явлений в сердечной деятельности (по данным математического анализа кардиоинтервалограмм) выявлена именно при пиковых концентрациях женских половых гормонов в рамках эстрального цикла — в фазах проэструса и ме- таэструса [4]. В менопаузу и постменопаузу, когда в значительной степени уменьшается кардиопротекторное влияние эндогенных эстрогенов и гестагенов, можно обнаружить нарушение кардиальной и вазомоторной активности, часто требующей проведения заместительной гормональной терапии эстроген-гестагенными препаратами [2, 14, 19, 42, 52, 53].

Концепция кардиотропности, а тем более кардиопротектор- ной активности гестагенных гормонов, разработана в меньшей степени, чем таковая для эстрогенных гормонов. Включение прогестагенов в гормональную заместительную терапию в рамках климактерия основано главным образом на их способности при циклическом применении уменьшать негативное про- онкогенное влияние эстрогенов на эндометрий [2, 55, 64—66]. Вместе с тем доказана клиническая эффективность монотерапии прогестагенными препаратами в отношении регрессии негативных постменопаузальных кардиальных и вазомоторных симптомов в случаях, когда использование эстрогенов невозможно или недопустимо (гиперплазия эндометрия, остеопороз) [64, 67].

Важное значение в кардиоактивных эффектах гестагенов отводится возникающим под их воздействием изменениям липидного спектра и холестерина крови, а также состояния систем гемостаза и фибринолиза. Более того, эти эффекты, по мнению ряда исследователей, определяют кардиотропную активность эндогенных прогестагенов и прогестагенных лекарственных препаратов [14, 19, 53] и зависят главным образом от химической структуры гормона. Так, прогестерон и его производные вызывают минимальные изменения величины липопротеинов и холестерина крови [14, 23, 37, 54] и в физиологических концентрациях не влияют на тромбоцитарную агрегацию, активность факторов коагуляции и систему фибринолиза [14, 15, 19, 54], хотя при длительном применении могут значительно снижать уровень антитромбина III с повышением концентрации гемостатического фактора VIII [15, 19]. Следует подчеркнуть, что норстероиды (производные 19-нортес- тостерона: левоноргестрел, норэтистерона ацетат) ухудшают липидный спектр крови в "атерогенном" направлении (снижая уровень липопротеинов высокой плотности, повышая содержание липопротеинов низкой плотности и холестерина) [20, 23, 27], а также могут негативно изменять равновесие систем коагуляции и антикоагуляции крови в сторону перевеса активности первой [14, 18]. В то же время имеется клиническое доказательство отсутствия выраженных гемостатических изменений при длительном назначении 17 р — эстрадиола в сочетании с норэтистерона ацетатом женщинам, находящимся в постменопаузе [56]. Новое поколение С|9-гестаге- нов (дезогестрел, гестоден, норгестимат), оказывающих более избирательное гестагенное действие, не влияет отрицательно на систему гемостаза, липидный и углеводный обмен, снижая этим вероятность нарушения сердечной деятельности и формирования коронаросклероза [2, 7].

Доказано, что увеличение дозы прогестагенного компонента в оральных контрацептивах и повышение концентрации гестагенов в крови увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической (коронарной) болезни сердца, включая стенокардию и инфаркт миокарда [22, 36, 41, 47, 62]; атеросклероза [6, 16, 22, 36, 47]; повышения артериального давления [7, 47, 66]; тромбозов и тромбоэмболических осложнений [7, 18]; они также могут нарушать углеводный обмен, функцию печени и др. [7, 18, 21]. У мужчин, страдающих нейроциркуляторной дистонией и стенокардией, выявлено повышение уровня эндогенного прогестерона при параллельной дислипидемии, а именно при увеличении концентрации общего холестерина и липопротеинов низкой плотности [10].

Таким образом, можно прийти к заключению, что эндогенные гестагены и гестагенные препараты могут оказывать модулирующее действие на сердечную деятельность в норме и при патологии, а изменение степени прогестагенемии является сопутствующим компонентом патогенеза некоторых сердечнососудистых заболеваний. К сожалению, следует отметить недостаток сведений, раскрывающих многосторонние аспекты кардиотропности гестагенных гормонов, что, безусловно, затрудняет обоснование возможности практического использования кардиоактивных свойств гестагенов.

Кардиотропные эффекты гестагенов. Исследованиями in vitro и in vivo установлен широкий диапазон изменений функционально-метаболических характеристик сердечной деятельности под влиянием гестагенов, причем их выраженность и направленность зависят от химического строения гормона, его дозы, а также от исходного гормонального фона (пола), в меньшей степени — от выбранного методического подхода.

После однократного парентерального введения 100 мг прогестерона здоровым женщинам детородного возраста наблюдались изменения сердечной деятельности, аналогичные таковым на 21-й день менструального цикла: достоверно уменьшались электромеханическая систола и период предызгнания [25]. Однако производное 19-нортестостерона (гестагены с андрогенными свойствами) норэтистерон, также назначавшийся здоровым женщинам в течение 5 дней (1,5 мг/сут) на последней неделе менструального цикла, увеличивал систолическое давление в положении как стоя, так и лежа [66].

Прогестерон оказывает только отрицательное инотропное действие [40]; нами (не публиковавшиеся ранее данные) установлен факт угнетения инотропной функции сердца с уменьшением систолического выброса и снижением системного внутрисосудистого давления в ответ на парентеральное введение прогестерона (10-5 моль/л) наркотизированным кошкам обоего пола с экспериментальной острой ишемией миокарда, вызванной пережатием передней нисходящей ветви левой коронарной артерии. Повышение сократимости миокарда и сердечного выброса во время беременности можно в определенной степени объяснить возрастанием уровня эндогенного прогестерона [3]. Прегнаны (производные прогестерона) в зависимости от химического строения наряду с кардиодепрессив- ным оказывают и кардиостимулирующее действие [40]. Другие производные прогестерона, например хлормадинона ацетат или мегестрола ацетат, в микромолярных концетрациях не изменяют силу сокращения миокардиальных препаратов из левых предсердий морских свинок, стимулированных электрическим током [38, 57]. Они ингибировали положительное инотропное действие лиганда Na+, К + -АТФазы оубаина или не влияли на него [38, 39, 57].

На изолированном по Лангендорфу сердце кроликов 17а- гидроксипрогестерон в микромолярных концентрациях давал отрицательный инотропный эффект, снимаемый кальцием или изопротеренолом [51]. Активация миокардиального сократительного аппарата специфическим агонистом потенциалзависимых кальциевых каналов Вау К 8644 уменьшалась под действием 17а-гидроксипрогестерона, что позволило предположить связь кардиотропного эффекта этого гормона с действием, напоминающим угнетение поступления ионов Са2+ в кардиомиоциты [51].

Стероидные антиандрогены прогестинового ряда — медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат, хлормади- нона ацетат — в концентрации Ю-5 — 10-7 М давали зависимый от концентрации отрицательный инотропный эффект на препаратах левого предсердия крыс, стимулируемых электрическим током [58]. Отрицательное инотропное действие ципротерона ацетата усиливалось введением атропина или дилтиазема и подавлялось введением йохимбина или резерпина [58].

17 а -Гидроксипрогестерон (10-5 — 10_6 моль/л) на изолированном по Лангендорфу сердце кроликов обоего пола вызывал снижение давления в левом желудочке. Этот эффект не был связан ни с адренергическим, ни с холинергическим, ни с гистаминергическим механизмом и не зависел от выбранной анестезии [50]. Кроме этого, прогестаген незначительно повышал базальное сопротивление коронарных артерий [50, 51], хотя уменьшал независимо от пола величину вазопрессинового [50, 51] или эргоновинового [51] коронароспазма и снижал активность сократительного аппарата коронаромиоцитов, стимулируемого агонистом кальциевых каналов Вау К 8644 [51].

В экспериментах на изолированных сегментах коронарных артерий кроликов (обоего пола), предварительно сокращенных калием, простагландином F2a или Вау К 8644 в сочетании с калием, прогестерон (1, 3, 10 или 30 мкМ) оказывал эндоте- лийнезависимое коронародилататорное действие, которое не изменялось после введения ингибитора простагландинсинте- тазы индометацина, ингибитора гуа'нилатциклазы метиленового синего, а также глибенкламида или ВаС12 [33].

Во многих экспериментальных и клинико-биохимических исследованиях показан факт блокирующего воздействия женских половых гормонов на динамику развития и прогрессирования кардиосклероза и коронаросклероза, причем в этом процессе более важен гиперэстрогенный статус, нежели увеличение уровня прогестагенов в крови [12, 26, 47, 53]. Длительное назначение овариэктомированным самкам обезьян, находящимся на атерогенной высокохолестериновой диете, эстрогенов (17(3 -эстрадиол, этинилэстрадиол) и циклично прогестерона в физиологических концентрациях или ряда его производных приводило к снижению степени развития коронаросклероза по сравнению с контрольной группой животных, не получавших гормоны [11, 13, 59—61]. Подобный эффект эстроген-гестагенных гормонов может быть связан либо с прямым влиянием на артериальную стенку (интиму), либо с уменьшением уровня липопротеинов низкой плотности и холестерина [60]. Можно сделать вывод, что сочетание прогестагенов и эстрогенов не увеличивает риск атеросклероза и ишемической (коронарной) болезни сердца [13, 31, 37]. Однако норстероиды в отличие от производных гидроксипрогестерона могут устранять положительное влияние эстрогенов на липидный спектр крови, угнетая их антиатерогенное действие и повышая этим вероятность коронаросклероза [11, 23, 27, 32, 46, 47].

Характеристика участков "узнавания" гестагенов в сердце. На сегодняшний день разнообразными чисто авторадиографическими и радиолигандными методами исследования идентифицированы специфические участки связывания гестагенов (гестагенные рецепторы) в сердце и крупных сосудах у людей и ряда экспериментальных животных [24, 29, 45]. Присутствие гестагенных рецепторов в сердце позволило высказать предположение о том, что кардиотропная активность как эндогенных гестагенных гормонов, так и гестагенных препаратов прежде всего реализуется через взаимодействие с соответствующими рецепторными структурами [28, 44, 53].

С помощью иммуноцитохимического анализа с использованием высокоспецифичных моноклональных антител к прогестероновым рецепторам приматов было показано присутствие у женщин и мужчин рецепторов к прогестерону в ядрах миокардиальных волокон левого предсердия, эндотелиальных клеток интимы коронарных артерий, сосудистых гладкомышечных клеток медии и интимы, а также по периферии атеросклеротических бляшек [29].

Радиолигандные методы позволили установить наличие прогестиновых рецепторов в стенке коронарных артерий собак, причем, по мнению авторов, через рецепторы медии стероиды могут оказывать модулирующее влияние на тонус гладкой мускулатуры, а также на процессы, происходящие в адвентиции и интиме, в частности воздействовать на развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса [28].

Миокардиальные цитоплазматические рецепторы к прогестерону мигрировали как макромолекулы с коэффициентом седиментации 8—9S [44]. На самках овариэктомированных бабуинов, которым вводили физиологические концентрации 17(3-эстрадиола, продемонстрировано повышение цитоплазматической фракции миокардиальных прогестероновых рецепторов с 233,0 ± 9,7 до 300,2 ± 58,5 фмоль/мг ДНК [45], что может свидетельствовать об определенном эстрогензависимом контроле кардиотропной активности прогестерона.

Предполагается, что в организме имеет место и некий базальный уровень участков связывания гестагенов в сердце, который не регулируется эстрогенами. Было установлено присутствие прогестероновых рецепторов в миокарде овариэктомированных животных [44, 45]. Более того, в экспериментах на кастрированных морских свинках (самках) обнаружено отсутствие угнетающего воздействия эстрадиола, тестостерона, кортизола на поглощение 3Н-прогестерона сердцем, хотя этот процесс активно блокировался самим прогестероном [24].

Можно сделать заключение, что связывание прогестерона (возможно, и других гестагенов) с компетентными участками сердца специфично, носит селективный характер и не лимитируется до определенного уровня другими стероидными гормонами.

Радиолигандными методами показана способность прогестинов, включая синтетические производные прогестерона, связываться либо конкурентно ингибировать связывание селективных лигандов с расположенными в сердце рецепторами к другим физиологически активным веществам [34, 35, 39].

Представляет определенный практический интерес способность гестагенов взаимодействовать с сердечной Na+ , К+-АТ- Фазой. Так, прегнаны, связываясь с рецепторами к сердечным гликозидам, способны снижать активность Na+, К+- АТФазы, повышая этим концентрацию ионов Са2+ в кардиомиоцитах, что ведет к усилению инотропной функции сердца [40]. Более того, высказывается предположение, что эндогенные прогестины могут рассматриваться в качестве физиологических лигандов дигиталисных рецепторов [34]. Некоторые синтетические прегнаны (например, 5(3, 14|3-прегнана-рамно- зид) превосходят по активности сердечные гликозиды и обладают меньшей токсичностью благодаря наличию у них сочетания стимулирующего и угнетающего действия на миокард; последнее, по-видимому, связано с подавлением внутриклеточного дыхания митохондрий [40].

Прогестерон и его 17 а-ацетокси-производные (хлормади- нона ацетат, мегестрола ацетат, ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, 17 а-прогестерона ацетат) ингибировали специфическое (АТФ-зависимое) связывание 3Н-оубаи- на с Na+, К+-АТФазой из сердец экспериментальных животных [17, 34, 38, 57]. Этот эффект частично блокировался ионами К+, хотя прогестагены не влияли на чувствительное к оубаину поглощение 42 К + электрически стимулированными миокардиальными препаратами из левых предсердий крыс [57].

Следует подчеркнуть, что состояние вопроса о рецепторной зависимости в трактовке кардиотропности гестагенов нельзя признать удовлетворительным; наличие гестагенсвязывающих участков в сердце в настоящее время не позволяет категорично назвать их "классическими” рецепторными структурами только для гестагенов. До сих пор не идентифицированы детерминированные генетическим аппаратом (М- и/или S-ядер- ными акцепторами) механизмы, лежащие в основе влияния гестагенных гормонов на миокард и коронарные сосуды. Концепция рецепторной зависимости гестагенов, безусловно, требует выяснения характера взаимодействия гестагенов с рецепторами плазматических мембран кардиомиоцитов и коронаромиоцитов, так как именно на уровне плазматических мембран клеток-мишеней стероидные гормоны подвергаются "узнаванию" с последующей транслокацией внутрь клетки для преобразования путем биохимических реакций гормонального сигнала в изменение функциональной активности органа-мишени, в данном случае сердца [8, 9].

Молекулярные механизмы действия гестагенов на сердце. Рассматривая механизмы кардиотропных эффектов гестагенов, прежде всего следует отметить способность этих стероидных гормонов вызывать быстрые (клинически значимые) изменения сократительной активности миокарда и тонуса коронарных артерий путем прямого влияния на трансмембранную ионную проницаемость.

В экспериментах in vitro получены убедительные доказательства реализации отрицательного инотропного и коронаро- дилататорного эффектов гестагенов (прогестерона, 17а-гидр- оксипрогестерона) путем угнетения кальциевого входа в кардиомиоциты и коронаромиоциты [33, 51]. В деэндотелизован- ных изолированных коронарных артериях кроликов обоего пола прогестерон вызывал сдвиг вправо кривой зависимости сократительных эффектов Са2+ от концентрации, максимальный эффект Са2+ также уменьшался [33]. Однако положительное инотропное действие ряда прогестагенов (прегнаны), которые могут выступать лигандами Na+ , К+-АТФазы, угнетая ее активность, считается опосредованным через усиление Са2+-тока в кардиомиоциты [40].

Таким образом, правомочен вывод о том, что изменение трансмембранного кальциевого обмена и как следствие Са 2+ - зависимых процессов в сердце (кардиомиоцитах, коронаро- миоцитах) под действием гестагенов является значимым компонентом механизма их кардиотропности.

Интересным является обнаруженный факт изменения активности Na + -насоса в мембранах кардиомиоцитов под воздействием некоторых производных прогестерона. Так, хлорма- динона ацетат (0,5—5- 10 _5 М) повышал внутриклеточное содержание ионов Na + как в находившихся в покое, так и в электрически стимулированных препаратах левых предсердий морских свинок, при этом аналогично менялся и транспорт глюкозы в клетки миокарда [57].

Важное место в реализации кардиотропной активности гестагенов занимают изменения ими функционирования нейромедиаторных систем сердца [5, 6].

Подавление внутрисинаптического выделения норадреналина лежит в основе отрицательного инотропного действия стероидных антиандрогенов прогестинового ряда [58]. Прогестерон (наряду с другими стероидами: эстрогенами, андрогенами, глюкокортикоидами) вызывал дозозависимое ингибирование поглощения 3Н-норадреналйна в изолированных сердцах крыс [30].

На модели изолированного по Лангендорфу сердца от предварительно кастрированных крыс выявлено повышение чувствительности адренорецепторов гладких мышц коронарных сосудов к адреномиметикам на фоне избытка прогестерона: норадреналин усиливал по сравнению с интактными животными способность снижать перфузионное давление [1]; избыток прогестерона повышал (хотя и в меньшей степени, чем избыток эстрадиола) перфузионное давление на ацетилхолин, причем здесь играли роль и изменения синтеза простагландинов [1].

С помощью радиолигандного анализа in vitro было установлено, что прогестерон и ряд прогестагенов (16 а -метилпрогес- терон, норэтиндрон, норэтинодрел, D (-)норгестрел) в отличие от эстрогенов уменьшают сродство сердечных мускариновых рецепторов к [ 3 Н] (-)хинуклидинила бензилату [35]. Совместное 4-дневное парентеральное назначение прогестерона и эстрадиола бензоата овариэктомированным самкам крыс повышало плотность мускариновых рецепторов в сердце без значительных изменений сродства к ним, тогда как индуцированное этими гормонами повышение плотности сердечных 13- адренорецепторов сопровождалось снижением аффинитета к ним [35]. Таким образом, правомочен вывод о синергизме действия прогестагенов и эстрогенов на динамику роста плотности М-холинергических и (3 -адренергических рецепторов сердца in vivo, что имеет и чисто практическое значение — необходимость учета и в какой-то мере прогнозирования изменения кардиотропной активности при длительном назначении препаратов женских половых гормонов, например с целью гормональной контрацепции.

Однако следует отметить, что существует и точка зрения, отрицающая участие адренергических и холинергических механизмов в кардиотропных эффектах прогестагенов (17а-гидр- оксипрогестерон) [50].

Определенное значение в изменении сердечной деятельности под действием прогестагенов может иметь их модулирующее влияние на кардиотропные свойства ряда биологически активных веществ и гормонов [1, 3, 5, 6, 53]. В частности, обсуждается участие ренин-ангиотензин-альдостероно- вой системы в кардиоактивном влиянии С 2i — и С 19 -производных гестагенов [7, 43, 48, 49].

Помимо прямого влияния на миокард и коронарные сосуды, гестагенные гормоны, вероятно, могут регулировать сердечную деятельность опосредованно — через структуры центральной нервной системы и через изменение активности других (не относящихся к половым) эндокринных желез, однако эти аспекты механизмов кардиотропности гестагенов должны быть изучены дополнительно.

Перспективы изучения кардиотропности гестагенов: теоретические и прикладные аспекты. Анализ приводимых в литературе экспериментальных и клинико-биохимических сведений свидетельствует о перспективности дальнейшего измучения многосторонних аспектов влияния гестагенов на сердце, так как несомненны "темные пятна", имеющиеся в трактовке взаимодействия этих стероидов с компетентными структурами миокарда и коронарных сосудов. Настоятельная необходимость проведения исследований в данном направлении прежде всего вытекает из широкого использования гестагенов в современной медицине с целью сохранения здоровья женщин [3, 7, 14, 19, 53].

Практическое значение имеет и необходимость установления роли эндогенных прогестагенов в регуляции сердечной деятельности в мужском организме, а также значения изменений прогестагенемии при сердечно-сосудистых заболеваниях у мужчин.

Мы считаем, что количественные и качественные различия кардиоактивных эффектов разных гестагенных гормонов должны найти свое объяснение при раскрытии молекулярных механизмов их действия на мембранорецепторном уровне. Это в свою очередь послужит теоретической базой для обоснования возможности и перспектив рационального использования кардиотропности прогестагенов в практической медицине.