problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl12051problendo-12051Research ArticleОбзорыReviewsАнтипрогестиныAntiprogestinesСергеевП. В.SergheyevP. V.probl@endojournals.ruКареваЕ. Н.KarevaYe. N.probl@endojournals.ruТкачеваН. Ю.TkachevaN. Yu.probl@endojournals.ruВысоцкийМ. М.VysotskyM. M.probl@endojournals.ruРоссийский государственный медицинский университет им. Н. И. ПироговаРоссияRussian State Medical University named after N.I. PirogovRussian Federation199415121994403ТОМ 40, №3 (1994)5254Copyright © Сергеев П.В., Карева Е.Н., Ткачева Н.Ю., Высоцкий М.М., 19941994Сергеев П.В., Карева Е.Н., Ткачева Н.Ю., Высоцкий М.М.Sergheyev P.V., Kareva Y.N., Tkacheva N.Y., Vysotsky M.M.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/12051

Антипрогестины — стероидные соединения, обладающие высокой способностью связываться с клеточными рецепторами прогестерона и предотвращающие, таким образом, их связывание с эндогенным стероидным гормоном.

Первые достижения в изыскании антагонистов прогестерона были получены в лабораториях известных фирм Roussel-Uclaf и Schering AG, где были синтезированы сотни производных Hp-арилстероида, из которых наибольшую распространенность получили: мифепристон (RU 38486), лилопристон (ZK 08734), онапристон (ZK 08200).

В настоящее время антипрогестины’применяются в качестве ингибиторов имплантации, контрацептивных средств, препаратов, применяемых при болезни Иценко—Кушинга.

В большинстве случаев антипрогестины вводятся женщинам в активном репродуктивном возрасте.

Antiprogestins are steroid compounds that have a high ability to bind to progesterone cell receptors and thus prevent their binding to endogenous steroid hormone.

The first achievements in the search for progesterone antagonists were obtained in the laboratories of well-known companies Roussel-Uclaf and Schering AG, where hundreds of Hp-arylsteroid derivatives were synthesized, of which the most common were mifepristone (RU 38486), lilopristone (ZK 08734), onapriston (ZK 08200 )

At present, antiprogestins are used as implantation inhibitors, contraceptives, drugs used in Itsenko-Cushing's disease.

In most cases, antiprogestins are administered to women of active reproductive age.

Репродуктивная функцияАнтипрогестиныПрогестеронFertilityAntiprogestinsProgesterone

Антипрогестины — стероидные соединения, обладающие высокой способностью связываться с клеточными рецепторами прогестерона и предотвращающие, таким образом, их связывание с эндогенным стероидным гормоном.

Первые достижения в изыскании антагонистов прогестерона были получены в лабораториях известных фирм Roussel-Uclaf и Schering AG, где были синтезированы сотни производных Hp-арилстероида, из которых наибольшую распространенность получили: мифепристон (RU 38 486), лило- пристон (ZK 08 734), онапристон (ZK 08 200).

В настоящее время антипрогестины’применяются в качестве ингибиторов имплантации, контрацептивных средств, препаратов, применяемых при болезни Иценко—Кушинга.

В большинстве случаев антипрогестины вводятся женщинам в активном репродуктивном возрасте.

Экспериментальные исследования

Мифепристон оказывает достаточно быстрое действие на многие показатели функционирования репродуктивных органов [8, 26, 37]. Через 3—4 дня введения мифепристона значительно увеличивается масса яичников крыс, что происходит в результате накопления большого количества желтых тел; RU 486 полностью разобщает процессы овуляции и лютеолиза. Гистологически вновь образовавшиеся желтые тела имеют отклонения в развитии, а именно, наблюдаются полости, бляшки, разрывы желтой ткани, образование пузырных фолликулов [2, 31, 44]. Функции желтых тел нарушены — они синтезируют, в основном, не прогестерон, а его физиологически неактивный метаболит 20а-ди- гидропрогестерон [43]. В яичниках крысы могут наблюдаться фолликулярные цисты, которые иногда достигают экстремально больших размеров (2 мм и более) [44].

После 2—4-недельного приема антипрогестина наблюдаются обширные железистые разрастания в молочной железе, развитие альвеол и пролиферация слизистой; обнаруживается большое количество цист до 3 мм в диаметре [21]. Предполагается, что эти эффекты связаны с нарушением про- гестеронзависимой секреции пролактина [40].

PU 486 повышает концентрацию прогестерона в крови (дозозависимый эффект) [23]. Концентрация 17р-эстрадиола в плазме крови при этом варьирует в довольно широких пределах, достигая высоких величин в стадию образования большого количества желтых тел [26].

Одним из ответов на длительное введение мифепристона является корнификация слизистой влагалища крысы, что связано с индукцией митозов базального слоя эпителия влагалища, пролиферацией и гиперплазией верхнего эпителиального слоя и последующей массовой инвазией эпителия лейкоцитами, вызванной увеличением концентрации прогестерона в плазме крови [44].

Введение Р1Л 486 на стадии ранней беременности ведет к предотвращению имплантации плодного яйца, а в более позднюю стадию вызывает аборт [1], стимулируя сократительную активность миометрия [7]. Сокращения матки, вызванные мифепристоном, характеризуются высокой частотой, амплитудой и короткой продолжительностью [24, 27]. Стимулирующее действие RU 486 на сократительную работу матки пытаются объяснить ' активацией синтеза протеинов межклеточного контакта [25].

Взаимодействие антипрогестинов с рецепторами прогестерона 3H-RU 4^^-170-ги.др^^<^^^11 (5- (4-диметиламинофенил) 17а-(1-пропинил)эстра-4,0-диен - 3-он (см. рисунок) связывается обеими субъединицами рецептора прогестерона в ядре клетки с высокой аффинностью (Кд~2 нМ, 0—4°С). В интактных клетках (в концентрации 6—8 нМ) 05 % Ru 486 находится в связи с ядерным компартментом. В отличие от комплекса с природным прогестином, ядерный комплекс антигормон — рецептор практически не метаболизирует, вследствие чего наблюдается хро-

/СН;

явления антиглюкокортикоидной активности необходимы значительно большие дозы RU 486, чем для проявления его антипрогестинового действия. При этом аффинность RU 486 к глюкокортикоидным рецепторам в опытах in vitro в 3' раза выше, чем у дексаметазона [2(6].

Антиглюкокортикоидный компонент в действии мифепристона имеет не только метаболические последствия, но и проявляется на фазах циркадного ритма секреции кортизола [22].

ническое (3—6 дней) подавление пополнения рецепторов прогестерона [30].

Взаимодействие антигормон-рецепторного комплекса с хроматином отличается схожей [34] или более высокой аффинностью [3], чем подобное взаимодействие гормон-ре- цепторного комплекса.

Анализ физико-химических свойств антигормон-рецепторного комплекса [34[ выявил его большую электрофоретическую подвижность по сравнению с прогестерон-рецептор- ным комплексом.

Влияние антипрогестинов на синтетическую функцию клеток- мишеней прогестерона

Для изучения молекулярных механизмов действия гестагенов и антигестагенов используют линию клеток опухоли молочной железы человека Т47ПСО, которая не имеет рецепторов для эстрадиола (соответственно резистентна к действию эстрогенов и антиэстрогенов) и богата рецепторами прогестерона [30]. Синтез и экспрессия рецепторов прогестерона в этой клеточной линии не зависят от эстрогенов, что позволяет анализировать действие антипрогестинов в безэстрогенных условиях. Прогестерон в физиологических концентрациях ингибирует пролиферацию Т47ЮСО клеток и увеличивает число рецепторов инсулина на поверхности клеток [30]. RU 486 подавляет прогестининду- цированный синтез и экспрессию рецепторов инсулина, в то же время он ингибирует рост клеточной культуры.

Интересно влияние RU 486 на синтез прогестеронза- висимой мРНК-синтетазы жирных кислот [14], которая в клетках опухоли молочной железы человека регулируется прогестероном на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. KU 486 подавляет транскрипцию мРНК-синтетазы жирных кислот, но, аналогично прогестинам, стабилизирует саму PHK-PAS [14].

Одним из прогестерониндуцированных белков в клетках эндометрия является рецептор простагландина Е2, который необходим для процесса имплантации [3]. РЕ! 486 (7,5 мг/кг) ингибирует синтез рецепторов простагландина Е2 в эндометрии овариэктомированных крыс.

Антиэстрооенный эффект антипрогестинов

Имеются доказательства модифицирующего действия антипрогестинов на эстрогениндуцированные изменения в эндометрии и миометрии. При этом антигестаген не связывается с рецептором эстрадиола [15].

К. Chwolisz и соавт. вводили лиапристон (Z К 98 299) овариэктомированным кроликам, получавшим эстрадиол (3 мг/животное в сутки). Под действием онапристона интенсивность роста матки не изменилась. Однако анализ морфометрических показателей позволил выявить значительное дозозависимое ингибирование эстрогениндуцированного образования желез и дегенеративные изменения железистых клеток в эндометрии. С другой стороны, проявились признаки активации эндометриальной стромы (пролиферация, васкуляризация, эдема) [15].

Примечательно, что те же авторы [15] выявили дозозависимое увеличение концентрации цитозольных рецепторов эстрадиола в матке, а также ядерных рецепторов эстрадиола и мРНК-рецепторов эстрадиола после введения овариэктомированным кроликам онапристона. Увеличение количества рецепторов эстрадиола происходит преимущественно в миометрии и поверхностном эпителии. Добавление прогестерона инвертирует все эффекты действия онапристона на эстрогенную индукцию. Следовательно, онапристон влияет на эффекты эстрадиола через рецепторы прогестерона в отсутствие прогестерона [15].

Антиглюкокортикоидный эффект антипрогестагенов

Все антигестагены в большей или меньшей мере обладают антиглюкокортикоидной активностью [4, 35]. Для про-

Клинические исследования

Начало применения антипрогестинов в клинике следует отнести, видимо, к 1982 г., когда исследователи фирмы Roussel-Uclaf (Париж) и швейцарские клиницисты сообщили об успешном использовании RU 486 у беременных [4, 28]. RU 486 выгодно отличается от ранее предложенных анордрина и ORF 9371 минимальной гестагенной и глюкокортикоидной -активностью [11, 32].

К настоящему времени накоплен некоторый опыт применения мифепристона как препарата, регулирующего фертильность. Предложен термин «контрагестив», т. е. препарат, эффективный в прерывании беременности, по аналогии с контрацептивами, нарушающими зачатие (контрацепцию) [6, 10].

Эффективность монотерапии мифепристоном зависит от срока беременности. При длительности аменореи 7—8 нед частота неудачных случаев лечения составляет 30—40 %, а при длительности аменореи 5 нед — 7% [4, 5]. Считают, что надежным параметром оценки эффективности препарата может быть уровень хорионального гонадотропина [39].

К антигестагенным средствам следует отнести также препараты, блокирующие конверсию прегненолона в прогестерон и конкурирующие с прегненолоном за рецепторы. Например, эпостан, который блокирует синтез прогестерона в любом сроке беременности. Назначение препарата пациенткам с аменореей от 5 до 8 нед по 800 мг в день в течение 7 дней прерывает беременность у 84 %. Анализ результатов исследования в зависимости от числа предыдущих беременностей позволил выявить, что у первобеременных положительный результат был получен в 90 % случаев, а у повторно беременных — лишь в 76 %; у 2 пациенток лечение осложнилось кровотечением. Переносимость препарата у всех пациенток была хорошей [17].

Однократный прием RU 486 в дозе 50—800 мг на 6— 8-день фазы секреции вызывает у женщин кровяные выделения в течение 36—72 ч [38, 39]. Кровотечение начинается независимо от высокого уровня эстрадиола и прогестерона в плазме крови [41]. Назначение мифепристона (RU 468) хна фоне искусственно удлиненной введением хорионального гонадотропина фазы секреции также вызывало появление кровяных выделений [18, 19].

Время полураспада мифепристона составляет 24 ч; однократное назначение 200 мг позволяет обеспечить уровень препарата в плазме в пределах 1 мг/мл. Следовательно, эффективного использования препарата можно достигнуть, применяя его не более 1 раза в сутки [29].

В 1973 г. L. Csapo и соавт. [20] выдвинули предположение, согласно которому тонус миометрии во время беременности обеспечивается балансом между супрессором прогестероном и стимулятором простагландином. Основываясь на этом постулате, полагают, что у пациентов, резистентных к лечению мифепристоном, возможна неадекватная продукция простагландинов или сниженная чувствительность матки к их влиянию [41]. Концепция L. Csapo явилась основанием для сочетанной терапии мифепристоном и простагландинами с целью прерывания беременности малых сроков [12, 42].

Введение простагландинов подкожно или во влагалищных суппозиториях в течение 30—48 ч после того, как пациентка получила 600 мг RU 486, привело к прерыванию беременности у 95 % (из ' 5000). У 1500 пациенток, получивших одномоментно только 600 мг RU 486, частота полного аборта составила около 80 % [9, [6]. Одновременное применение RU 486 и простагландинов позволяет существенно снизить дозу последних и, следовательно, избежать таких побочных явлений, как тошнота, рвота, диарея [11].

Прерывание беременности малых сроков при использовании простагландинов совместно с мифепристоном по эффективности можно сравнить с методом вакуум-аспирации [13].

На основании предположения, что подъем уровня прогестерона необходим для овуляции, RU 486 назначали с целью подавления фолликулогенеза. Получив данные о низких концентрациях эстрадиола в течение менструального цикла при применении препарата, авторы сделали вывод о возможности использования RU 486 в качестве контрацептива, свободного от эстрогенов [33].

Весьма перспективным путем использования антипрогестинов может стать посткоитальная контрацепция. Например, в случае экспульсии внутриматочных контрацептивов или нарушения правил приема оральных конрацептивов [41].

По имеющимся данным, назначение RU 486 в дозе 5— 20 мг/кг вызывает улучшение состояния больных с синдромом Иценко—Кушинга, что обусловлено антиглюкокортикоид- ной активностью препарата. Следует указать, что используемые в лечении гиперкортицизма дозы RU 486 значительно выше требуемых для проявления антйпрогестативного действия [36].

Заключение

Синтетически получены вещества с антипрогестиновой активностью, относящиеся к группе 1 lfi-арил-стероидов. Среди них следует отметить мифепростон (RU 38486), лило- пристон (ZK 98734), онапристон (ZK 98299) и другие.

Экспериментально показано, что антипрогестины блокируют действие эндогенного прогестерона, изменяя функции репродуктивных органов: в яичниках наблюдается разобщение процессов овуляции и лютеолиза (311, в матке — нарушение имплантации плодного яйца. В клетках-мишенях антигестагены образуют антигормон-рецепторный комплекс, который отличается более высокой аффинностью к хроматину, чем гормон-рецепторный комплекс, что приводит к изменению биосинтеза белков в клетке-мишени. Для антипрогестинов характерны антиэстрогенный и антиглюкокортикоидный эффекты.

В клинике антипрогестины, в первую очередь RU 486, применяются для прерывания беременности (следует считать целесообразным их введение в комбинации с простагландинами), в качестве посткоитальных контрацептивов и для лечения гиперкортицизма.

Несомненный успех использования в клинике и недостаток информации о механизмах действия антигормонов требуют дальнейших исследований их взаимодействия с клетками-мишенями.

ReferencesAn El. A., Bonoris Е., Cynober Е., Germain G. // Europ. J. Pharmacol.— 1990.— Vol. 186, N 2—3.— P. 231—238.An El. A., Bonoris Е., Cynober Е., Germain G. // Europ. J. Pharmacol.— 1990.— Vol. 186, N 2—3.— P. 231—238.Asch R. H., Rojas F. // J. Steroid Biochem.— 1987.—Vol. 22. P. 227 234.Asch R. H., Rojas F. // J. Steroid Biochem.— 1987.—Vol. 22. P. 227 234.Bagchi M. K., Tsai S. G., O'Malley B. W. // Nature.— 1990,— Vol. 345,— P. 547—550.Bagchi M. K., Tsai S. G., O'Malley B. W. // Nature.— 1990,— Vol. 345,— P. 547—550.Baulieu E. E. // Contraception.— 1987.— Vol. 36.— Suppl.— P. 1—5.Baulieu E. E. // Contraception.— 1987.— Vol. 36.— Suppl.— P. 1—5.Baulieu E. E. // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol.— 1988,- Vol. 161, N 28,- P. 125—128.Baulieu E. E. // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol.— 1988,- Vol. 161, N 28,- P. 125—128.Baulieu E. E. // Kidney intern.— 1988.— Vol. 34.— Suppl. 26,— P. S2—S7.Baulieu E. E. // Kidney intern.— 1988.— Vol. 34.— Suppl. 26,— P. S2—S7.Baulieu E. E., Segal S. J. The Anti-Progestin RU 486 and Human Fertility Control.— New York, 1985,— P. 171.Baulieu E. E., Segal S. J. The Anti-Progestin RU 486 and Human Fertility Control.— New York, 1985,— P. 171.Baulieu E. E., Ulmann A. // Hum. Reprod.— 1986.— Vol. 1,— P. 107—110.Baulieu E. E., Ulmann A. // Hum. Reprod.— 1986.— Vol. 1,— P. 107—110.Baulieu E. E., Ulmann A. A., Philibert L. D. // Symposium on Fertility Regulation Today and Tomorrow. Serono Symposia / Eds E. Dicfalusy, M. Bygdeman.— New York, 1987,— P. 55.Baulieu E. E., Ulmann A. A., Philibert L. D. // Symposium on Fertility Regulation Today and Tomorrow. Serono Symposia / Eds E. Dicfalusy, M. Bygdeman.— New York, 1987,— P. 55.Baulieu E. E., Ulmann A. A., Dubois C. et al. // International Congress of Endocrinology, 8-th.— Kyoto, 1988.— P. 24.Baulieu E. E., Ulmann A. A., Dubois C. et al. // International Congress of Endocrinology, 8-th.— Kyoto, 1988.— P. 24.Bygdeman M., Swahn M. // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol.— 1988— Vol. 161, N 28,— P. 128—129.Bygdeman M., Swahn M. // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol.— 1988— Vol. 161, N 28,— P. 128—129.Bygdeman M., Van Look P. F. A. // Int. J. Gynec. Obstet.— 1989,— Vol. 29, N 1,— P. 5—12.Bygdeman M., Van Look P. F. A. // Int. J. Gynec. Obstet.— 1989,— Vol. 29, N 1,— P. 5—12.Cameron J. T., Baird D. T. 11 Brit. J. Obstet. Gynaec.— 1988.— Vol. 35, N 3,— P. 271—276.Cameron J. T., Baird D. T. 11 Brit. J. Obstet. Gynaec.— 1988.— Vol. 35, N 3,— P. 271—276.Cholbos D., Chamben M., Ailhand G., Roceford H. // J. biol. Chem.— 1987,- Vol. 262,- P. 9923-9926.Cholbos D., Chamben M., Ailhand G., Roceford H. // J. biol. Chem.— 1987,- Vol. 262,- P. 9923-9926.Chwalisz K., Hegele-Hartmy C., Fritzemeier К. H. et al. // Endocrinology.— 1991.— Vol. 129, N 1.—P. 312—322.Chwalisz K., Hegele-Hartmy C., Fritzemeier К. H. et al. // Endocrinology.— 1991.— Vol. 129, N 1.—P. 312—322.Couzinet B., Strot Z., Silvestre L., Shaison G. // Fertil. and Steril.— 1990,— Vol. 54, N 6,— P. 1039—1044.Couzinet B., Strot Z., Silvestre L., Shaison G. // Fertil. and Steril.— 1990,— Vol. 54, N 6,— P. 1039—1044.Crooij M. S. // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol.— 1988,—Vol. 28,—P. 129—132.Crooij M. S. // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol.— 1988,—Vol. 28,—P. 129—132.Croxatto H. B., Spitz J. M., Salvatierra A. M., Bardin C. IF. // The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control / Eds E. E. Baulieu, S. Segal.— New York, 1985,— P. 263.Croxatto H. B., Spitz J. M., Salvatierra A. M., Bardin C. IF. // The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control / Eds E. E. Baulieu, S. Segal.— New York, 1985,— P. 263.Croxatto H. B., Salvatierra A. M., Croxatto H. D., Spitz J. M. 11 Clin. Endocr.— 1989,— Vol. 31,— P. 15—23.Croxatto H. B., Salvatierra A. M., Croxatto H. D., Spitz J. M. 11 Clin. Endocr.— 1989,— Vol. 31,— P. 15—23.Csapo L., Peskin E., Pulkkinen M. et al. // Prostaglandins.— 1973,—Vol. 4,—P. 421—429.Csapo L., Peskin E., Pulkkinen M. et al. // Prostaglandins.— 1973,—Vol. 4,—P. 421—429.Ferin M., Tempone A., Zimmering P. E., Vande W. R. // Endocrinology.— 1988.—Vol. 122, N 4.—P. 2070—2076.Ferin M., Tempone A., Zimmering P. E., Vande W. R. // Endocrinology.— 1988.—Vol. 122, N 4.—P. 2070—2076.Gaillard R. G., Riondel A., Muller A. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA.— 1984,—Vol. 81,— P. 3879.Gaillard R. G., Riondel A., Muller A. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA.— 1984,—Vol. 81,— P. 3879.Garai J., Vertes M., Kovacs S. 11 J. Recept. Res.— 1990.— Vol. 10, N 3,— P. 169—189.Garai J., Vertes M., Kovacs S. 11 J. Recept. Res.— 1990.— Vol. 10, N 3,— P. 169—189.Garfield R. E., Baulieu E. E. // Endocrinology.— 1987.— Vol. 121, N 2,— P. 207-221.Garfield R. E., Baulieu E. E. // Endocrinology.— 1987.— Vol. 121, N 2,— P. 207-221.Garfield R. E., Gase J. M., Baulieu E. E. // Amer. J. Obstet. Gynec.— 1987,—Vol. 157, N 5,—P. 1281—1285.Garfield R. E., Gase J. M., Baulieu E. E. // Amer. J. Obstet. Gynec.— 1987,—Vol. 157, N 5,—P. 1281—1285.Garzo V., Lui J., Ulmann A. et el. // J. clin. Endocr.— 1988,— Vol. 66, N 3,— P. 508—517.Garzo V., Lui J., Ulmann A. et el. // J. clin. Endocr.— 1988,— Vol. 66, N 3,— P. 508—517.Haluska G. J.. Frank Z. S.. Michael J. C., Miles J. N. 11 Amer. J. Obstet. Gynec.— 1987.— Vol. 157, N 6.— P. 1487— 1495.Haluska G. J.. Frank Z. S.. Michael J. C., Miles J. N. 11 Amer. J. Obstet. Gynec.— 1987.— Vol. 157, N 6.— P. 1487— 1495.Herrmann W., Wyss A., Riondel A. et al. // C. R. Acad. Sci. (Paris).— 1982,—Vol. 294,—P. 933.Herrmann W., Wyss A., Riondel A. et al. // C. R. Acad. Sci. (Paris).— 1982,—Vol. 294,—P. 933.Heikinheimo O., Tevilin M., Shoupe D. et al. // Contraception.— 1986.— Vol. 31.— P. 933.Heikinheimo O., Tevilin M., Shoupe D. et al. // Contraception.— 1986.— Vol. 31.— P. 933.Horwitz К. B. // Endocrinology.— 1985.—Vol. 116, N 6,— P. 2236—2245.Horwitz К. B. // Endocrinology.— 1985.—Vol. 116, N 6,— P. 2236—2245.Kovacs L., Sas M., Resch B. A. et al. // Contraception.— 1984,—Vol. 29.— P. 399—410.Kovacs L., Sas M., Resch B. A. et al. // Contraception.— 1984,—Vol. 29.— P. 399—410.Li T., Dockery P., Thomas P. et al. // Fertil. and Steril.—Vol. 50, N 6,— P. 732—742.Li T., Dockery P., Thomas P. et al. // Fertil. and Steril.—Vol. 50, N 6,— P. 732—742.Luukkainen T., Heikinheimo O., Haukkamas M., Lahte- enmaki P. // Ibid.— 1988.—Vol. 48, N 6,—P. 961—963.Luukkainen T., Heikinheimo O., Haukkamas M., Lahte- enmaki P. // Ibid.— 1988.—Vol. 48, N 6,—P. 961—963.Meyer M. E. // EMBO J.— 1990,— Vol. 9, N 12,— P. 3923— 3932.Meyer M. E. // EMBO J.— 1990,— Vol. 9, N 12,— P. 3923— 3932.Neef G., Beier S., Eiger W. et al. // Steroids.— 1984.— Vol. 44,— P. 349.Neef G., Beier S., Eiger W. et al. // Steroids.— 1984.— Vol. 44,— P. 349.Nieman L. K., Chrousos G. P., Kellner C. et al. // J. clin. Endocr.— 1985,— Vol. 61,— P. 536.Nieman L. K., Chrousos G. P., Kellner C. et al. // J. clin. Endocr.— 1985,— Vol. 61,— P. 536.Shortle B., Dyrenfurth I., Ferin M. // Ibid.—Vol. 60.— P. 731—736.Shortle B., Dyrenfurth I., Ferin M. // Ibid.—Vol. 60.— P. 731—736.Shoupe D., Mishell D., Brenner P., Spitz J. // Contraception.— 1986,— Vol. 33,— P. 455.Shoupe D., Mishell D., Brenner P., Spitz J. // Contraception.— 1986,— Vol. 33,— P. 455.Shoupe D., Mishell D. R. Jr., Lahteemnaki P. et al. // Amer. J. Obstet. Gynec.— 1987.— Vol. 157.— P. 1415.Shoupe D., Mishell D. R. Jr., Lahteemnaki P. et al. // Amer. J. Obstet. Gynec.— 1987.— Vol. 157.— P. 1415.Snowden E. U., Chan-Dawood F. S., Dawood M. Y. // J. clin. Endocr.— 1984,—Vol. 59,— P. 298—302.Snowden E. U., Chan-Dawood F. S., Dawood M. Y. // J. clin. Endocr.— 1984,—Vol. 59,— P. 298—302.Spitz J. M., Bardin C. W. // Clin. Obstet. Gynec —Vol. 32, N 2,—P. 403—413.Spitz J. M., Bardin C. W. // Clin. Obstet. Gynec —Vol. 32, N 2,—P. 403—413.Swahn M., Bygdemann M. // Brit. J. Obstet. Gynaec.— 1988,- Vol. 95,— P. 126—134.Swahn M., Bygdemann M. // Brit. J. Obstet. Gynaec.— 1988,- Vol. 95,— P. 126—134.Van der School P., Uilenbrook J. T. J. // J. Endocr.— 1983,— Vol. 97, N 3,— P. 83—89.Van der School P., Uilenbrook J. T. J. // J. Endocr.— 1983,— Vol. 97, N 3,— P. 83—89.Van der Schoot P., Bakker G. H., Klijn J. G. 11 Endocrinology.— 1987,—Vol. 121, N 4,—P. 1375—1382.Van der Schoot P., Bakker G. H., Klijn J. G. 11 Endocrinology.— 1987,—Vol. 121, N 4,—P. 1375—1382.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.