Цель обзора — оценить результаты, полученные при применении ЭФЛ («эссенциальных» фосфолипидов) для лечения сахарного диабета, в свете современных научных знаний, а также осветить роль липостабила в терапии сахарного диабета. Так как некоторые исследования не ставили своей первостепенной задачей изучение влияния ЭФЛ на сывороточные липиды и липопротеины, а на^ервый план выдвигалось изучение специфических для диабета параметров, таких, как концентрация глюкозы в крови, ’ уровень гликированного гемоглобина (HbAi), кетонемия, а также возможности развития поздних осложнений (атеросклеротических сосудистых изменений или ретинопатии), то оценка настоящих исследований была проведена в соответствии с измеряемыми параметрами.

Были проанализированы наиболее важные исследования. С начала 90-х годов заметно возрос интерес к использованию липостабила в лечении сахарного диабета. Этот интерес нашел отражение в двойном «слепом» исследовании R. Kirsten и соавт., законченном в 1993 г. К настоящему времени имеются данные о 650 больных инсулинзависимым (ИЗСД) и инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНЗСД); одно исследование связано главным образом с диабетической ретинопатией. Продолжительность терапии составляла от 14 дней до 39 мес, в большинстве исследований — несколько месяцев. В некоторых случаях липостабил применялся только перорально, в других — одновременно с внутривенным введением или терапия начиналась с внутривенного введения препарата и продолжалась с применением пероральных капсул. Лечение ЭФЛ первоначально проводилось на фоне только диеты, а затем в комплексе с пероральными антидиабетическими препаратами (АП) или инсулином.

Ниже приводятся результаты ряда исследований липидов при применении ЭФЛ.

Анализ липидов в 1 -й группе проводился за 30 дней до лечения ЭФЛ, в начале лечения, а также через 30, 60 и 90 дней лечения. Пациентам было назначено 1200 мг ЭФЛ в день. Во 2-й группе липидный анализ проводился в начале лечения, через 30 и 60 дней лечения, а также через 30 дней после окончания исследования для» определения возможных побоч-

1 Доложено на симпозиуме «“Эссенциальные” фосфолипиды в лечении сахарного диабета и дислипидемии».— Москва, 1993.

ных эффектов. В 1-й группе были получены следующие результаты: уровень общего холестерина (ХС) снизился с 331 мг/дл (0, 30-й день) до 283,9 мг/дл (60-й день) и 281,2 мг/дл (90-й день); это снижение было весьма значительным. Уровень триглицеридов (ТГ) снизился с 263,2 мг/дл (0-й день) до 206,03 мг/дл (90-й день); уровень липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) — с 231,7 мг/дл (0-й день) до 187,5 мг/дл (90-й день). В то же время уровень липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) повысился с 46,9 мг/дл (0-й день) до 52,4 мг/дл (90-й день), так что соотношение ЛПВП/ЛПНП возросло с 0,2 до 0,21 (в начале лечения) и до 0,32 (60-й и 90-й дни). Изменения в структуре липопротеина нашли отражение в уровне основных апопротеинов А и В: концентрация апоА возросла на 12,9 %, тогда как концентрация апоВ уменьшилась на 15,9 % (по сравнению с 30-м днем).

Во 2-й группе также наблюдалось четкое уменьшение уровня атерогенных липидных фракций. Уровень общего ХС снизился с 330 до 272,3 мг/дл (60-й день) и снова повысился до 303,3 мг/дл через месяц после окончания терапии. Концентрация ТГ снизилась с 234,5 до 186,7 мг/дл (60-й день) и увеличилась до 209,1 мг/дл после окончания терапии. Концентрация ХС ЛПНП снизилась с 244,7 до 177,3 мг/дл (60-й день) и увеличилась до 209,2 мг/дл после окончания терапии. ХС ЛПВП был инвертирован: уровень его увеличился с 48,8 до 57,7 мг/дл (60-й день) и снизился до 52,3 мг/дл после окончания терапии. Концентрация апоА и апоВ отражает динамику уровня ХС ЛПВП и ХС ЛПНП: после значительного увеличения уровня апоА и снижения уровня апоВ на фоне терапии заметна тенденция к прежней концентрации в начале терапии. Во время исследования не было отмечено значительных изменений массы тела, а также уровня гликемии, глюкозурии и HbAi.

Изучение связи между нарушенным метаболизмом углеводов и развитием дислипидемии явилось основой исследования, проведенного D. Djuric и D. Manojlovic. Авторы изучали влияние ЭФЛ на содержание сывороточных липидов и липопротеинов у тех пациентов, у которых, несмотря на контролируемый уровень глюкозы крови с помощью инсулина или пероральных АП, нормализации показателей сывороточных липидов не произошло. Обследовано 50 больных сахарным диабетом: 25 — принимавших пероральные АП и 25 — принимавших инсулин. У ряда пациентов содержание сывороточного ХС составляло более 300 мг/дл, ТГ — более 250 мг/дл, общих липидов — 1400 мг/дл, в соотношении а-липо- протеины/р-липопротеины преобладала p-фракция. Лечение начинали с внутривенного введения липостабила (10 мл в день) и перорального его приема 3 раза в день по 2 капсулы в течение 14 дней, затем переходили только на пероральное лечение — по 2 капсулы 3 раза в день. После 30 дней терапии у больных обеих групп отмечена заметная тенденция к снижению уровня общих липидов, общего ХС и р-липопротеинов, а также повышение процентного содержания а-липопротеи- нов. Более заметный эффект наблюдался в группе больных, получавших инсулин. Эффект был значительным после 90 дней терапии. В группе больных, получавших инсулин, уровень липидов и липопротеинов- приближался к норме; средний уровень общего ХС снизился с 321 до 242 мг/дл, ТГ — с 302 до 134 мг/дл. Так как параметры измерялись через 30, 60 и 90 дней лечения, сравнение между состоянием на 14-й день комбинированного (внутривенное и пероральное) применения липостабила и при последующем пероральном лечении, с одной стороны, и при двух последующих периодах лечения до 30 дней каждый, с другой стороны, возможно. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что у больных сахарным диабетом пероральное лечение ЭФЛ оказывается таким же эффективным, как и внутривенное их введение, если весьма положительные результаты, особенно после 90 дней терапии, не рассматривать как отсроченный эффект нормализации нарушенного обмена липидов, вызванной внутривенным введением препарата.

На 11-м конгрессе Японского общества специалистов по атеросклерозу в Токио Н. Izumi и соавт. сообщили о результатах обследования 30 больных сахарным диабетом

В длительном, двойном «слепом» исследовании, контролируемом с помощью плацебо, R. Kirsten и соавт. изучили эффект

Iu. Kniazev и соавт. назначали липостабил форте 10 больным ИЗСД в период полового созревания и в течение первых лет после его завершения. Все пациенты получали как нормальный, так и депо-инсулин. Контрольными параметрами являлись концентрация лактата, НЬА>, малонового диальдегида, С-пептида, кортизола и прогестерона (у девушек), а также ХС и соотношение ХС/фосфолипид в мембранах эритроцитов. Дети старше 15 лет получали по 2 капсулы липостабила 3 раза в день, дети до 15 лет — по 1 капсуле 3 раза в день; 3 пациентам было назначено внутривенное введение липостабила (10 мл) в течение первых 5 дней, 5 пациентов принимали липостабил форте в течение 3—4 мес. Лечение с применением липостабила привело к снижению концентрации свободного ХС в мембранах эритроцитов и, таким образом, к уменьшению ригидности клеточных мембран. Эти результаты соответствуют данным, полученным у пациентов, страдающих гиперлипидемией и ишемической болезнью сердца. Как известно, концентрация ХС в цитомембранах, приводящая к их ригидности, влияет не только на мембранозависимые реакции (такие, как связывание инсулина и интернализация инсулиновых рецепторных комплексов), но и на агрегацию клеток крови, играющую большую роль в развитии тромбоза.

Ju. Kniazev и соавт. провели еще одно исследование у 11              <

детей с ИЗСД, которым назначали по 3 капсулы липостабила форте 2 раза в день в течение I мес, а затем по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3—4 мес. Были определены те же параметры, что и в первом исследовании. Среди наиболее важных результатов можно назвать также уменьшение концентрации ХС в мембранах эритроцитов.

Е. Petruzzi и С. Chiostri из Института геронтологии и гериатрии университета Флоренции (Италия) провели исследование у 20 больных диабетом обоего пола с хорошо контролируемым содержанием глюкозы в крови, но страдающих периферическими сосудистыми заболеваниями. Кроме анализа состояния тромбоцитов до и после 30-дневного внутривенного назначения фосфолипидов (500 мг ежедневно), было осуществлено разделение фракций липидов плазмы крови с помощью тонкослойной хроматографии и газохроматографичё- ского анализа. Уровень общего ХС снизился с 293 до 252 мг/дл, ТГ с 330 до 290 мг/дл, свободных жирных кислот — с 22 до 14 мг/дл. Снижение уровня ХС и свободных жирных кислот было значительным (р<0,05). Сравнение соотношения полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот в сывороточных липидах у больных и молодых здоровых лиц показало значительное его уменьшение у первых ПНЖК/НЖК (0,59 против 0,81 для фосфолипидов и 3,88 против 4,30 для фракций эфиров холестерина (ЭХС). После 30-дневного лечения с применением липостабила это соотношение повысилось, причем в значительной степени для ЭХС с 3,88 до 4,01; р<0,05). Содержание линолевой кислоты увеличилось как во фракциях фосфолипидов, так и в ЭХС.

В 1973 г. N. Shimizu и S. Sakajiri опубликовали результаты двух исследований, посвященных изучению влияния ЭФЛ в капсулах на содержание сывороточных липидов при диабете. Первое исследование было проведено у 43 больных сахарным диабетом (у 22 мужчин и 21 женщины, средний возраст 56 лет). Лечение инсулином получали 3 больных, препаратами сульфонилмочевины — 31, бигуанидами — 4, сочетанием сульфонилмочевины и бигуанидов — 4, диетой — 1. Во втором исследовании принимали участие 33 пациента (21 мужчина и 12 женщин) в возрасте от 21 года до 74 лет.

на содержание сывороточного ХС разделить на три категории 5 (эффективное — уменьшение более чем на 20%, среднеэффективное — уменьшение на 15—19 %, неэффективное — уменьшение менее чем на 15%), то терапия эффективной оказалась у 17 больных, среднеэффективной — у 9 и неэффективной — у 17; для р-липопротеинов — соответственно у 18,

Не было зарегистрировано ни одного случая побочных явлений. Во втором исследовании уровень общего ХС был снижен с помощью ЭФЛ от средней величины 267,3 до 220,2 мг/дл, т. е. на 17,6 %. В данном случае уменьшение было более значительным при более высоких исходных данных. Уровень сывороточных ТГ снизился со 197,1 до 136,1 мг/дл, т. е. на 30,9%, уровень ^-липопротеинов снизился на 17,6%.

Нарушения обмена липидов при нелеченном и леченном ЭФЛ сахарном диабете; механизмы и терапевтические подходы

Нарушения

Механизм

Причина

Потенциальный терапевтический подход

Повышенная концентрация ТГ (повышенный      уровень

ЛПОНП)

Сниженный уровень ХС ЛПВП

Более жесткая поверхность

ЛПВП с ослабленной функцией

Пониженная способность ХС усваивать ЛПВП

Усиленный переход ЭХС от

ЛПВП2 к ЛПОНП и ЛПНП

Повышенный липолиз в жировой ткани с повышенным гепатическим липидным синтезом в печени; уменьшенный липолиз ЛПОНП в результате повышения активности ЛПЛ

Сниженное образование диско- видного ЛПВП из хиломикронов из-за пониженной активности ЛПЛ; пониженная трансформация в сферические частицы

Высокое соотношение сфинго- миелин/лецитин

Повышенное соотношение ХС/ФХ в ЛПОНП, ЛПНП (ИНЗСД, ИЗСД) и ЛПВП2 и ЛПВПЗ (ИЗСД)

Инсулиновая недостаточность или резистентность

Инсулиновая недостаточность или резистентность, пониженная активность ЛХАТ

Инсулиновая недостаточность или периферическая гипер- инсулинемия (?)

Периферическая гиперсули- немия (?)

Инсулиновая недостаточность или периферическая гипер- инсулинемия (?)

Периферическая гиперинсули- немия (?)

Повышение концентрации ДХ ЛПВП

То же

Уменьшение           соотношения

ХС/ФХ путем увеличения уровня ФХ; стимуляция ЛПЛ (уменьшение количества ТГ); стимуляция образования ЭХС (ЛХАТ)

Уменьшение           соотношения

ХС/ФХ путем увеличения компонента ФХ

Примечание. ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности, ХС — свободный холестерин, ЭХС — эфир холестерина, ЛХАТ — лецитинхолестеринацилт'рансфераза, ЛПЛ — липопротеиновая липаза, ФХ — фосфатидилхолин.

В рамках широкомасштабного исследования V. Spesivtseva и соавт. из Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова изучали влияние липостабила форте на липидный обмен и микроциркуляцию у пациентов, страдающих сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца. Обследовано 40 больных с ишемической болезнью сердца и 53 больных (возраст от 16 до 68 лет) со среднетяжелой или тяжелой формой диабета, с клиническими проявлениями диабетической макро- и микроангиопатии. Контрольная группа состояла из 10 больных с ишемической болезнью сердца и 15 — больных сахарным диабетом, не получающих средств, понижающих уровень липидов, а также из 21 здорового добровольца. Кроме многочисленных клинических параметров, для оценки состояния сердечно-сосудистой системы до и после терапии (300 мг липостабила форте 2—4 раза ежедневно в течение 30 дней) были определены показатели липидов плазмы крови и перекисного окисления липидов. Наиболее важные результаты — снижение уровня ХС плазмы с 256 до 201 мг/дл и p-липопротеинов с 638 до 437 мг/дл. Эти эффекты очень значительны по отношению к результатам, полученным у пациентов контрольной группы, страдающих сахарным диабетом, у которых наблюдалось небольшое снижение концентрации ХС (с 241 до 232 мг/дл) и р-липо- протеинов (с 621 до 557 мг/дл).

М. Tomasevic провел обследование 30 больных сахарным диабетом с IV типом гиперлипопротеинемии, которые ежедневно принимали 1800 мг липостабила форте в течение

Исследование М. Tomasevic и S. Zulic было подобным. Авторы обследовали 30 пациентов с ИЗСД и IV типом гиперлипопротеинемии. Среднее снижение уровня общего ХС составило 11,5%, ТГ — 38,4%, пре-0-липопротеинов — 16,3 %, увеличение доли а-липопротеинов в общих липидных фракциях достигло 16,3 %.

Одно из самых первых исследований было проведено Н. Warembourg и J. Jaillard в 1968 г. 40 больных сахарным диабетом в возрасте от 27 до 65 лет с диабетическими и сосудистыми осложнениями принимали капсулы липостабила в течение 4—7 нед. В течение первых 4 нед они получали 2 капсулы липостабила 3 раза в день, затем 4 капсулы ежедневно. У 21 пациента из этой группы было аномальное содержание плазменных липидов, у 4 больных был ИЗСД, у 17 — ИНЗСД. При лечении липостабилом у 12 из них уровень общего ХС снизился, концентрация ТГ уменьшилась у 12 из 16 больных гипертриглицеридемией, содержание фракции этерифицированных жирных кислот снизилось у 16 из 21 пациента. Авторы наблюдали улучшение клинических характеристик ретинотерапии, почечного гломерулосклероза, сосудистых заболеваний нижних конечностей и коронарной недостаточности.

Были обнаружены три основных вида действия ЭФЛ на состав липидов в мембранах эритроцитов: 1) значительное повышение содержания фосфолипидов (р<0,01), сохраняющееся до 3-го дня после окончания лечения, и соответствующее значительное снижение соотношения ХС/фосфолипиды (р<0,05 на 3-й день), которое было аномально высоким вначале; 2) статистически незначительные изменения в пропорции фосфолипидных классов после лечения: компонент фосфа- тидилхолина незначительно возрос, уровень сфингомиелина и фосфатидилэтаноламина незначительно уменьшился; 3) усиление ненасыщенности (линолевая, арахидоновая кислоты), фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсе- рина, а также фосфатидилинозитола. Эти изменения хорошо коррелировали со способностью эритроцитов влиять на инсулиновые рецепторы: была определена интернализация снижающей регуляции, вызываемой инсулином. До начала лечения в эритроцитах обычно не обнаруживалась снижающая регулирующая способность инсулина. На 3-й и 6-й дни исследования она улучшалась прогрессивно (р<0,01 на 3-й день; р<0,(Х)1 на 6-й день). На 14-й день снижающая регуляция уменьшилась снова, не достигая, однако, низких исходных величин.

В заключение приведем таблицу с перечнем основных нарушений липидного обмена при нелеченном и леченном ЭФЛ сахарном диабете.

Суммируя изложенное выше, можно сказать, что субстанция ЭФЛ, или липостабил, является важным дополнительным фактором в терапии больных диабетом, когда обмен углеводов и липидов нельзя контролировать должным образом с помощью диеты, инсулина или пероральными АП для избежания или по крайней мере сведения к минимуму поздних осложнений, таких, как гангрена и инфаркт миокарда. Переносимость субстанции ЭФЛ очень хорошая; незначительные побочные эффекты, такие, как желудочнокишечные расстройства, имеют место лишь в отдельных случаях.