Аномалии полового развития представляют собой обширную группу заболеваний с выраженным клиническим полиморфизмом и существенной этиологической, в том числе генетической, гетерогенностью.Значительный удельный вес среди аномалий полового развития составляет смешанная дисгенезия гонад, для которой характерны как выраженная вариабельность клинических проявлений, так и разные варианты хромосомных нарушений у больных [1]. В связи с широкой распространенностью этой патологии в популяции и ее важными медицинскими и социальными последствиями особое значение приобретают точность диагностики и выбор адекватных методов лечения, медико-социальной реабилитации больных и генетического консультирования отягощенных семей. В связи с этим значительный интерес представляет изучение взаимосвязей клинических фенотипов больных и различных вариантов кариотипа, которые широко представлены внутри сходных нозологических групп. Прогресс в цитогенетических методах делает возможной идентификацию не только численных аномалий хромосом, но и множества вариантов их структурных перестроек.Молекулярно-цитогенетические технологии, появившиеся в последние годы, расширили возможности для таких сравнений благодаря созданию генетических карт половых хромосом [3, 6, 11].Материалы и методыВ настоящем исследовании мы предприняли попытку проанализировать спектр клинических проявлений при смешанной дисгенезии гонад и сопоставить его с кариотипической вариабельностью.Под нашим наблюдением находилось 36 больных со смешанной дисгенезией гонад, которые были обследованы в отделении эндокринологии Тушинской ДКБ Москвы с 1990 по 1994 г.При обследовании на всех больных заполняли стандартную карту фенотипа по 24 признакам (табл. 1). В основном изучали фенотипические признаки с альтернативным проявлением, количественные признаки для однородности сравнений были разделены на альтернативные группы, например нормальный и низкий рост.При проведении настоящего исследования использовали клинико-генеалогический и цитогенетические методы с дифференциальным окрашиванием (G-окраска). При статистической обработке данных применяли стандартные статистические методы (средние и вариационные статистики), а также методы многомерного статистического анализа на основе пакета прикладных программ для ЭВМ, разработанного В. И. Трубниковым (1993 г.).Результаты и их обсуждениеНа I этапе исследования проанализирована частота встречаемости 24 фенотипических признаков среди всех больных со смешанной дисгенезией гонад (см. табл. 1). Как видно из данных, представленных в табл. 1, наиболее часто встречающимися признаками являются рудиментарная матка, маточная труба, расщепление мошонки, промежностная гипоспадия, стрик-гонада слева, гипоплазия яичка и мошоночная локализация яичка.Из сопутствующих соматических аномалий наиболее часто встречаются низкий рост, щитовидная форма грудной клетки, деформация грудной клетки, укорочение шеи, высокое небо, синдактилия, яичко нормальных размеров, внутри-1а блица 1Частота встречаемости фенотипических признаков среди больных со смешанной дисгенезией гонадПризнак Встречаемость признакаабс. %Низкий рост 15 41,8Снижение интеллекта 4 Н,1Неправильный прикус 5 13,9Деформация грудной клетки 9 25Щитовидная грудная клетка 17 47,2Высокое небо 8 22,2Низкий уровень роста волос на шее 7 19,4Короткая шея 10 25Клинодактилия 6 16,7Синдактилия 8 22,2Рудиментарная матка 34 94,4Маточная труба 29 80,6Стрик-гонада справа 11 30,6Стрик-гонада слева 24 66,7Гипоплазия яичка 20 55,6Яичко нормальных размеров 16 44,4Яичко в брюшной полости 17 47,2Мошоночная локализация яичка 19 52,8Нерасщепленная мошонка 4 И,1Расщепленная мошонка 27 75Губомошоночные складки 5 13,9Стволовая гипоспадия 4 11,1Мошоночная гипоспадия 8 22,2Промежностная гипоспадия 24 66,7

брюшинное положение яичка и мошоночная гипоспадия, частота встречаемости которых варьирует от 20 до 45%.После цитогенетического исследования пациентов были сформированы самостоятельные группы больных в зависимости от вариантов кариотипа. В табл. 2 представлены результаты сравни-Таблица 2Распределение фенотипических признаков у больных с нормальным кариотипом и нарушениями кариотипаПризнак 1-я группа (п = 25) 2-я группа (л = 11) Достоверность различийабс. % абс. % X РНизкий рост 6 24 9 82 10,4 < 0,01Снижение интеллекта 0 4 36 10,2 < 0,01Неправильный прикус 3 12 2 18 0,2 Деформация грудной клетки 4 16 5 45 3,5 Щитовидная грудная клетка 9 36 8 73 4,1 Высокое небо 4 16 4 36 1,8 Низкий уровень роста волос на шее 1 4 6 55 12,4 < 0,01Короткая шея 4 16 6 55 5,6 < 0,05Клинодактилия 3 12 3 27 1,3 Синдактилия 4 16 4 36 1,8 Рудиментарная матка 23 92 11 100 0,9 Маточная труба 20 80 9 82 0 Стрик-гонада справа 6 24 5 45 1,6 Стрик-гонада слева 19 76 5 45 3,2 Гипоплазия яичка 11 44 9 82 4,5 < 0,05Яичко нормальных размеров 14 56 2 18 4,5 < 0,05Яичко в брюшной полости 10 40 7 64 1,7 Мошоночная локализация яичка 15 60 4 36 1,7 Нерасщепленная мошонка 3 12 1 9 0,07 Расщепленная мошонка 20 80 7 64 1,12 Губомошоночные складки 2 8 3 27 2,4 Стволовая гипоспадия 4 16 0 1,98 Мошоночная гипоспадия 4 16 4 36 1,8 Промежностная гипоспадия 17 68 7 64 0,07 Таблица 3Распределение частоты фенотипических признаков при разных вариантах кариотипа у больных со смешанной дисгенезией гонадПризнак 1-я группа (л = 25) 2-я группа (и — 7) 3-я группа (л = 4) Достоверность различийабс. % абс. % абс. % X РНизкий рост 6 24 6 85,7 3 75 10,48 < 0,01Снижение интеллекта 0 2 28,5 2 50 11,44 < 0,01Неправильный прикус 3 12 1 14,3 1 25 0,46 Деформация грудной клетки 4 16 4 57,1 1 25 4,93 Щитовидная грудная клетка 9 36 5 71,7 3 75 4,44 Высокое небо 4 16 2 28,6 2 50 2,48 Низкий уровень роста волос на шее 1 4 3 42,8 3 75 14,12 < 0,01Короткая шея 4 16 3 42,8 3 75 7,04 < 0,05Клинодактилия 3 12 1 14,3 2 50 3,59 Синдактилия 4 16 4 57,1 0 6,62 < 0,05Рудиментарная матка 23 92 7 100 4 100 0,94 Маточная труба 20 80 6 85,7 3 75 0,20 Стрик-гонада справа 6 24 3 42,8 2 50 1,72 Стрик-гонада слева 19 76 4 57,1 1 25 4,41 Гипоплазия яичка И 44 6 85,6 3 75 4,59 Яичко нормальных размеров 14 56 1 14,3 1 25 4,89 Яичко в брюшной полости 10 40 3 42,8 4 100 5,05 Мошоночная локализация яичка 15 60 4 57,1 0 5,05 Нерасщепленная мошонка 3 12 1 14,3 0 0,57 Расщепленная мошонка 20 80 5 71,2 2 50 1,70 Губомошоночные складки 2 8 1 14,3 2 50 5,02 Стволовая гипоспадия 4 16 0 0 1,97 Мошоночная гипоспадия 4 16 3 42,8 1 25 2,29 Промежностная гипоспадия 17 68 4 57,1 3 75 0,43 тельного анализа 2 групп : 1-я — 25 больных с нормальным кариотипом 46,XY; 2-я — 11 больных с нарушениями кариотипа, включая мозаицизм и различные структурные перестройки.Как видно из табл. 2, в целом более отягощенными с точки зрения частоты патологических признаков оказались лица 2-й группы. Статистически значимые различия обнаружены по 6 признакам. У больных с нарушениями кариотипа чаще встречаются низкий рост, снижение интеллекта, низкий рост волос на шее, укороченние шеи и гипоплазия яичка и реже — нормальные размеры яичка.Далее мы провели сравнительный анализ распределения признаков в группах с разными вариантами нарушений кариотипа с целью возможного уточнения клинических критериев диагностики. Больные со смешанной дисгенезией гонад по кариотипу были распределены на 3 группы: 1-я — 25 больных с кариотипом 46, XY; 2-я — 7 больных с мозаичным кариотипом, сопровождающимся количественными перестройками (45, Х/46, XY); 3-я — 4 больных с мозаичным кариотипом, сопровождающимся структурными перестройками, — 45, х/46, х, г (Y) и 45, X/46, X idic (Y).Анализ распределения 24 фенотипических признаков в группе больных со смешанной дисгенезией гонад представлен в табл. 3.Достоверные различия между группами больных обнаружены по 5 фенотипическим признакам.Низкий рост чаще встречается во 2-й и 3-й группах (85,7 и 75% соответственно) по сравнению с 1-й группой (24%).Снижение интеллекта наблюдается только во 2-й и 3-й группах и (28,5 и 50% соответственно) и отсутствует в 1-й группе.Низкий уровень роста волос на шее чаще наблюдается во 2-й и 3-й группах (42,8 и 75% соответственно) и редко встречается в 1-й группе (4%).Короткая шея чаще встречается в 3-й и 2-й группах (75 и 42,8% соответственно) и реже в 1-й (16%).Синдактилия встречается в 1-й и 2-й группах (16 и 57,1% соответственно) и отсутствует в 3-й группе.Обобщенный анализ по всем изученным признакам показывает, что фенотипически наиболее близкими оказываются больные 2-й и 3-й группы, что, по-видимому, отражает некоторое сходство их кариотипов. В обеих группах при мозаичном характере кариотипа наблюдаются клоны с количественными или структурными аномалиями, приводящими к утрате части хромосомного материала. И наиболее типичными являются различия по росту, на что указывают и другие авторы. Опубликован обзор обобщенных данных мировой литературы [4], согласно которым снижение роста обнаруживается примерно у 83% больных с мозаицизмом с количественными аномалиями кариотипа и у 66% больных с мозаицизмом при структурном характере аномалий кариотипа. Такие фенотипические признаки, как снижение интеллекта и низкий уровень роста волос на шее, наряду с низким ростом характерны для фенотипа синдромов Тернера и Нунан. Наличие таких признаков в фенотипе больных со смешанной дисгенезией гонад свидетельствует об их сложной генетической детерминации и роли генов, локализованных в утраченном хромосомном материале [2, 7, 12].Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что наличие мозаичного клона 45,X даже в присутствии фрагментов или целой Y-хромосомы в другом клеточном клоне оказывает более выра-0,50 0,25 ОI 1 1 1 r 1 1 ! I 1 1Кластерный анализ матрицы обобщенных расстояний между группами больных с разными вариантами кариотипа.1, 2, 3 — соответственно 1,2, 3-я группа больных.женное влияние на формирование клинического фенотипа.Как видно из табл. 3, в исследованной выборке обнаружено противоположно направленное распределение по частоте встречаемости правосторонней и левосторонней стрик-гонады во всех 3 цитогенетических группах. По данным литературы [8, 9], левосторонняя стрик-гонада чаще встречается у больных со смешанной дисгенезией гонад. В нашем материале в обобщенной выборке отмечено примерно такое же соотношение, но при анализе групп с разными вариантами кариотипа обнаружено преобладание правосторонней стрик-гонады в 3-й группе, т. е. при мозаицизме 45, ХО в сочетании со структурными перестройками половых хромосом.Кроме того, нами был проведен многомерный статистический (кластерный) анализ матрицы обобщенных фенотипических признаков для определения расстояний между 3 группами с разными вариантами кариотипа (см. рисунок). Проведенный анализ выявил, что в относительно однородный кластер (уровень объединения 0,25—0,27) попали 1-я и 2-я группы, 3-я группа наиболее удалена от них (уровень объединения 0,46). Эта группа включает больных со структурными ано- малиями половых хромосом, которые, по-види- мому, приводят к несколько иным клиническим проявлениям по сравнению с нормальным кариотипом и простым мозаицизмом.Таким образом, проведенный нами сравнительный фенотипический анализ выборки больных со смешанной дисгенезией гонад при разных подходах к группировке материала позволил прийти к заключению о том, что основные фенотипические различия наблюдаются между группами больных с нормальным мужским кариотипом и с нарушениями кариотипа. Наличие у больного со смешанной дисгенезией гонад таких дополнительных признаков, как низкий рост, снижение интеллекта, укорочение шеи, низкий рост волос на шее, увеличивает вероятность хромосомной аномалии и может расцениваться как прямое по- * казание к цитогенетическому обследованию.Дальнейшие перспективы анализа клинико-генетических корреляций при смешанной дисгене- -зии гонад связаны с развитием молекулярно-генетических исследований. К настоящему времени получены данные о роли некоторых специфических генов X- и Y-хромосом в дифференцировке гонад и закладке первичных половых признаков. Наиболее пристальное внимание исследователей привлекает SRY-ген, локализованный в Y-хромо- соме человека, в котором уже идентифицировано более 10 различных мутаций, нарушающих развитие мужских гонад. Кроме того, в последнее время обнаружены данные в пользу того, что некоторые молекулярные делеции в районе SRY-гена могут оказывать влияние на формирование терне- роподобного фенотипа, так же как и гены около- центромерного региона Х-хромосомы. В результате этих исследований выделена группа "генов- кандидатов", ответственных за формирование фенотипа синдрома Шерешевского—Тернера, который может наблюдаться и у больных со смешанной дисгенезией гонад [5, 6, 10].Таким образом, использование генетических подходов к изучению смешанной дисгенезии гонад может привести к принципиально новым объяснениям природы клинической вариабельности данной патологии.Выводы1. У большей части больных (69%) со смешанной дисгенезией гонад обнаружен нормальный мужской кариотип 46, XY.2. Сравнительный анализ 24 изученных признаков показывает, что фенотипически наиболее близкими оказываются 2-я (больные с мозаичным кариотипом, сопровождающимся количественными перестройками) и 3-я (больные с мозаичным кариотипом, сопровождающимся структурными перестройками) группы.3. Наличие мозаичного клона 45, X даже в присутствии фрагментов или целой Y-хромосомы в другом клеточном клоне оказывает более выраженное влияние на формирование клинического фенотипа больных со смешанной дисгенезией гонад.