В данном обзоре литературы кратко суммированы способы применения и условия, необходимые с точки зрения физиологии для активизации процесса секреции гипофизом гонадотропинов пугем стимуляции лютеинизирующий гормон — ри- лизинг-гормоном (ЛГ-РГ) в пульсирующем режиме, и проведены сравнения с эффектом стимуляции гипофиза ЛГ-РГ-аго- нистами.

Структура ЛТ-РГ объяснена в 1971 г. Matsuo, Baba, в 1972 г. F. Burgus, J. Butcher и подтверждена в 1971 г. синтезом Geiger, Konigi Wissmann [5].

Исследования, проводившиеся в течение 10 лет, показали, что ЛГ-РГ, а также его аналоги важны для клинической практики.

Существуют 2 активные группы аналогов-агонистов. 1-я включает аналоги ЛГ-РГ с измененной последовательностью аминокислот и обозначается аббревиатурой Trp" LH-RH [31]. Эти пептиды имеют структуру, очень схожую с естественным ЛГ-РГ 2-я группа объединяет ЛГ-РГ 1-9-нанопептидэтила- мидных агонистов. Эти пептиды отличаются от ЛГ-РГ своей С-концевой последовательностью, Pro9-ethylamide. Введено обозначение Leu6 — LH-RH (l-9-ethylamide), которое обозначается аббревиатурой Leu6-EA-(1-Trp6), LH-RH (1-9-ethyla- mide) — аббревиатурой Trp-EA-Z-Ser (Bu+)6, LH-RH 1-9-ethy- lamide — l-Ser-(Bu+)6-EA [31].

ЛГ-РГ — декапептид, продуцируемый нейроцитами, связывается с рецепторами гонадотропоцитов передней доли гипофиза и стимулирует секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Такая секреторная активность гипо- таламо-гипофизарной системы носит пульсирующий характер. Непрерывная стимуляция ЛГ-РГ приводит к снижению синтеза и секреции гонадотропинов — явление известно как "регуляция на понижение", или десенсибилизация. ЛГ-РГ и его агонисты оказывают двоякое воздействие на гипофиз в зависимости от дозировки. Низкие дозы, вводимые в пульсирующем режиме, стимулируют секрецию гонадотропинов, в то время как высокие дозы при повторяемом введении постепенно блокируют функции гипофиза и гонад [26].

Незначительная доза синтетического аналога ЛГ-РГ бузе- релина (5 мкг) и более высокая доза ЛГ-РГ (100 мкг) при введении подкожно одинаково эффективны. Однако период действия бузерелина на секрецию ЛГ и ФСГ отличается от такового ЛГ-РГ. Более продолжительная стимуляция секреции гонадотропных гормонов агонистами ЛГ-РГ определяется их повышенным сродством к рецепторам и пониженной скоростью их разложения ферментами, локализованными на клеточной мембране аденогипофизоцитов.

Измерение уровня эндогенного ЛГ-РГ в плазме затруднительно, хотя ничтожные концентрации стимулируют функцию гипофиза.

В опытах на кроликах и обезьянах антигенность агонистов ЛГ-РГ не обнаружена. При подкожных инъекциях бузерелина в дозе 125 мкг/кг или при длительной в течение 2 мес инфузии 200 мкг/кг в сутки не выявлено антител к агонисту ЛГ-РГ [24].

Клиническое применение ЛГ-РГ и его агонистов

физиологический гипогонадизм послеродового периода; задержка полового созревания; крипторхизм; индуцирование овуляции при гипогонадотропной аменорее; гипогонадотроп- ный гипогонадизм у мужчин.

преждевременное половое созревание; эндометриоз; гормонально-зависимые опухоли; рак молочной железы; рак

Влияние различных доз, частоты и способов введения ЛГ-РГ на стимуляцию овуляции и беременности

предстательной железы; подавление гиперсекреции андроге- • нов яичниками.

Рассмотрим вопрос об использовании ЛГ-РГ и его агонистов в целях стимуляции гипофизарно-гонадной функции.

Секреция гонадотропинов контролируется тоническим и циклическим центром гипоталамуса посредством ЛГ-РГ. Частота пульсаций секреции эндогенного ЛГ-РГ определена в 1980 г. [20]. Ритм секреции варьирует в соответствии с фазами менструального цикла.

В целях заместительной терапии ЛГ-РГ в пульсирующем режиме вводят с помощью инфузионных насосов [19], посредством назального аэрозоля [11] или парентеральных инъекций с интервалами в 2 ч [28]. Пульсирующее введение ЛГ-РГ и его агонистов является оптимальным для стимуляции секре- _ ции ЛГ и ФСГ гипофизом.

Отсутствие секреции ЛГ-РГ, следующее за поражением ар- куатного ядра, приводит к полному прекращению секреции гонадотропина у обезьян-резусов. Данная модель "гипотала- мусного зажима" была использована для того, чтобы каждые 60 мин (периодическим введением) стимулировать секрецию гонадотропинов, что может привести к овуляции и беременности. Эти эксперименты в области нейрофизиологии вскоре были подтверждены на нескольких клинических моделях при недостаточности эндогенного ЛГ-РГ.

За последние несколько лет ряд исследователей при помощи портативного насоса, сконструированного для пропорциональной подачи ЛГ-РГ каждые 60—120 мин, продемонстрировали эффективность и безопасность такого способа индуцирования овуляции [34].

Разовая доза ЛГ-РГ, используемая для импульсной подачи, варьировала от 1 до 100 мкг.

Многократными ежедневными инъекциями ЛГ-РГ была индуцирована овуляция у пациенток с нервной анорексией и гипогонадотропной ановуляцией [21] (см. таблицу).

Гипогонадизм

Уровень гонадотропинов характеризует функциональное состояние гипоталамуса у мужчин и женщин. Активность гипоталамуса при гипогонадотропной гипогонадизме оказывается временно или постоянно недостаточной. В этом случае реакция гипофиза на экзогенный ЛГ-РГ не является немедленной, так как отсутствует предшествующее влияние эндогенного ЛГ-РГ.

Реакция ЛГ может быть вновь восстановлена путем проведения нескольких последовательных инъекций или инфузий ЛГ-РГ [25]. Проводимая мужчинам терапия бывает эффсктнв- ной, если она осуществляется в пульсирующем режиме при помощи инфузионного насоса [7, 9, 33].

Прерывистая стимуляция агонистами неэффективна по 2 причинам: физиологическая активация гипофиза не может быть осуществима при малой частоте пульсации, а достижению продолжительной активации препятствует снижение уровня ЛГ, связанное с ежедневными инъекциями агонистов. Варьирование доз и частоты введения агонистов также оказалось неэффективным [14].

Задержка полового созревания

Отдельные исследования показывают, что прерывистая стимуляция гипофиза малыми дозами ЛГ-РГ-агонистов (например, 10 мкг бузерелина через день) должна была бы обеспечить постепенное повышение уровня ЛГ и выход на физиологический уровень гонадотропной активности гипофиза. Од-

I нако длительное применение бузерелина путем подкожных инъекций или методом интраназального введения не стимулировало гипофизарно-гонадную систему. Таким образом, индуцирование половой зрелости с помощью новых доз ЛГ-РГ у детей в препубертатном периоде также потребует применения пульсирующего режима его введения, которое вызывает синхронную пульсирующую секрецию ЛГ и ФСГ с одновременным повышением уровня эстрадиола.

Крипторхизм

В качестве альтернативного средства лечения крипторхизма хорионическим гонадотропином человека в настоящее время успешно используется импульсная стимуляция эндогенной секреции гонадотропинов с помощью ЛГ-РГ или его агонистов [15]. За 4-недельный курс терапии ЛГ-РГ интраназальным методом (ежедневно по 200 мкг) у 48 мальчиков с одно- и двусторонним крипторхизмом было достигнуто полное опущение яичек в 38% случаев и улучшение положения в 28% [13]. Базальный уровень тестостерона при этом не изменился.

Терапия агонистами ЛГ-РГ эффективна при различной па-

Высокие дозы ЛГ-РГ и его агонистов оказывают ингибирующее влияние на активность гипофизарно-гонадной системы При этом необходимы более высокие дозы ЛГ-РГ, чем агонистов.

После проведения 8-дневного лечения бузерелином (5 мкг/сут) при помощи подкожно имплантированного мининасоса было заметно подавлено индуцированное кастрацией

Эндометриоз

Поскольку непрерывное введение ЛГ-РГ-агонистов подавляет гипофизарно-овариальную функцию и в результате приводит к нарушению овариальной цикличности и к аменорее, то, возможно, что ЛГ-РГ-агонисты могут быть эффективными средствами при лечении эндометриоза. Проведена терапия 5 женщинам с подтвержденным эндометриозом крестцово-маточных связок и брюшины ректально-маточного углубления. Ежедневное введение бузерелина в дозе 100 мкг в течение 4 нед вызвало снижение уровня яичниковых эстрогенов и андрогенов до уровня, наблюдаемого при синдроме кастрации. Таким образом, была получена "лекарственная овариэктомия" [17].

Подавление гиперсекреции яичниками андрогенов

Гиперандрогения характерна для синдрома поликистозных яичников, однако объем андрогенов, синтезируемых надпочечниками, остается невыясненным. Путем лекарственной кастрации бузерелином определили соотношение между андрогенами яичникового и надпочечникового генеза у пациенток с синдромом поликистозных яичников [30]. Обнаружено, что через 28 дней при ежедневной терапии ЛГ-РГ-агонистом в дозе 100 мкг уровень андростендиона и эстрона у этих женщин снизился до уровня кастрации, при этом концентрация DNEA-S и DNEA, а также кортизола не изменилась. Повышенный уровень Л Г остался неизмененным при терапии ЛГ- РГ, несмотря на подавление секреции стероидов яичниками, что не исключает прямого воздействия ЛГ-РГ-агониста на яичники.

Опыты in vitro при кратковременном культивировании показали отсутствие эффекта ЛГ-РГ и его агонистов на ФСГ- опосредованный стероидогенез, в то время как при долговременном культивировании (6—7 дней) продемонстрировали эффект ингибирования секреции ФСГ.

Гормонально-зависимые опухоли

Подавление секреции гонадотропина высокими дозами бузерелина играет позитивную роль в комбинированной химиотерапии гормонально-зависимых опухолей. Поскольку терапия высокими дозами бузерелина вызывает подавление секреции эстрадиола, можно было ожидать положительного эффекта при гормонально-зависимом раке молочной железы. Так, у 2 из 4 женщин, получавших бузерелин по 3 мкг/сут подкожно в течение 3 дней, а затем по 320—400 мкг/сут интраназально, было достигнуто улучшение [12].

У пациентов, больных раком предстательной железы в стадии метастазирования, 2 различных ЛГ-РГ-агониста вызывали клиническое улучшение [29] — уменьшили боли, вызванные метастазами в костную ткань. При назальном введении 200—500 мкг бузерелина 2 раза в сутки наблюдалось постепенное уменьшение уровня тестостерона в плазме в течение 1—3 нед, в то время как при ежедневных подкожных инъекциях 50 мкг бузерелина уровень тестостерона в плазме за несколько дней понизился до 16% от первоначального значения [10, 18]. У 9 пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы после подкожного введения бузерелина в дозе 2 мкг/сут в течение 3 дней проводили терапию интраназальным введением бузерелина по 400—1200 мкг в течение 24 нед. Через 24 нед уровень тестостерона в плазме понизился до значений, зарегистрированных у мужчин, кастрированных хирургическим путем [4].

Для подавления секреции гонадотропинов требуется применение высоких доз ЛГ-РГ-агонистов и тестостерона. Рекомендуется начинать терапию с инъекций высоких доз либо с непрерывной инфузии, которая вызывает быструю десенсибилизацию гипофиза.

Впервые о возможности применения ЛГ-РГ-агонистов для контрацепции у человека сообщили S. Nillius и соавт. [20], показавшие, что ежедневные инъекции ЛГ-РГ-агониста могут угнетать овуляцию у женщин с нормальным циклом. Ежедневное непрерывное интраназальное введение ЛГ-РГ-агониста (от 200—400 мкг) в течение 3—6 мес вызывало нарушение менструального цикла, но у 21 из 27 женщин сохранились нерегулярные вагинальные кровотечения. Введение высоких доз агонистов ЛГ-РГ укорачивает лютеиновую фазу у женщин [3, 6, 16].

У женщин на 5—8-й неделе беременности, готовящихся к аборту, введение Тгр6 LH-RH (1-я группа ЛГ-РГ-агонистов) в дозе 210 мкг подкожно в течение 5—8 сут не вызывало снижения уровня гонадотропинов и прогестерона [29].

Не обнаружено заметного воздействия на раннее течение беременности после 4-дневной терапии Ser-(Bu)-EA (2-я группа ЛГ-РГ-агонистов) в дозе 50—125 мкг 3 раза в день путем внутривенной инъекции [27].

Для индуцирования раннего лютеолиза необходимо введение высоких доз агонистов либо ежедневное их введение во время лютеиновой фазы.

Мужская контрацепция

У здоровых мужчин ежедневное введение ЛГ-РГ-агонистов вызывает снижение секреции гипофизом ЛГ и ФСГ, а также тестостерона. Для преодоления импотенции необходима заместительная терапия андрогенами. Этот метод мужской контрацепции, основанный на применении агонистов, трудно контролировать, поскольку у некоторых мужчин с гипогонадизмом сперматогенез может быть вновь восстановлен при помощи тестостерона [1].

Подавление секреции андрогенов имеет важное значение при терапии гормонально-зависимых опухолей, а также при доброкачественной гипертрофии предстательной железы.

Заключение

Накапливаемая информация о физиологических процессах, происходящих на уровне гипофиза под влиянием секреции ЛГ-РГ в пульсирующем режиме, изменила подходы к применению высокоактивных стимулирующих агонистов. В настоящее время эти пептиды изучают на предмет временного обратимого подавления секреции гонадотропинов.

Синтезированы многие ЛГ-РГ-агонисты, проведены клинические исследования, направленные на разработку новых подходов к проблеме контрацепции, однако по большей части эти препараты оказались недостаточно эффективными для клинического применения. Применение аналогов ЛГ-РГ при лечении женщин, у которых использование других методов контрацепции представляет определенный риск, может иметь преимущества с клинической точки зрения (хорошая биологическая толерантность и быстрая обратимость контрацептивного эффекта).

Терапия ЛГ-РГ в пульсирующем режиме, осуществляемая при помощи специальных инфузионных насосов, более эффективна при гипогонадотропном гипогонадизме и гипотала- мусной аменорее центрального генеза, поэтому она нашла применение в клинике.