Пролактиномы составляют около 40% всех опухолей гипофиза. Среди них преобладают микроаденомы гипофиза, которые выявляются преимущественно у женщин. Макропролактиномы встречаются гораздо реже и менее изучены. Эта группа аденом неоднородна по своему составу и различается по размеру опухолей, темпам их роста, клинической симптоматике. Если небольшие опухоли эндоселлярной локализации могут сопровождаться лишь клинической картиной гиперпролактинемии и чаще выявляются у женщин, то пролактиномы гигантских размеров склонны к быстрому и инфильтративному росту, часто имеют многоузловой характер строения, проникают в желудочки мозга, кавернозные синусы, основную пазуху, носоглотку, вызывают неврологические и зрительные нарушения; описаны в основном у мужчин и для лечения представляют самую сложную группу из всех пролактином [1, 2, 3]. До момента появления агонистов дофамина хирургическое лечение было основным методом лечения. Успехи современной фармакологии позволили вплотную подойти к альтернативному решению этой проблемы. В настоящее время терапия каберголином является основным методом лечения пролактином, приводящим к уменьшению размеров опухоли, нормализации уровня пролактина (ПРЛ) у большинства пациентов [4, 5]. Впервые в литературе уменьшение опухоли гипофиза в ходе лечения агонистами дофамина описано в начале 1970-х гг. [6]. В последующих многочисленных исследованиях in vitro на лабораторных животных, а также в опухолях человека было показано, что препарат избирательно активирует рецепторы дофамина 2 типа, что сопровождается уменьшением размера опухоли, а также синтеза и секреции ПРЛ. Было показано, что регресс опухоли может быть обусловлен различными механизмами, в том числе уменьшением размера клеток [7, 8, 9], индукцией апоптоза и некрозом опухоли [10, 11], а также подавлением клеточной пролиферации [12]. Однако изучение эффектов каберголина in vivo непосредственно на клеточные структуры одной и той же опухоли гипофиза человека представляет значительный интерес.

Мужчина 30 лет обратился в НМИЦН им. ак. Н.Н. Бурденко в ноябре 2004 г. с жалобами на ухудшение зрения, головные боли. При проведении МРТ выявлена аденома гипофиза гигантских размеров.

Из анамнеза: в течение 3 лет отмечает повышение массы тела на 20 кг, повышение АД до 150/100 мм рт. ст., снижение полового влечения, нарушение эректильной функции; в течение месяца появление жалоб на ухудшение зрения.

Амбулаторное обследование, проведенное в НМИЦН им. ак. Н.Н. Бурденко, позволило диагностировать опухоль эндо-супра-латеро-инфраселлярной локализации гигантских размеров, максимальный размер которой составил 6,7 см (рис. 1 a, b); зрительные нарушения в виде битемпоральной гемианопсии и снижение остроты зрения правого глаза (VIS ОD=0,4), VIS ОS=1,0, небольшой правосторонний экзофтальм в 1,5 мм (выстояние ОD=18 мм, ОS=16,5 мм). Уровень ПРЛ был более 5000 мЕд/л (30–360) (исследование с разведением сыворотки для определения ПРЛ не проводилось), тестостерона — 2,3 (8–35) нмоль/л, тиреотропного гормона — 1,3 (0,4–4,0) мЕд/л, св. Т4 — 12 (9–22) нмоль/л, кортизола — 398 (260–720) нмоль/л.

Рисунок 1. МРТ во фронтальной и сагиттальной проекциях.

a, b. Перед 1-м этапом хирургического лечения (удаление транскраниальным доступом). Визуализируется гигантская аденома гипофиза эндо-супра-латеро-инфраселлярной локализации.

c, d. Через 3 мес после удаления опухоли транскраниальным доступом и курса терапии каберголином перед 2-м этапом хирургического лечения (удаление транссфеноидальным доступом). Визуализируется остаток опухоли эндо-латеро-инфраселлярной локализации.

e, f. Через 10 лет после удаления опухоли на фоне терапии каберголином. Регресс опухоли и «пустое» турецкое седло.

Учитывая гигантские размеры опухоли, выраженное снижение зрительных функций, а также приоритетный в то время принцип нейрохирургического лечения крупных опухолей вне зависимости от гормональной активности (до активного внедрения в практику каберголина), предпринято проведение операции двухэтапным методом (транскраниальным и трансназальным доступами с интервалом в 3 месяца между операциями).

В ноябре 2004 г. проведена операция транскраниальным доступом с удалением супраселлярной части опухоли. После операции отмечено ухудшение зрения правого глаза до амавроза, одновременно появился правосторонний птоз и ограничение объема движений правого глазного яблока (грубый парез III нерва справа). Уровень ПРЛ после операции оставался более 5000 мЕд/л (30–360).

При морфологическом исследовании удаленная опухоль была представлена разрастаниями преимущественно округлых клеток со светлой цитоплазмой, гиперхромными ядрами и единичными митозами. В ткани опухоли отмечалась повышенная васкуляризация, опухолевые клетки располагались между многочисленных сосудов с расширенным просветом и утолщенными фиброзированными стенками (рис. 2а) При иммуногистохимическом исследовании были выявлены четко выраженная положительная экспрессия ПРЛ, а также отчетливая экспрессия рецепторов дофамина 2 типа (D2R), повышенная пролиферативная активность опухолевых клеток, индекса мечения (ИМ) Ki-67 до 8% (рис. 2с), высокая экспрессия СD34 (рис. 2е). Опухоль была иммунонегативна к ТТГ, соматотропному, лютеинизирующему, фолликулостимулирующему, адренокортикотропному гормонам.

Рисунок 2. Морфологические и иммуногистохимические характеристики гигантской пролактиномы до и после терапии каберголином у пациента 30 лет.

a.Аденома гипофиза (после первой операции, до терапии каберголином): опухолевые клетки располагаются между сосудами с утолщенными стенками. Окраска гематоксилином и эозином; ×400

b.Аденома гипофиза солидного строения с тонкостенными сосудами синусоидного типа (после второй операции, на фоне терапии каберголином). Окраска гематоксилином и эозином; ×200.

c.Иммуноэкспрессия Ki-67 в ядрах клеток опухоли (после первой операции, до терапии каберголином): индекс пролиферации Ki-67 8%, ×200.

d.Иммуноэкспрессия Ki-67 в ядрах клеток опухоли (после второй операции, на фоне терапии каберголином): пролиферация Ki-67 2%, ×200.

e.Иммуноэкспрессия CD34 в эндотелии сосудов опухоли демонстрирует богатую сосудистую сеть, ×200 (после первой операции, до терапии каберголином).

f.Иммуноэкспрессия CD34 в сосудистом эндотелии опухоли показывает более редкие мелкие сосуды с тонкими стенками по сравнению с первичной опухолью, ×100 (после второй операции, на фоне терапии каберголином).

После операции пациенту назначена терапия каберголином в дозе 0,5 мг с постепенным повышением дозы до 1,5 мг в неделю, на этом фоне было отмечено снижение уровня ПРЛ до 3800 мЕд/л (30–360).

При контрольном обследовании через 3 месяца регрессировал парез правого глазодвигательного нерва, однако сохранялась слепота на правый глаз. При МРТ-исследовании (рис. 1 c, d) определялся остаток опухоли эндо-инфраселлярной локализации.

В феврале 2005 г. проведено субтотальное удаление эндо-инфраселлярного остатка опухоли трансназальным транссфеноидальным доступом. При нейроофтальмологическом осмотре после операции зрительные нарушения оставались без динамики. Уровень ПРЛ в крови после операции снизился до 1304 мЕд/л (30–360).

При морфологическом исследовании обращало на себя внимание изменение структуры опухоли, выражавшееся в увеличении солидного компонента с периваскулярными структурами и уменьшении количества сосудов, которые были представлены преимущественно сосудами синусоидного типа с узким просветом. Фигур митотического деления не выявлено (рис. 2b). При этом опухоль сохраняла такую же выраженность иммунопозитивности к ПРЛ и D2R, как и в первом биоптате. Пролиферативный потенциал опухоли был значительно ниже, ИМ Ki-67 около 2% (рис. 2d), а также отмечено уменьшение количества сосудов, оцененных с помощью экспрессии СD34 (рис. 2f).

После операции продолжена терапия каберголином в дозе 1,5 мг с последующим ее снижением до 0,25 мг в неделю, которая привела к стойкой нормопролактинемии, восстановлению андрогенного статуса и отсутствию рецидива опухоли в течение последующего 10-летнего периода наблюдения (рис. 1 e, f). Через 3 года после операции у жены пациента наступила беременность, закончившаяся рождением здорового ребенка.

До появления каберголина хирургическое лечение было основным методом лечения гигантских аденом гипофиза вне зависимости от гормональной активности. При этом одной из методик удаления опухолей с выраженным супраселлярным ростом и массивной инвазией в структуры основания черепа были двухэтапные операции, когда раздельно применялись транскраниальный и транссфеноидальный доступы к разным отделам опухоли, внедряющейся как в полость, так и в структуры основания черепа [13, 14].

С момента активного внедрения (с начала 2000-х гг.) в практику высокоэффективного и безопасного препарата каберголина из группы агонистов дофамина с пролонгированным действием, основным методом лечения пролактином, в том числе гигантских размеров, стало медикаментозное лечение.

В многочисленных исследованиях in vitro, а также на лабораторных животных было показано, что препарат избирательно активирует D2R на поверхности клетки, что приводит к подавлению транскрипции и экспрессии гена ПРЛ, а также к уменьшению синтеза и секреции ПРЛ [15–20].

В различных исследованиях было показано, что регресс опухоли обусловлен подавлением клеточной пролиферации клеток [12]. Одним из наиболее достоверных и признанных в мире маркеров клеточной пролиферации является ИМ Ki-67. Избыточная экспрессия ИМ Ki-67 отражает агрессивные характеристики и является индикатором рецидивирования опухоли [21, 22].

Исследования, оценивающие показатели ИМ Ki-67 в аденомах человека, леченных агонистами дофамина, немногочисленны. В работах Ekramullah S.M., Stefaneanu L. проводились исследования двух групп пациентов с пролактиномой: оперированных без предшествующего лечения и c дооперационным лечением агонистами дофамина. Показано, что терапия агонистами дофамина приводила к достоверному снижению уровня Ki-67 [19, 23]. Однако в этих исследованиях пролиферативный потенциал оценивался в разных группах пациентов. Последующие исследования выполнялись преимущественно у пациентов с фармакорезистентными опухолями [24, 25]. Данных о влиянии каберголина на пролиферативный потенциал опухоли при хорошей чувствительности к терапии in vivo практически нет.

Действительно, в настоящее время первым и основным методом лечения пролактином является терапия каберголином. На фоне положительного ответа аденомы на лечение в виде уменьшения ее размеров и снижения уровня ПРЛ это лечение продолжают вплоть до полного регресса опухоли и нормализации уровня ПРЛ. Такие пациенты не нуждаются в хирургическом лечении, и, следовательно, получение гистологического материала не представляется возможным. Хирургическому лечению в основном подвергаются фармакорезистентные опухоли, а также аденомы, лечение которых сопровождается развитием осложнений, преимущественно назальной ликвореи [26, 27].

Показано отсутствие влияния хирургического вмешательства на опухоль — по данным литературы, Кi-67 сохранялся в прежних значениях после удаления рецидива аденомы гипофиза [28, 29].

Поэтому практически невозможно оценить влияние каберголина на пролиферативный индекс одной и той же чувствительной к терапии опухоли in vivo.

Мы описали пациента, который был оперирован на стыке первичного хирургического и медикаментозного подходов в лечении гигантских пролактином. Поэтому in vivo мы смогли оценить влияние каберголина на пролиферативный потенциал одной и той же опухоли. В биоптатах, взятых при первой и второй операциях, опухоль сохраняла выраженную иммунопозитивность к ПРЛ и D2R. Однако отмечено значимое снижение ИМ Ki-67 с 8% до 2% и снижение экспрессии CD31и CD34, а также изменение структуры сосудов опухоли (табл. 1).

Таблица 1. Морфологические и иммуногистохимические характеристики гигантской пролактиномы до и после терапии каберголином у пациента 30 лет.

+ — слабовыраженная экспрессия;

++ — выраженная экспрессия.

Ангиогенез — процесс образования новых кровеносных сосудов — является важным звеном в патогенезе развития различных опухолей, в том числе аденом гипофиза. Опухоли гипофиза менее васкуляризированы в сравнении с неопухолевой гипофизарной тканью; предполагается, что отсутствие значительного ангиогенеза лежит в основе медленного роста опухолей гипофиза, а прогрессирование опухолевых клеток должно коррелировать с ангиогенезом. Параметром для оценки ангиогенеза является плотность сосудов в опухоли. Было показано, что плотность сосудов значительно выше в макро- в сравнении с микропролактиномами; в инвазивных пролактиномах в сравнении с неинвазивными; а также в ПРЛ-секретирующих карциномах гипофиза. В ранее проведенных исследованиях было показано, что опухоли, леченные агонистами дофамина, имеют более низкую плотность сосудов в сравнении с первично-оперированными пролактиномами без предшествовавшего лечения каберголином [3, 19].

С целью оценки ангиогенеза аденомы до и на фоне лечения каберголином мы провели исследование с помощью антител к маркерам сосудистого эндотелия CD34 и CD31. Выявлено, что до лечения каберголином плотность сосудов в аденоме, оцененная по степени экспрессии CD34 и CD31, была значимо выше, чем в биопсии при второй операции. Кроме этого, изменилась сама структура сосудов опухоли.

В 1982 г. Landolt A.M. и соавт. описали развитие периваскулярного фиброза у пациентов на фоне длительного лечения бромокриптином [30]. Этим феноменом некоторые авторы объясняли худшие результаты хирургического лечения пациентов с пролактиномой, получавших бромокриптин [31]. В нашем клиническом наблюдении после 3-месячного курса терапии каберголином мы не выявили подобных изменений в опухоли. Напротив, если до лечения сосуды имели расширенный просвет и утолщенные фиброзированные стенки (рис. 2 a), то в биоптате, полученном при второй операции, они были преимущественно представлены сосудами синусоидного типа с тонкими стенками и узким просветом (рис. 2 b).

Согласно предыдущей версии классификации ВОЗ опухолей эндокринной системы, применяемой с 2004 по 2017 гг., выделяли «типичные» и «атипичные» аденомы гипофиза. К последним относили опухоли с клиническими признаками инфильтративного роста и морфологическими признаками атипии в виде повышенного митотического индекса, гиперэкспрессии р53 и повышения ИМ Ki-67 свыше 3% [32]. При использовании этих критериев показатели заболеваемости атипичными аденомами, по различным данным, варьируют от 2 до 15%, а прогностическая ценность этой классификации еще не установлена, несмотря на длительный срок ее существования [33, 34]. Тем не менее, согласно этой классификации, в нашем наблюдении первоначально опухоль можно было трактовать как «атипичную», тогда как на фоне лечения каберголином морфологическая картина стала соответствовать «типичной» аденоме гипофизе.

В современной морфологической классификации ВОЗ опухолей эндокринной системы, принятой в 2017 г., отсутствует понятие «атипичной» аденомы гипофиза, вместо него предложен термин «аденома с повышенной пролиферативной активностью». Кроме того, в новой классификации также выделены подтипы опухолей гипофиза, обладающих клинически агрессивным течением, в том числе «пролактиномы у мужчин» [35, 36].

В описанном нами наблюдении терапия каберголином привела к значительному клиническому улучшению, подтвержденному морфологическими изменениями в опухолевой ткани: снижению пролиферативного потенциала клеток, что является одним из механизмов уменьшения размеров опухоли, а также снижению сосудистой плотности и структуры сосудов опухоли.

Источник финансирования. Статья подготовлена на личные средства авторского коллектива.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию в журнале «Проблемы эндокринологии» персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы принимали участие в наблюдении пациента, внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.