В последние десятилетия для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией в клиническую практику стали активно внедрять различные комбинации антиретровирусных препаратов. Проводимая на сегодняшний день высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) позволила, с одной стороны, в определенной мере контролировать течение ВИЧ-инфекций, что привело к уменьшению показателей заболеваемости и смертности у ВИЧ-инфицированных пациентов. С другой стороны, был отмечен ряд нежелательных явлений, ассоциированных с данной терапией. Одним из них является синдром восстановления иммунитета. В литературе можно встретить и другие названия данного синдрома: синдром иммунной перестройки, синдром реконструкции иммунной системы, воспалительный синдром иммунной перестройки и другие. К наиболее частым неинфекционным проявлениям данного синдрома относятся болезнь Грейвса, саркоидоз, системная красная волчанка, полимиозит и другие заболевания. В данной статье мы хотим представить клиническое наблюдение пациентки с ВИЧ-инфекцией и болезнью Грейвса, развившейся на фоне проводимой антиретровирусной терапии.

Пациентка А., 38 лет, в апреле 2019 г. обратилась в Клинику эндокринологии Университетской клинической больницы № 2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) с жалобами на слабость, головокружение, потливость, эмоциональную лабильность, слезотечение.

Из анамнеза. В 2004 г. у пациентки выявлена ВИЧ-инфекция. С 2016 г. получает антиретровирусную терапию по схеме: лопинавир/ритонавир 200 мг + 50 мг 3 таблетки в стуки, ламивудин 150 мг 1 таблетка в сутки. Иммунный статус от 02.2019: CD4 683 (35%), CD8 706 (36%), CD4/CD8 0,97, ПЦР РНК ВИЧ от 02.2019 – не обнаружена.

Впервые жалобы на головокружение, дрожь в теле, раздражительность, потливость, «перебои» в работе сердца появились в июне 2018 г. Также с этого времени пациентка отметила появление экзофтальма, стали беспокоить жалобы на чувство давления за глазами, двоение при взгляде вверх, слезотечение, покраснение век. При обследовании выявлен манифестный тиреотоксикоз (табл. 1), по данным ультразвукового исследования объем щитовидной железы (ЩЖ) составил 48,1 см3. На основании жалоб и результатов обследования пациентке был поставлен диагноз «болезнь Грейвса: диффузный токсический зоб II ст., эндокринная офтальмопатия». Назначена терапия тиреостатиками: тиамазол в дозе 30 мг в сутки с последующим снижением дозы препарата до 15 мг в сутки. На фоне проводимой тиреостатической терапии отмечено субъективное улучшение самочувствия: не беспокоили жалобы на дрожь в теле и учащенное сердцебиение, уменьшилось чувство давления за глазами, слезотечение, гиперемия век. С пациенткой обсуждался вопрос радикального лечения (радиойодтерапия), однако от данного варианта лечения был получен категорический отказ. В период с июня 2018 г. по апрель 2019 г. наблюдалась врачами разных медицинских учреждений. В ноябре 2018 г. года пациентка переведена на схему «блокируй-замещай»: тиамазол 20 мг в сутки с последующим уменьшением дозы до 10 мг в сутки, левотироксин 25 мкг. Динамика уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов представлена в таблице 1. При контрольном ультразвуковом исследовании ЩЖ в ноябре 2018 г. объем железы составил 72,3 см3; клинических симптомов компрессионного синдрома отмечено не было.

Таблица 1. Динамика уровня гормонов и антител к рецептору ТТГ

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Данные физикального осмотра. Вес — 48 кг, рост — 161 см, ИМТ = 18,52 кг/м2. Кожные покровы физиологической окраски, умеренной влажности, чистые. Подкожножировая клетчатка развита умеренно, распределена равномерно. Отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания (ЧД) — 17 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, шумов нет. АД 100/75 мм рт. ст. Пульс — 82 в минуту, ритмичный. Живот округлой формы, мягкий, при пальпации безболезненный во всех отделах. Печень по передней подмышечной линии по краю реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. ЩЖ равномерно увеличена (II ст.), безболезненна при пальпации, мягко-эластической консистенции, узловые образования не пальпируются. Обращает на себя внимание экзофтальм OU. Активность орбитопатии по шкале CAS — 1 балл OU. Симптом Грефе — положительный; симптомы Дальримпля, Кохера, Штельвага, Розенбаха — отрицательные.

Показатели общего и биохимического анализов крови — в пределах референсного диапазона. Результаты исследования ТТГ и тиреоидных гормонов представлены в таблице 1.

УЗИ ЩЖ (06.05.19): ЩЖ расположена типично. Размеры: перешеек — 5,0 мм, правая доля — длина 87 мм, толщина 37 мм, ширина 43 мм, левая доля — длина 90 мм, толщина 34 мм, ширина 39 мм. Объем ЩЖ: 123 см3. Контуры ровные, капсула не утолщена, уплотнена; эхогенность диффузно умеренно пониженная. Эхоструктура ткани однородная. В режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК) сосудистый рисунок значительно диффузно усилен. Линейная скорость кровотока по задней щитовидной артерии 150 см/с. Региональные лимфоузлы: патологического увеличения не выявлено.

Принимая во внимание клиническую картину заболевания (в том числе наличие у пациентки эндокринной орбитопатии), результаты лабораторных исследований (повышенный уровень антител к рецептору ТТГ), диффузное увеличение ЩЖ, повышение васкуляризации железы по данным ультразвукового исследования, болезнь Грейвса сомнений не вызывает. На фоне проводимой тиреостатической терапии у пациентки развился ятрогенный гипотиреоз. Проведена коррекция терапии. Пациентка проинформирована обо всех возможных вариантах лечения болезни Грейвса (медикаментозное, радикальное). Принимая во внимание высокий уровень антител к рецептору ТТГ, большой объем ЩЖ, а также желание самой пациентки вариантом выбора является хирургическое лечение (тиреоидэктомия). В дальнейшем пациентке была выполнена тиреоидэктомия, назначена заместительная терапия левотироксином в дозе 100 мкг. Послеоперационный период протекал без особенностей, состояние пациентки оставалось стабильно удовлетворительным. По результатам гистологического исследования: морфологическая картина диффузного токсического зоба. В анализе крови от июня 2019 г. (через 2 месяца после оперативного лечения) уровень ТТГ 1,5 мкМЕ/мл (0,4–4,0).

ВИЧ-инфекция — прогрессирующее антропонозное заболевание с преимущественно контактным механизмом заражения, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы с развитием иммунодефицита, который проявляется развитием оппортунистических инфекций, злокачественных новообразований, возникновением аутоиммунных реакций. Внедрение в клиническую практику ВААРТ способствовало переходу ВИЧ-инфекции из категории смертельных болезней в хроническое заболевание с большой ожидаемой продолжительностью жизни.

Применение активной антиретровирусной терапии обеспечивает клинически значимое повышение количества клеток CD4+ Т-клеток, что сопровождается уменьшением риска прогрессирования заболевания, а также снижением риска оппортунистических инфекций. Вместе с тем длительная ВААРТ приводит к развитию ряда аутоиммунных заболеваний, обусловленных синдромом восстановления иммунитета [1]. Патогенез развития данного синдрома связан с качественным и количественным изменением CD4+ лимфоцитов. В ранний период применения ВААРТ происходит увеличение количества данных клеток за счет перераспределения их в организме пациента. Они поступают в кровоток из периферических лимфоузлов, где в основном сосредоточены активированные лимфоциты. Это создает предпосылки для запуска вторичного иммунного ответа на уже имеющиеся у больного неинфекционные и инфекционные антигены. Значительное увеличение абсолютного количества CD4+ Т-лимфоцитов приводит к усилению антигенспецифического иммунного ответа и продукции медиаторов воспаления, что может привести к образованию аутоантител и инфильтрации тканей активированными лимфоцитами. Аутоиммунные тиреопатии у пациентов с ВИЧ, получающих ВААРТ, встречаются в 1,5–2 раза чаще, чем в общей популяции: примерно у 3,0% у женщин и 0,2% мужчин [2]. Наиболее часто развивается болезнь Грейвса (88% случаев), гораздо реже тиреоидит Хашимото (6%) и гипотиреоз без повышения антител к ткани ЩЖ (6%). Аутоиммунное поражение ЩЖ может развиться спустя несколько месяцев, иногда несколько лет после начала антиретровирусной терапии [3, 4]. Так, по данным Rasul S. и соавт., у 4 пациентов болезнь Грейвса манифестировала через 19–53 месяца от начала антиретровирусной терапии [4]. В работе Hsu E. и соавт. показано, что у пяти пациентов болезнь Грейвса манифестировала через 23–96 месяцев [5]. Учитывая высокую распространенность нарушений функции ЩЖ, сопутствующих иммуновосстановительной терапии, Европейская тиреоидная ассоциация (ЕТА) предлагает следующий подход к ведению таких пациентов [6].

Перед началом терапии всем пациентам рекомендуется определять уровень ТТГ, при выявлении отклонений — уровни свободных тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Рутинное определение антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), антител к рецептору ТТГ (АТрТТГ), а также визуализация ЩЖ не рекомендуются. Наличие у пациента нарушения функции ЩЖ в анамнезе либо на момент планируемой ВААРТ не является противопоказанием к проведению ВААРТ, однако требует предварительного лечения и последующего наблюдения у эндокринолога. Внимательно необходимо отнестись к пациентам с ремиссией болезни Грейвса после консервативного лечения, в случае радикального лечения ожидаемый риск рецидива низкий. Противопоказаниями к ВААРТ являются активная стадия эндокринной офтальмопатии и наличие заболевания сердца, при котором тиреотоксикоз может представлять угрозу для здоровья. ЕТА рекомендует лечение этих состояний до проведения ВААРТ [6].

После проведения ВААРТ, в отличие от других вариантов иммуновосстановительной терапии, не рекомендуется рутинное динамическое определение ТТГ. Оценка уровня ТТГ показана только при развитии клинических проявлений патологии ЩЖ: потливость, неожиданные колебания веса, нервозность, учащенное сердцебиение и нарастающая утомляемость; следует предупредить пациента о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении этих симптомов. Данная рекомендация ЕТА согласуется с рекомендациями по ведению пациентов с ВИЧ Американского общества инфекционных заболеваний, может быть объяснена меньшей распространенностью патологии ЩЖ при применении ВААРТ в сравнении с другой иммуновосстановительной терапией. В поперечном исследовании Silva G.A. и соавт. у 117 пациентов с ВИЧ-инфекцией распространенность нарушений функции ЩЖ составила 34%, большинство имели субклинический или манифестный гипотиреоз, однако в 13% случаев выявлялся низкий свободный Т4 при нормальном или сниженном ТТГ, у 1% выявили изолированное повышение свободного Т4, что может свидетельствовать о патологии гипофиза либо синдроме эутиреоидной патологии [6, 7].

Рутинная визуализация ЩЖ данной группе пациентов также не показана. В отношении длительности наблюдения четких рекомендаций не сформулировано, описано развитие болезни Грейвса у пациентов с ВИЧ в течение 8–33 месяцев (в среднем 17 месяцев) после начала ВААРТ.

Особенностью клинического течения болезни Грейвса после ВААРТ является атипичный, волнообразный характер, лабораторные изменения могут не соответствовать клинической симптоматике. При обнаружении у пациента уровня ТТГ в пределах 0,10–0,39 мЕД/л необходимо повторное определение ТТГ в течение 1 месяца, при уровне ТТГ <0,1 мЕД/л рекомендуется оценка уровня ТТГ, свободных Т4 и Т3 через 2 недели. Также необходимо провести тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование согласно симптомам. В течение 2–4 недель после двукратного лабораторного подтверждения нарушения функции ЩЖ пациент должен быть направлен к эндокринологу. Дальнейшая диагностика включает определение АТрТТГ, при их повышении устанавливается диагноз болезни Грейвса.

Методом выбора при болезни Грейвса у пациентов с ВИЧ после ВААРТ является консервативное лечение по схеме «блокируй и замещай» в течение 12–18 месяцев, с последующей отменой и контролем рецидива согласно общепринятому подходу. За исключением случаев симптомного течения и пациентов из группы высокого риска осложнений тиреотоксикоза, лечение антитиреоидными препаратами следует начинать после трехмесячного периода наблюдения. При непереносимости тиреостатиков, неконтролируемом волнообразном течении заболевания и по предпочтению пациента, а также в случае рецидива после консервативной терапии показано радикальное лечение в объеме тиреоидэктомии/радиойодтерапии [6].

У нашей пациентки на фоне проводимой 3-компонентной ВААРТ получен адекватный иммунный ответ, и через 24 месяца от начала лечения появились клинические проявления тиреотоксикоза, у нее была диагностирована болезнь Грейвса. В большинстве случаев симптомы тиреотоксикоза появляются в течение первых 12 месяцев лечения. Как правило, у пациентов нет других аутоиммунных заболеваний, часто не отягощен семейный анамнез по аутоиммунной патологии [5]. На сегодняшний день не выделено четких факторов риска развития болезни Грейвса у пациентов с ВИЧ-инфекцией на ВААРТ. В литературе обсуждается вопрос о возможной ассоциации болезни Грейвса с полиморфизмом генов MHC [8, 9]. Очевидно, чаще болезнь Грейвса будет развиваться у пациентов, получающих также противовирусную терапию препаратами интерферона по поводу гепатита С.

Учитывая рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией, широкое применение ВААРТ, в литературе появляется все больше сообщений о развитии нарушений функции ЩЖ у таких пациентов. Поэтому хотелось бы обратить внимание врачей на эту проблему у больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Источник финансирования. Рукопись подготовлена на личные средства авторов.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.