Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1) — это редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. При данном синдроме развивается сочетанное опухолевое поражение околощитовидных желез (ОЩЖ) (90%), желудочно-кишечного тракта (30–70%) и аденогипофиза (30–40%) [1]. Кроме того, в рамках синдрома могут развиваться опухоли более 20 других эндокринных и неэндокринных тканей (в том числе, около 40% случаев — опухоли надпочечников) [1, 2]. В 1988 г. исследователи из Каролинского института в Стокгольме и университетской больницы Уппсалы картировали ген MEN1 на длинном плече хромосомы 11q13 [3], герминальные мутации в котором приводят к развитию синдрома МЭН-1. Сам ген был идентифицирован в 1997 г. [4]. Ген MEN1 кодирует белок менин, функции которого будут рассмотрены ниже. В настоящее время описано более 1600 мутаций в данном гене, из них нонсенс-мутации составляют 23%, миссенс — 20%, делеции и инсерции со сдвигом рамки считывания — 41%, делеции и инсерции без сдвига рамки считывания — 6%, сплайсинговые мутации — 9%, крупные делеции — 1% [5]. Семейные формы синдрома МЭН-1 составляют около 85% случаев, а частота обнаружения спорадических форм (когда в ранее не затронутой семье выявляется один больной) наблюдаются значительно реже (около 15% случаев) [5].

Гипотеза «двойного удара» Кнудсона может объяснять, почему ген MEN1 является геном-супрессором опухолевого роста [6]. В 1971 г. А. Кнудсон предложил гипотезу, объясняющую механизм возникновения наследственной и спорадической форм ретинобластомы. Он предположил, что для возникновения опухоли в клетке должны произойти две последовательные мутации: первая мутация — в клетках зародышевой линии, а вторая мутация — соматическая. При ненаследственной форме должны возникнуть две мутации, причем в одной и той же соматической клетке. Это снижает вероятность такого совпадения, и поэтому спорадическая ретинобластома как результат двух соматических мутаций наблюдается в более зрелом возрасте [6]. У пациентов с герминальными мутациями в гене MEN1 потеря гетерозиготности (LOH) на хромосоме 11q13 обнаруживается в более чем 90% опухолей, тогда как в спорадических аналогах этих эндокринных опухолей LOH 11q13 наблюдается в 5–50% случаев [7]. Например, биаллельные соматические мутации в гене MEN1 в спорадических аденомах ОЩЖ были выявлены в 12–35% случаев [8]. Соматические мутации в гене MEN1 в спорадических опухолях поджелудочной железы (ПЖ) обнаруживаются примерно в 25–44% [9, 10]. В спорадических аденомах гипофиза процент соматических мутаций гена MEN1 низок и составляет примерно 2–5% [11, 12], в опухолях надпочечника — менее 5% [13].

В 10–30% семейных случаев МЭН-1 и 60–80% спорадических случаев синдрома мутации в гене MEN1 не выявляются, что может быть связано с крупными делециями данного гена, мутациями в промоторе или других нетранслируемых областях, которые обычно не анализируются в «рутинных» генетических тестах [5, 14]. Известно, что гиперметилирование сайтов CpG в промоторных областях генов-супрессоров опухолей может приводить к потере функции этих генов [15]. Так, в тканях аденом ОЩЖ наблюдалось гиперметилирование промоторной области гена MEN1 на участках островков CpG 24–31 у пациентов с МЭН-1, и от частоты метилирования зависела тяжесть клинических проявлений заболевания [16]. Кроме того, развитие МЭН-1-ассоциированных опухолей у таких пациентов может быть обусловлено другими причинами: мутациями в других, еще не установленных, генах, эпигенетическими изменениями, а также, вероятно, случайным сочетанием нескольких опухолей у одного пациента [1, 17, 18]. Подробная информация о фенокопиях синдрома МЭН-1 представлена в нашем обзоре [19].

Белок менин и его функции

Белок менин состоит из 610 аминокислотных остатков, последовательность которых не гомологична ни одному известному белку. Менин экспрессируется во всех органах и тканях, однако его экспрессия варьирует в зависимости от типа ткани [20]. На клеточном уровне в основном он находится в ядре, в небольшом количестве также может быть обнаружен в цитоплазме и клеточной мембране. Менин подвергается посттрансляционным изменениям, таким как фосфорилирование (по аминокислотным остаткам Ser394, Thr397, Thr399, Ser487, Ser543, Ser583), сумоилирование, пальмитирование. В структуре менина выделяют два основных сигнала ядерной локализации (nuclear localization signals, NLS) — NLS1 (аминокислотные остатки 479–497) и NLS2 (аминокислотные остатки 588–608), а также третий, дополнительный, NLS (NLSа, аминокислотные остатки 546–572) [21]. При герминальных и соматических мутациях в гене MEN1, приводящих к укорочению белка (нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания) и потере одного или обоих основных NLS, происходит инактивация белка. При миссенс-мутациях синтезируемый белок подвергается деградации протеасомами, что предотвращает его функциональную активность. Менин не обладает ферментативной активностью [21].

В исследованиях было показано, что менин взаимодействует со множеством белков (более 50) в составе различных белковых комплексов. В целом белки, взаимодействующие с менином, можно разделить на четыре большие группы: 1) активаторы транскрипции; 2) ингибиторы транскрипции; 3) белки, участвующие в передаче сигналов и 4) прочие белки с разнообразными функциями (например, регулирующие репарацию ДНК, клеточный цикл, поддерживающие структуру клетки и др.) [20, 22]. Белки, взаимодействующие с менином, перечислены в таблице 1.

Таблица 1. Белки, взаимодействующие с менином [20, 21].

Менин воздействует на некоторые сигнальные пути (табл. 2). Кроме того, регуляция самого менина осуществляется различными белками и сигнальными путями, в том числе теми, на которые воздействует и он сам (табл. 3). Взаимодействуя с различными белковыми комплексами, менин может принимать участие в эпигенетической регуляции [37, 38].

Таблица 2. Сигнальные пути, регулирующиеся менином.

Примечание: ↓ — ингибирует; ↑— активирует.

Таблица 3. Белки и сигнальные пути, регулирующие экспрессию менина.

Примечание: ↓ — ингибирует; ↑— активирует.

Каким образом мутации в гене MEN1, приводящие, соответственно, к синтезу дефектного белка менина, приводят к образованию специфических опухолей, остается неясным.

Некодирующие РНК (нкРНК) не имеют открытых рамок считывания и поэтому, как следует из их названия, не кодируют белки. МикроРНК (miR) относятся к коротким нкРНК и состоят из 20–24 пар нуклеотидов. МикроРНК ингибируют экспрессию генов посредством двух механизмов: комплементарного связывания ДНК в хроматине, что приводит к РНК-индуцированному подавлению транскрипции генов, или комплементарного связывания матричной РНК (мРНК), что приводит к ее деградации и блокированию трансляции [38]. Гены, кодирующие микроРНК, составляют 1–5% генома человека и контролируют экспрессию тысяч матричных РНК (мРНК), причем несколько микроРНК могут принимать участие в экспрессии одной мРНК [39]. Длинные нкРНК (днкРНК) являются транскриптами длиной около 200 и более пар нуклеотидов, которые могут взаимодействовать с ДНК и белками, посредством чего они участвуют в эпигенетической регуляции [40].

Изменение экспрессии микроРНК считается важным событием в инициации и прогрессировании опухолеобразования, и уже имеется большое количество данных, свидетельствующих о его патогенетической значимости. Так, в литературе описаны различия в экспрессии микроРНК между нормальными тканями, доброкачественными и злокачественными опухолями гипофиза [41], ОЩЖ [42] и коры надпочечника [43].

На мРНК менина влияют различные микроРНК. Кроме того, имеются данные, указывающие на то, что менин как фактор транскрипции участвует в синтезе микроРНК (см. ниже раздел «Менин и микроРНК»). Таким образом, изменения в эпигенетической регуляции сигнальных путей при синдроме МЭН-1 посредством микроРНК могут способствовать развитию опухолевого процесса.

Менин и микроРНК

Предположения о том, что экспрессия микроРНК может контролироваться транскрипционным фактором/транскрипционными факторами или другими микроРНК, образуя петли обратной связи, либо же, наоборот, микроРНК совместно с транскрипционными факторами регулируют экспрессию генов-мишеней, образуя петли прямой связи, были выдвинуты достаточно давно [44]. В исследовании Luzi и соавт. было продемонстрировано, что miR-24-1 непосредственно связывается с 3’-нетранслируемой областью (3’-UTR) мРНК менина и подавляет его экспрессию [45]. При этом также было показано, что miR-24-1 экспрессируется только в LOH-отрицательных аденомах ОЩЖ пациентов с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1 (с сохранным аллелем дикого типа) и не экспрессируется в LOH-положительных аденомах, что говорит о том, что менин необходим для экспрессии этой микроРНК. Несмотря на остаточную экспрессию мРНК в LOH-отрицательных аденомах ОЩЖ пациентов с МЭН-1 (за счет оставшегося аллеля дикого типа), по сравнению с LOH-положительными аденомами, где экспрессия мРНК гена MEN1 отсутствовала, экспрессия самого менина отсутствовала в обоих подтипах, что свидетельствовало о том, что гиперэкспрессия miR-24-1 негативно влияет на мРНК менина. Таким образом, авторы предположили наличие отрицательной обратной связи, по которой менин необходим для экспрессии miR-24-1, при этом последняя подавляет экспрессию менина в отсутствие LOH второго аллеля гена MEN1, то есть «выключает» этот аллель, что согласуется с теорией Кнудсона [45]. В дальнейшем Vijayaraghavan и соавт. установили, что miR-24 непосредственно снижает экспрессию менина в клеточных линиях MIN6 (клетки инсулиномы мыши) и βlox5 (иммортализированные β-клетки человека), а также подтвердили наличие петли отрицательной обратной связи между менином и miR-24 [46]. Кроме того, в этой работе было показано, что снижение экспрессии менина под воздействием miR-24 приводит к снижению экспрессии ингибиторов клеточного цикла p27kip1 и p18ink4c [46]. В работе Ehrlich и соавт. было продемонстрировано, что экспрессия miR-24 повышена в клеточных линиях холангиокарциномы человека и что данная микроРНК подавляет экспрессию менина [47]. В другом исследовании Luzi и соавт. было показано, что менин непосредственно связывается с первичной последовательностью РНК предшественника этой микроРНК (pri-miR-24-1) и способствует образованию miR-24-1 [48].

Кроме miR-24, были найдены некоторые другие микроРНК, способные подавить экспрессию менина в различных тканях. В еще одном исследовании Luzi и соавт. было показано, что менин, взаимодействуя с промотором гена miR-26a, индуцирует экспрессию этой микроРНК. «Выключение» мРНК менина приводит к снижению экспрессии miR-26a [49]. MiR-26a, в свою очередь, является регулятором SMAD1 белка, играющего важную роль в клеточном цикле и росте [49]. В работе Li и соавт. было выявлено, что по сравнению со здоровой тканью в тканях нейробластом повышена экспрессия miR-421, что способствует пролиферации, миграции и инвазии ее клеток [50]. На клеточных линиях нейробластомы SHSY5Y, SHEP и IMR-32 было показано, что менин является мишенью miR-421, которая, связываясь с 3’-UTR его мРНК, подавляет его экспрессию. При этом в клеточной линии нейробластомы человека SHSY5Y увеличение концентрации менина приводило к нивелированию эффектов сверхэкспрессии miR-421 [50]. В работе Lu и соавт. на клеточной линии MIN6 было выявлено, что miR-17, экспрессия которой повышается под воздействием высоких уровней глюкозы в β-клетках ПЖ, напрямую подавляет экспрессию менина посредством связывания с 3’-UTR его мРНК, тем самым способствуя пролиферации β-клеток ПЖ [51]. Отрицательная корреляция между miR-762 и менином была обнаружена в исследовании Hou и соавт. в тканях рака яичника. Выявлено, что miR-762 может непосредственно подавлять экспрессию менина, связываясь с 3’-UTR его мРНК, активируя сигнальный путь Wnt/β-катенин, и способствовать тем самым пролиферации и метастазированию раковых клеток яичников [52]. В исследовании Gurung и соавт. выявлено, что менин взаимодействует с белком ARS2, компонентом ядерного CAP-связывающего комплекса, имеющим решающее значение для синтеза некоторых микроРНК, и повышает процессинг pri-let-7a и pri-miR-155 в pre-let-7a и pre-miR-155 соответственно, не влияя на уровень самих предшественников [53]. Мишенью микроРНК let-7a является белок IRS2, который играет важную роль в передаче сигналов инсулина и индуцированной инсулином пролиферации клеток ПЖЖ. Эти результаты раскрывают механизм, посредством которого менин подавляет пролиферацию клеток, по крайней мере частично, путем стимулирования процессинга микроРНК let-7a [53]. В работе Ouyang и соавт. продемонстрировано, что miR-29 подавляет экспрессию менина в клеточной линии эпителия кишечника крысы [54]. Данные о взаимном влиянии различных микроРНК и менина представлены в таблице 4.

Таблица 4. Взаимное влияние менина и микроРНК.

Перечисленные клеточные линии: BON1 – клеточная линия нейроэндокринных опухолевых клеток ПЖ человека; MIN6 – клеточная линия инсулиномы мыши; βlox5 – иммортализованные β-клетки ПЖ человека; Mz-ChA-1, TFK-1, SG231, CCLP-1, HuCC-T1, HuH-28 – клеточные линии холангиокарциномы человека; SHSY5Y, SHEP и IMR-32 – клеточные линии нейробластомы; SKOV3 – клеточная линия аденокарциномы яичника человека; IECs – клетки эпителия кишечника крысы; hADSCs – человеческие стволовые клетки, выделенные из жировой ткани (в данном случае, индуцированные по пути дифференцировки в остеобласты); MEFs – мышиные эмбриональные фибробласты.

↓ – снижает, ↑ – повышает.

* – влияет на уровень зрелой микроРНК, но не на уровень ее предшественника (см. в тексте).

Исследования, посвященные оценке экспрессии микроРНК в опухолях при синдроме МЭН-1, немногочисленны. В работе Luzi и соавт. проводилось сравнение экспрессии микроРНК с помощью микрочипов в семи аденомах ОЩЖ пациентов с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1 (из них в четырех аденомах была выявлена LOH в локусе 11q13, тогда как в трех аденомах аллель дикого типа был сохранен) с двумя спорадическими аденомами ОЩЖ (без соматических мутаций в MEN1) и двумя образцами тканей здоровых ОЩЖ (использовался свежезамороженный материал) [55]. Было выявлено, что экспрессия восьми микроРНК (hsa-miR-4258, hsa-miR-664, hsa-miR-299-5p, hsa-miR-625, hsa-miR-877-5p, hsa-miR-3614-5p, hsa-miR-23c, hsa-miR-3938) отличалась между LOH-отрицательными ОЩЖ и контролем, экспрессия двух микроРНК (hsa-miR-1301, hsa-miR-664) отличалась между LOH-положительными аденомами ОЩЖ и контролем. Экспрессия шести микроРНК (hsa-miR-4258, hsa-miR-1301, hsa-miR-485-5p, hsa-miR-3944, hsa-miR-135b, hsa-miR-1261) отличалась между LOH-положительными и LOH-отрицательными аденомами ОЩЖ. При этом примечательна различная экспрессия трех микроРНК (miR-4258, miR-664 и miR-1301) в LOH-положительных и LOH-отрицательных аденомах ОЩЖ пациентов с МЭН-1. Так, экспрессия miR-4258 была подавлена в LOH-положительных аденомах ОЩЖ по сравнению с LOH-отрицательными аденомами ОЩЖ, что демонстрирует необходимость наличия хотя бы одного аллеля дикого типа для экспрессии этой микроРНК. Экспрессия miR-4258 была выше в LOH-отрицательных аденомах ОЩЖ по сравнению с контролем. Экспрессия miR-664 была выше в LOH-отрицательных аденомах и ниже в LOH-положительных аденомах по сравнению с контролем. Экспрессия miR-1301 была выше в LOH-положительных аденомах ОЩЖ по сравнению с LOH-отрицательными ОЩЖ и контролем. Таким образом, авторы делают вывод, что для экспрессии некоторых микроРНК необходимо наличие хотя бы одного аллеля дикого типа, кодирующего белок менин, а также что miR-4258, miR-1301 и miR-664 являются наилучшими прогностическими и диагностическими маркерами в разграничении МЭН-1-ассоциированных аденом ОЩЖ, спорадических аденом ОЩЖ и здоровых ОЩЖ, а также в разграничении между МЭН-1-ассоциированными аденомами ОЩЖ с или без LOH в локусе 11q13 [55]. В этой же работе авторы провели поиск возможных генов-мишеней, известных в патогенезе образования опухолей ОЩЖ, для выявленных микроРНК с измененной экспрессией с помощью компьютерного алгоритма ComiR tool. В частности, miR-4258 подавляет экспрессию гена CCND1, кодирующего циклин D1 (положительный регулятор прогрессии клеточного цикла). Таким образом, снижение экспрессии miR-4258, следующее за потерей аллеля дикого типа гена MEN1, может быть ответственно за индукцию неконтролируемого роста клеток ОЩЖ. Повышенная экспрессия miR-1301 при потере аллеля дикого типа гена MEN1 подавляет экспрессию генов CDKN1B, RB1, CTNNB1 и RET. MiR-664 снижает экспрессию гена CDKN2C и гена-супрессора опухолей CDC73, кодирующего парафибромин [55].

В исследовании Grolmusz и соавт. проводилось сравнение 16 образований ОЩЖ от пациентов с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1 и 40 спорадических образований ОЩЖ [56]. Наличие сохранного аллеля дикого типа гена MEN1 определялось с помощью иммуногистохимического (ИГХ) исследования, по результатам которого окраска ядер клеток на менин отсутствовала во всех МЭН-1-ассоциированных образованиях ОЩЖ и в 28% (11/40) спорадических образований ОЩЖ. При исследовании соматических мутаций в тканях спорадических образований ОЩЖ в 25% случаев (10/40) были выявлены мутации в гене MEN1. Таким образом, авторы рассчитали чувствительность (86%) и специфичность (87%) использования ИГХ-метода для определения соматических мутаций. Анализ экспрессии микроРНК проводился из материала, выделенного из парафиновых блоков, методом количественной ПЦР в реальном времени для следующих микроРНК: hsa-miR-24, hsa-miR-28, hsa-miR-326, hsa-miR-484, hsa-miR-637, hsa-miR-744, при этом экспрессию hsa-miR-637 не удалось обнаружить во всех образцах. По остальным микроРНК не было выявлено значимых различий в менин-положительных и менин-отрицательных тканях образований ОЩЖ, независимо от наличия или отсутствия герминальной мутации в гене MEN1. Однако экспрессия hsa-miR-24 и hsa-miR-28 была выше в спорадических образованиях ОЩЖ по сравнению с МЭН-1-ассоциированными образованиями. Кроме того, при дальнейшем делении группы спорадических образований ОЩЖ на менин-положительные и менин-отрицательные, в обеих группах экспрессия этих микроРНК была выше, чем в МЭН-1-ассоциированных образованиях [56].

В исследовании Lines и соавт. изучалась экспрессия miR-15a, miR-16-1 и let-7a в аденомах гипофиза у мышей с гетерозиготным нокаутом гена Men1 [57]. Экспрессия всех трех микроРНК была значимо подавлена по сравнению с контрольной группой (здоровые мышиные гипофизы). Также в исследовании было показано, что экспрессия мРНК гена Ccnd1 и белка циклина D1 была значимо повышена в аденомах гипофиза Men1+/- мышей по сравнению со здоровыми мышиными гипофизами. Была выявлена обратная корреляция между уровнями miR-15a и miR-16-1 и мРНК Ccnd1, что может свидетельствовать о регуляции циклина D1 этими микроРНК. Это предположение было подтверждено на клеточных культурах, когда введение антагонистов к miR-15a и miR-16-1 приводило к значимому повышению экспрессии циклина D1 [57]. Анализ экспрессии мРНК мишени микроРНК let-7a – Kras – выявил значимое повышение экспрессии Kras в аденомах гипофиза Men1+/- мышей, однако значимой обратной корреляции между экспрессией Kras и let-7a не наблюдалось. В данной работе авторы также выявили, что отсутствие экспрессии менина в клеточной культуре приводит к снижению экспрессии miR-15a, но не miR-16-1. Кроме того, miR-15a и miR-16-1 непосредственно не влияют на экспрессию менина, что говорит об отсутствии петель обратной связи в данном случае [57].

В настоящее время продолжается поиск микроРНК, влияющих на менин и его функции. В своей работе Nagy и соавт. провели анализ литературы и сравнили данные о достоверно отличающейся экспрессии микроРНК в здоровых тканях и опухолях (доброкачественных и злокачественных) гипофиза, ОЩЖ и коры надпочечников и отметили изменения в экспрессии микроРНК, которые принадлежат к одному из крупнейших кластеров микроРНК в геноме человека — DLK1-MEG3. МикроРНК этого кластера регулируют сигнальные пути, которые часто вовлечены в опухолевый генез, например, mTOR, MAPK, Wnt/β-катенин, p53, в которых также участвует белок менин. Однако экспериментальные данные о потенциальной связи между микроРНК кластера DLK1-MEG3 и MEN1 отсутствуют [58]. Другую потенциальную связь между MEN1 и микроРНК Nagy и соавт. в своей статье предположили с геном микроРНК miR-142-3p, который регулируется белком менином в тканях остеосаркомы человека [58]. Известно, что адренокортикотропный гормон индуцирует экспрессию микроРНК miR-142-3p, которая, в свою очередь, воздействует на глюкокортикоидные рецепторы в надпочечниках. Также имеются данные о том, что экспрессия глюкокортикоидного рецептора альфа повышена в адренокортикальных аденомах, продуцирующих кортизол, по сравнению с гормонально-неактивными аденомами и здоровыми тканями [59]. Таким образом, была выдвинута гипотеза о регуляторной петле, способствующей онкогенезу в тканях надпочечника при отсутствии белка менина: снижение экспрессии менина в адренокортикальных опухолях привело бы к снижению продукции микроРНК miR-142-3p и тем самым — к увеличению количества глюкокортикоидных рецепторов, вызывая образование опухолей. Для подтверждения этого потенциального пути авторы предполагают провести исследования, чтобы продемонстрировать регуляцию экспрессии miR-142-3p менином в тканях коры надпочечников [58].

Менин и днкРНК

Известно, что некоторые днкРНК содержатся в хроматин-ремоделирующих белковых комплексах, которые могут подавлять экспрессию генов [60, 61]. О взаимодействии днкРНК и менина в литературе имеются лишь скудные данные. Так, Modali и соавт. в своем исследовании охарактеризовали эпигенетическую регуляцию днкРНК Meg3 менином в β-клетках ПЖ и идентифицировали протоонкоген c-Met (рецептор фактора роста гепатоцитов) как ген-мишень Meg3 [62]. На мышиной клеточной культуре инсулиномы MIN6 было выявлено, что менин активирует днкРНК Meg3, вызывая увеличение экспрессии этой днкРНК путем триметилирования гистона Н3 по лизину 4 и гипометилирования CpG в CRE-сайте промотора гена Meg3. При отсутствии белка менина этого не происходило. Повышенная экспрессия днкРНК Meg3 вызывала снижение экспрессии протоонкогена c-Met, что приводило к подавлению активности опухолевых клеток в MIN6. Это же было доказано при сравнении клеток ПЖЖ у мышей дикого типа и мышей Men1+/- (достоверное снижение экспрессии днкРНК Meg3 в клетках опухолей у мышей Men1+/- и, соответственно, усиленное окрашивание на c-Met по сравнению с нормальными β-клетками в том же срезе ПЖ). Регуляция MEG3 и c-MET была дополнительно оценена в замороженных образцах опухолей β-клеток ПЖЖ пациентов с мутациями в MEN1 и без них: в четырех из пяти образцов с мутацией в MEN1 и во всех трех без мутации было выявлено значимое снижение экспрессии днкРНК MEG3, и, в свою очередь, во всех пяти опухолях ПЖЖ с мутацией и в двух из трех опухолей ПЖЖ без мутации отмечено значимое увеличение экспрессии белка c-MET. Интересно, что экспрессия MEG3 и c-MET также изменялась в спорадических инсулиномах человека с гиперметилированием по CRE-сайту промотора MEG3, как и у пациентов с мутацией в гене MEN1 [62].

Таким образом, исследования последних лет приоткрыли механизмы, по которым развиваются опухоли при выпадении функции гена MEN1 вследствие его мутаций, а также вероятные эпигенетические механизмы «выключения» гена MEN1, что может объяснять как развитие МЭН-1-ассоциированных опухолей, так и развитие фенокопий МЭН-1 синдрома. Так, было показано, что менин регулирует экспрессию ряда нкРНК, которые, в свою очередь, регулируют транскрипцию генов, кодирующих факторы, влияющие на клеточную пролиферацию. Соответственно, это может быть одним из механизмов образования опухолей при мутациях в гене MEN1. Кроме того, есть ряд нкРНК, которые регулируют экспрессию менина, и нарушения в экспрессии этих нкРНК, в свою очередь, могут объяснять выпадение функции менина без выявленной мутации в гене MEN1. Конечно, нельзя полностью исключить то, что могут существовать еще не выявленные мутации в других генах или может иметь место случайное сочетание нескольких опухолей при развитии фенокопий МЭН-1 синдрома. Идентификация любых агентов, взаимодействующих с менином, вносит существенный вклад в повышение уровня знаний о его патофизиологическом влиянии и способах развития опухолей в рамках синдрома МЭН-1. Менин участвует в эпигенетических процессах, и его потеря может приводить к эпигенетическим изменениям, способствующим образованию опухолей. Учитывая, что эпигенетические изменения могут быть обратимы, воздействуя на них, можно вернуть эпигеном в исходное (нормальное) состояние. Поэтому в настоящее время выдвигаются предположения о создании таргетных препаратов для коррекции эпигенетических изменений. Исследования сложных сетей молекулярного пути менина будут полезны для разработки новых терапевтических методов лечения синдрома МЭН-1.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведены за счет гранта Российского научного фонда (проект № 19-15-00398).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в написание статьи, прочли и одобрили финальный вариант рукописи до публикации.