Согласно данным Российского регистра пациентов с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ), выявляемость этого заболевания в Российской Федерации составляет 1,3 на 100 тыс. населения [1]. В 80–90% наблюдений причиной спорадического ПГПТ является аденома единственной околощитовидной железы (ОЩЖ), в 10–15% — гиперплазия четырех ОЩЖ, в 5% — множественные аденомы и менее 1% — рак ОЩЖ [2]. Гигантская аденома ОЩЖ (вес более 3,5 г) является редкой патологией. В некоторых сообщениях описывают вес опухоли от 110 до 145 г [3][4]. Она является причиной развития ПГПТ с высоким уровнем паратиреоидного гормона в крови и тяжелой гиперкальциемией [5].

Фиброзно-кистозный остеит — редкое и тяжелое осложнение ПГПТ, которое проявляется патологическими переломами, деформацией скелета с формированием кист («бурых» опухолей) [6]. Последние встречаются при ПГПТ нечасто (4,5%) [7], причем в качестве дебюта заболевания выявляются крайне редко [8][9].

Приводим наблюдение пациентки, у которой ПГПТ с гигантской аденомой ОЩЖ диагностирован после обнаружения «бурой» опухоли верхней челюсти.

Пациентка 56 лет в течение 8 лет наблюдалась у эндокринолога по месту жительства по поводу сахарного диабета 2 типа и многоузлового зоба. Впервые жалобы на боли в костях и крупных суставах, мышечную слабость появились 5 лет назад. Обследование по этому поводу не проводилось. За последние полгода похудела на 20 кг, интенсивность боли увеличилась, что ограничило самостоятельное передвижение, появилась эмоциональная лабильность (раздражительность, плаксивость). В связи с этим в декабре 2019 г. проходила обследование у онколога по месту жительства. Обнаружено объемное образование верхней челюсти справа. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) черепа и шейного отдела позвоночника (03.01.2020) опухоль верней челюсти подтверждена. Зона поражения распространяется на верхнечелюстные пазухи, решетчатую кость, альвеолярный отросток и полость носа (рис. 1). Выявлена дистрофия костей черепа, шейного отдела позвоночника с литическим очагом в лобной кости справа. Проведена МСКТ органов грудной клетки и живота (03.01.2020). Установлено тотальное остеолитическое поражение ребер, грудного отдела позвоночника, хронический кистозно-калькулезный панкреатит с внутрипротоковыми конкрементами. Кроме того, определено тотальное остеолитическое поражение поясничного отдела позвоночника. Патологических изменений со стороны почек и матки по данным МСКТ нет. По результатам пункционной биопсии верхнечелюстной пазухи (17.01.2020) выявлены большое количество многоядерных гигантских клеток, а также единичные овальные одноядерные клетки без признаков атипии, эритроциты.

В январе 2020 г. впервые исследован интактный паратиреоидный гормон (иПТГ), уровень которого составил 2285,1 пг/мл. Семейный анамнез пациентки не отягощен. Рекомендована консультация эндокринолога.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При осмотре пациентка кахексична — рост 166 см, вес 40 кг, индекс массы тела 14,5 кг/м2. Передвигается с помощью трости и сопровождения родственницы. Кожа бледно-розовая, подкожная жировая клетчатка слабо развита. Щитовидная железа (ЩЖ) не увеличена. В проекции правой доли пальпируется плотное, безболезненное образование до 4 см. Частота дыхательных движений 16 в минуту. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Число сердечных сокращений и пульс 97 в минуту. Артериальное давление на обеих плечевых артериях 160/80 мм рт.ст. Результаты лабораторного обследования от 20.02.2020 представлены в таблице.

Госпитализирована в эндокринологическое отделение (20.02.2020). Суточная экскреция кальция с мочой (25.02.2020) составила 4,16 ммоль/сут (2,5–6,25). Ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ и ОЩЖ (21.02.2020) показало, что объем правой доли составляет 17,8 см3, левой — 3,7 см3, общий объем — 21,5 см3. В средней и нижней трети правой доли ЩЖ определяется конгломерат гипоэхогенных образований с кальцинатами и жидкостными включениями общим размером 45×30×20 мм. Кроме того, ближе к перешейку в правой доле ЩЖ обнаружено однородное гипоэхогенное образование размерами 12×8×7 мм, аналогичное образование установлено в нижней трети левой доли ЩЖ размерами 3×3×2 мм. ОЩЖ в типичном месте не обнаружены. Полученные данные соответствуют категории TI-RADS 4 в модификации J.Y Kwak и соавт. (2011). Регионарные лимфатические узлы размерами 5–7 мм с васкуляризацией; кистозные изменения, гиперэхогенные включения отсутствуют. Проведена тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ). Цитологическое заключение пунктатов (24.02.2020) всех узлов ЩЖ диаметром >1 см: узловой коллоидный зоб, что соответствует II диагностической категории по классификации Bethesda (2017).

По данным МСКТ шеи (28.02.2020) выявлено объемное образование правой верхней ОЩЖ размерами 46×23×28 мм, неправильной формы с нечеткими контурами, неоднородное по структуре с включениями кальция. После внутривенного усиления образование накапливает контраст и вентральной поверхностью интимно прилежит и сдавливает правую долю ЩЖ, а латеральной — прилежит к правому сосудисто-нервному пучку шеи (рис. 2). Достоверной инвазии образования в близлежащие ткани не обнаружено.

По данным сцинтиграфии ОЩЖ с 99mТс-технетрилом в сочетании с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (02.03.2020): в проекции правой доли ЩЖ визуализируется очаг гиперфиксации радиофармпрепарата (РФП), крупных размеров, неправильной формы с неровными контурами (рис. 3).

По данным остеосцинтиграфии с использованием РФП — 99mTc-пирфотех (03.03.2020) выявлены множественные участки накоплений РФП в костях, соответствующие по МСКТ (черепа, органов грудной клетки и брюшной полости от 03.01.2020) локальной литической деструкции. Обнаружены: очаговое образование в верхней челюсти справа, повышенное накопление РФП и литические очаги в костях свода черепа, ребрах справа, в костях таза и нижних конечностей (рис. 4). Характер поражения скелета соответствует проявлениям фиброзно-кистозного остеита или метастазам рака ОЩЖ.

Учитывая проявления жизнеугрожающей гиперкальциемии с высоким риском гиперкальциемического криза, манифестную форму гиперпаратиреоза с тяжелыми костными проявлениями и развитием фиброзно-кистозного остеита, запланировано срочное оперативное лечение ПГПТ. В качестве предоперационной подготовки проводилась коррекция гиперкальциемии форсированным диурезом (р-р NaCl 0,9% 2000,0 мл в/в + р-р фуросемида 60 мг в/в в течение 2 сут) и бисфосфонатом (р-р золедроновой кислоты 4 мг + р-р NaCl 0,9% 200,0 мл в/в однократно), что привело к снижению уровня ионизированного кальция — 1,51 ммоль/л (09.03.2020). Для дальнейшего лечения 10.03.2020 пациентка переведена в отделение торакальной хирургии.

Операция состоялась 11.03.2020. Дорсально по отношению к правому возвратному гортанному нерву (ВГН) найдена инкапсулированная правая верхняя ОЩЖ темно-коричневого цвета, размерами 6,0×5,0×4,0 см, занимающая все пространство между правой неувеличенной долей ЩЖ (интимно с ней связана), трахеей, пищеводом медиально и правым сосудисто-нервным пучком — латерально (рис. 5). Вентрально по отношению к правому ВГН на уровне нижней трети правой доли ЩЖ каудальнее нижнего полюса выявлена правая нижняя ОЩЖ размерами 0,6×0,5×0,3 см серо-желтого цвета. Учитывая, что значительно увеличенная правая верхняя ОЩЖ плотно прилежит к правой доле ЩЖ, выполнена правая верхняя парааденомэктомия, правосторонняя гемитиреиодэктомия. Динамика уровня интраоперационного мониторинга иПТГ: до удаления ОЩЖ — 2500 пг/мл; спустя 10 мин после удаления — 65,2 пг/мл. Интраоперационная проба по критерию Miami — положительная [10]. Общий вес удаленного макропрепарата составил 50 г, аденомы правой верхней ОЩЖ — 30 г (рис. 6).

Согласно проведенному гистологическому исследованию, правая верхняя ОЩЖ представлена аденомой из активных главных клеток с единичными скоплениями оксифильных клеток. Железа имела собственную капсулу и участок неизмененной ткани из неактивных главных клеток по периферии (рис. 7). Правая доля ЩЖ представлена картиной узловой гиперплазии. Основная ткань имеет нормофолликулярное строение. Узлы преимущественно нормофолликулярного строения с умеренной пролиферацией тиреоидного эпителия.

В послеоперационном периоде проведена ларингоскопия — установлена симметричная подвижность голосовых складок. На 1-е сутки после операции уровень иПТГ составил 26,0 пг/мл, уровень альбумин-скорректированного кальция — 1,8 ммоль/л, уровень ионизированного кальция — 0,63 ммоль/л, что сопровождалось клинической картиной гипокальциемии в виде оссалгии. Назначены внутривенная инфузия раствора глюконата кальция 100 мг/мл — 30,0 мл 3 раза в день, а также таблетки карбоната кальция 8 г в сутки и капсулы альфакальцидола 4 мкг в сутки, что позволило компенсировать гипокальциемию. Выписана в удовлетворительном состоянии на 14-е сутки после операции с назначением таблетированного карбоната кальция 4 г в сутки, капсул альфакальцидола 2 мкг в сутки с последующей коррекцией дозы эндокринологом по уровню кальция крови. С целью коррекции дефицита витамина D назначен колекальциферол по 7000 МЕ в сутки в течение 8 нед с последующим переходом на поддерживающую дозу 2000 МЕ в сутки.

Пациентка осмотрена через 6 мес после оперативного вмешательства: жалоб не предъявляет, принимает заместительную терапию в объеме таблетированного карбоната кальция до 3 г в сутки, капсул альфакальцидола 2 мкг в сутки, колекальциферола по 2000 МЕ в сутки.

Выявляемость ПГПТ в России с каждым годом растет [1], однако недостаточная настороженность врачей первичного звена и амбулаторных эндокринологов в отношении симптомов ПГПТ по-прежнему обусловливает несвоевременную диагностику и лечение заболевания в осложненной форме, что иллюстрирует приведенное клиническое наблюдение. Пациентка в течение длительного времени наблюдалась у участкового терапевта и эндокринолога по месту жительства, предъявляла специфические для ПГПТ жалобы, однако диагноз был установлен лишь онкологом, когда заболевание осложнилось фиброзно-кистозным остеитом и «бурой» опухолью верхней челюсти.

Фиброзно-кистозный остеит c формированием «бурых» опухолей является конечной стадией костного ремоделирования при длительном ПГПТ [11]. «Бурые» опухоли представляют собой гигантоклеточную репаративную гранулему, в которой остеокластическая деминерализация преобладает над минерализацией губчатой кости [6][11]. Под воздействием остеокластов гиперсосудистая деминерализованная строма претерпевает геморрагическую дегенерацию с отложением гемосидерина, что придает ей коричневый цвет [7]. В процесс вовлекаются, как правило, длинные трубчатые, плоские и мелкие кости запястья, ребра, ключицы, кости таза и черепа [6], причем нижняя челюсть поражается в два раза чаще, чем верхняя [12]. Поражения костей и гигантская аденома ОЩЖ увеличивают риск развития послеоперационной гипокальциемии и синдрома «голодной кости» [13].

Описанную нами клиническую ситуацию следует дифференцировать с наследственной формой заболевания — синдромом гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (HPT-JT). Синдром HPT-JT — это редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое характеризуется развитием ПГПТ, оссифицирующих фибром нижней и/или верхней челюстей, кистозными и неопластическими поражениями почек, а также гиперпластическими и неопластическими поражениями матки [6][14]. В основе данного синдрома лежат герминальные мутации в гене-супрессоре опухолевого роста CDC73 (cell division cycle protein 73 homolog), который расположен на длинном плече хромосомы 1 (1q31.2) и кодирует ядерный белок парафибромин. Более 80% мутаций CDC73 являются нонсенс-мутациями, которые приводят к полному снижению экспрессии парафибромина в клетках тканей, ассоциированных с HPT-JT [15]. Согласно консенсусному отчету Европейского общества эндокринных хирургов (ESES) о наследственных формах гиперпаратиреоза, генетический скрининг на мутации гена CDC73 показан при наличии признаков семейного гиперпаратиреоза: дебют заболевания в молодом возрасте (<40 лет), множественное поражение ОЩЖ, кистозное/атипичное/злокачественное поражение ОЩЖ или при наличии оссифицирующей фибромы челюсти, опухоли почек или матки [16]. В описанном клиническом наблюдении у пациентки были клинические признаки синдрома HPT-JT, однако ввиду позднего дебюта заболевания, отсутствия отягощенного семейного анамнеза, множественного поражения ОЩЖ и поражения почек и матки молекулярно-генетическое исследование гена CDC73 не проводилось.

Представленный нами клинический случай необходимо также дифференцировать с карциномой ОЩЖ. Установлено, что при сочетании тяжелой гиперкальциемии (уровень ионизированного кальция >1,6 ммоль/л), уровня иПТГ в крови >600 пг/мл и объема образования >6 см3 следует рассматривать опухоль ОЩЖ подозрительной в отношении злокачественного новообразования [17]. Согласно данному критерию, описанная нами ситуация действительно имела высокий риск злокачественного новообразования ОЩЖ, несмотря на отсутствие признаков местной инвазии и отдаленных метастазов по данным обследования. В приведенном наблюдении расширение объема операции до удаления правой верхней ОЩЖ единым блоком с правой долей ЩЖ выбрано с учетом интимного взаимоотношения анатомических структур и высокого риска злокачественности.

Осложненное течение ПГПТ с развитием тяжелых костных поражений и фиброзно-кистозного остеита является показанием к хирургическому лечению. Удаление аденомы ОЩЖ является первым этапом лечения фиброзно-кистозного остеита, что приводит к снижению иПТГ, постепенному увеличению минеральной плотности кости с подавлением фиброзно-кистозных изменений, расширением физической активности и снижением риска переломов [18].

Ожидая в послеоперационном периоде выраженной гипокальциемии, с 1-х суток после операции было назначено внутривенное введение раствора глюконата кальция с последующим приемом препаратов витамина D и кальция, что позволило достаточно быстро компенсировать это состояние. Послеоперационная гипокальциемия была обусловлена развитием синдрома «голодных костей», а также длительной тяжелой гиперкальциемией и супрессией нормальных ОЩЖ активной аденомой. Синдром «голодных костей» наблюдается у 13% пациентов, которые перенесли паратиреоидэктомию по поводу ПГПТ. В основе лежит резкое снижение резорбции костной ткани, активация фибробластов с формированием костной ткани. Проявляется длительной гипокальциемией с развитием клинических симптомов (парестезии и судорожная активность) [13]. Факторами риска развития данного синдрома являются: поражение скелета с тяжелым остеопорозом, гигантские размеры аденомы ОЩЖ, одномоментная операция на ОЩЖ и ЩЖ, более высокие предоперационные уровни иПТГ [19][20]. У нашей пациентки главную роль в развитии послеоперационной гипокальциемии сыграло тяжелое поражение скелета с развитием фиброзно-кистозного остеита. К сожалению, ввиду наличия срочных показаний к оперативному вмешательству остеоденситометрия пациентке не проводилась.

Несмотря на хорошо изученную роль ОЩЖ в регуляции фосфорно-кальциевого обмена и поддержании минеральной плотности костей, до сих пор настороженность врачей первичного звена, в том числе амбулаторных эндокринологов, в отношении симптомов ПГПТ недостаточна. Кроме того, эту нозологическую единицу следует иметь в виду при всех необъяснимых опухолевых поражениях челюсти. При подобном сочетании осложнений следует проводить дифференциальную диагностику с наследственной формой ПГПТ и раком ОЩЖ. Представленное наблюдение иллюстрирует результат поздней диагностики — пациентка практически перестала самостоятельно передвигаться, был высокий риск гиперкальциемического криза.