Хорошо известно, что для снижения массы тела достаточно сократить потребление энергии и увеличить ее расход. При внешней легкости этот шаг представляет собой трудно решаемую задачу: за последние 40 лет число людей с ожирением возросло в 2 раза [1]. Доказано, что для эффективного снижения веса необходим междисциплинарный подход: лечение должно включать индивидуальный подбор питания, применение психотерапевтических техник изменения пищевого поведения, различные терапевтические и хирургические методы [2]. Несмотря на существующие лечебные программы, только 20% людей способны достичь цели и поддерживать 10% снижение веса в течение года, большинство же возвращаются к исходным данным в среднем за 3–5 лет [2]. Одним из спорных вопросов является выбор рациона, поскольку до сих пор нет однозначного мнения о том, какой диетический протокол самый эффективный и безопасный как в краткосрочной, так и долгосрочной перспективе [3]. Ранее наиболее часто рекомендации по питанию пациентам с ожирением включали в себя относительно высокое содержание трудноусвояемых углеводов на фоне сниженной доли жира. Однако, согласно некоторым исследованиям, ограничительные режимы питания приводят лишь к умеренному и непродолжительному успеху, поскольку для большинства пациентов придерживаться подобных моделей питания длительное время проблематично. В связи с чем в последние годы поиск «универсальной» диеты приобрел направленность в сторону снижения потребления углеводов.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по содержанию нутриентов, питание взрослого человека должно состоять на 55–75% из углеводов, 10–15% белков и 15–30% жиров [4]. Считается, что такие пропорции удовлетворяют потребность в макроэлементах человека среднего возраста с умеренным уровнем физической активности без тяжелых сопутствующих заболеваний. Кетогенная диета (КД) представляет собой лечебный рацион с потреблением углеводов ниже рекомендованных 50–75% (обычно ниже 150 г углеводов в день или 13% общего потребления энергии, по данным разных источников) и относительным увеличением доли жира (может достигать 70–80%) и белка (как правило, 10–20%) [5]. Примерный расчет для рациона на 2000 калорий представляет собой 165 г жира, 40 г углеводов и 75 г белка. Тем не менее КД не следует рассматривать как диету с высоким содержанием белка, поскольку его ежедневное потребление составляет примерно 1,2–1,5 г/кг идеальной массы тела, что не превышает норму потребления белка взрослого человека.

Следует отметить, что «стандартной» схемы КД с определенным соотношением между белками, жирами и углеводами в настоящее время не существует. В литературе отмечается некоторая путаница с определением КД, поскольку многие исследователи предлагают разделять на кетогенные низкоуглеводные диеты, включающие 50–150 г углеводов, и кетогенные, которые содержат 50 г углеводов максимум [6].

Подобное деление обусловлено прежде всего разной эффективностью применения вариантов КД при лечении ожирения. Так, в ходе проведения сравнительного метаанализа значительной разницы по динамике снижения веса на фоне низкоуглеводного (где углеводы составили до 45% суточной калорийности) и стандартного рационов получено не было, в отличие от данных пациентов с более значимым (до 50 г/сут) ограничением углеводов [5]. Однако необходимо учитывать, что проводить подобные исследования весьма сложно прежде всего из-за отсутствия возможности контроля соблюдения участниками рекомендаций по питанию. Еще сложнее интерпретировать полученные результаты, поскольку проведение количественной оценки потери жировой ткани может проводиться различными методами с неодинаковой чувствительностью.

Золотым стандартом оценки доли жировой и тощей массы тела является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) в режиме Total Body [7]. Однако, часто применяются и другие методы: антропометрический и метод непрямой калориметрии, а также инструментальная диагностика: биоимпедансометрия, компьютерная и магнитно-резонансная томография. При этом некоторые авторы считают, что даже таким высокоточным методам, как DXA, может не хватать чувствительности для фиксирования минимальных изменений объема жировой ткани [8]. Этот момент может играть важную роль при проведении сравнительной оценки эффективности диет с разной углеводной нагрузкой. Особое внимание стоит уделить и срокам наблюдения пациентов, поскольку только недавно стали появляться данные долгосрочного наблюдения приверженцев разных вариантов питания [9].

Первые данные о терапевтическом эффекте КД были опубликованы в 1797 г. при описании ее успешного применения у солдат, больных сахарным диабетом (СД) и проявлениями глюкозурии [10]. Рацион состоял из «молока, известковой воды (limewater), хлеба с маслом, кровяной колбасы, мяса и топленого жира». Интересны упоминания родственника хорошо известного всем эндокринологам Фредерика Бантинга (Frederick Banting), Уильяма Бантинга (William Banting) [11]. В своем «письме о тучности, адресованном общественности» от 1864 г. имеющий ожирение, однако успешно похудевший Уильям Бантинг (William Banting) описывал свою диету с ограничением потребления «хлеба, масла, сахара, пива и картофеля». Письмо стало настолько популярно, что даже появился термин «banting», означающий отказ от чего-то вкусного. В шведском языке «banta» по-прежнему является основным глаголом, который переводится как «сидеть на голодной диете».

В 1921 г. Роллин Тернер Вудьят (R. T. Woodyatt) сообщил, что на фоне голодания и высокожировой диеты наблюдалось накопление кетоновых тел (КТ). На основе этих данных Рассел Морс Уайлдер (Russell Morse Wilder) впервые ввел термин «кетогенная диета» для высокожирового рациона (60–75% жира, 15–30% белка, 10% углеводов) как одного из возможных методов лечения эпилепсии за счет увеличения циркулирующих КТ, обладающих противосудорожным эффектом [12]. С древних времен было известно, что длительное голодание или «водная диета» могут приводить к снижению частоты припадков при эпилепсии  [13]. Возможно, самым первым упоминанием о подобном действии низкоуглеводного рациона (по сути голодания) является описанное в Новом Завете «чудесное» исцеление (Новый Завет, Матфея 17: 14–21).

Когда они пришли к народу, то подошел к Нему человек и, преклоняя пред Ним колени,

сказал: Господи! помилуй сына моего; он в новолуния беснуется и тяжко страдает, ибо часто бросается в огонь и часто в воду,

я приводил его к ученикам Твоим, и они не могли исцелить его.

Иисус же, отвечая, сказал: о, род неверный и развращенный! доколе буду с вами? доколе буду терпеть вас? приведите его ко Мне сюда.

И запретил ему Иисус, и бес вышел из него; и отрок исцелился в тот час.

Тогда ученики, приступив к Иисусу наедине, сказали: почему мы не могли изгнать его?

Иисус же сказал им: по неверию вашему; ибо истинно говорю вам: если вы будете иметь веру с горчичное зерно и скажете горе сей: «перейди отсюда туда», и она перейдет; и ничего не будет невозможного для вас;

сей же род изгоняется только молитвою и постом.

Педиатр Муни Густав Петерман (Mynie Gustav Peterman) предложил применять принцип КД и у детей из расчета 1 г белка на 1 кг массы тела и не более 10–15 г углеводов в день [13]. Диета оказалась весьма успешной: в 1925 г. автор сообщил, что у 95% из 37 маленьких пациентов приступы наблюдались реже, а у 60% вообще прекратились. К 1930 г. был накоплен опыт наблюдения уже около 100 подростков и взрослых. Однако были отмечены не только положительные эффекты КД (улучшение концентрации внимания, поведения и сна), но и побочные (тошнота и рвота из-за избыточного кетоза), в связи с чем появление противоэпилептических препаратов в 1940-х гг. отодвинуло терапию КД на второй план. Лишь в 1990-х гг. КД вновь стала применяться в качестве одного из способов лечения тяжелых форм эпилепсий и других неврологических заболеваний. Снижение частоты приступов на фоне КД, согласно результатам некоторых исследований, может достигать 24% [14].

В настоящее время наряду с оригинальной КД существует несколько модификаций, таких как диеты low-carbohydrate-high-fat и moderate-carbohydrate. Кроме того, Джорджем Л. Блэкберном (George L. Blackburn) была введена концепция «модифицированной диеты с сохранением белка» (protein-sparing modified fast (PSMF)) — строгого ограничительного режима питания (менее 800 ккал в сутки), основанного в первую очередь на потреблении минимального количества белка, необходимого для сохранения безжировой массы тела и нацеленного на достижение быстрой потери веса.

Далее — подробнее о наиболее популярных вариантах КД (табл. 1).

VLCKD (very low carb ketogenic diet) — КД с очень низким содержанием углеводов

Первоначально классический вариант КД был основан на принципе 4:1, где преобладающим источником энергии являлись жиры (более 90% суточной калорийности на фоне потребления 7% белков и 3% углеводов). Все варианты VLCKD, независимо от того, включают ли они производные животного или растительного происхождения, основаны на строгом ограничении общего потребления углеводов менее 50 г/день. Количество белка ограничено до 1 г/кг массы тела у большинства пациентов и 1,5 г/кг массы тела при активной физической нагрузке [15], то есть практически не отличается от рекомендованных порций. Использование сливок, мороженого и молока не рекомендуется из-за более высокого содержания лактозы. В программах часто предлагается говядина травяного откорма и домашняя птица свободного выгула, которые содержат немного больше ω-3 полиненасыщенных жиров, чем выращенные на зерновом корме, рыба (преимущественно выловленная в холодных водах). Допустимы небольшие порции некоторых фруктов и ягод. Хотя ряд программ и допускает потребление малыми порциями крепких спиртных напитков, низкоуглеводных вин или пива, большинство же рекомендуют их ограничить, как и напитки с добавлением подсластителей.

LCHF (low-carbohydrate-high-fat) — низкоуглеводная КД, богатая жирами

Для LCHF характерно наличие менее 20–26% углеводов от суточной калорийности на фоне потребления более 50% жиров и белков. Под строгим запретом потребление картофеля, риса, хлеба, продуктов на основе муки и кукурузы (в том числе печенья, десертов), сухофруктов, сладких напитков, масел с высоким содержанием ω-6 полиненасыщенных жирных кислот (например, кукурузного, подсолнечного, сафлорового, соевого и арахисового). Допустимы фасоль, чечевица, орехи, фрукты и даже шоколад, но с высоким содержанием какао-бобов (от 65 до 90%)

Moderate-carbohydrate — КД со средним потреблением углеводов

По данным различных источников, в данной диете рекомендуется большее потребление белковой пищи на фоне небольшого содержания в пище насыщенных жиров, свежих овощей и цельнозерновых продуктов. Белки предпочтительно растительного происхождения (10–30% от суточной калорийности).

Также в отдельных источниках упоминается модифицированная диета Аткинса (MAD), диета со средней длиной цепи триглицеридов (MCT) и КД с низким гликемическим индексом (LGIT) [16].

Несмотря на некоторые различия, все низкоуглеводные диеты приводят к аналогичным изменениям гомеостаза.

Строгое ограничение углеводов в рационе оказывает заметные эффекты на метаболизм и вызывает так называемый «физиологический кетоз» (в отличие от патологического диабетического кетоацидоза) [17]. После нескольких дней голодания или диеты с резким ограничением углеводов (менее 20 г в день) запасы глюкозы в организме становятся недостаточными для производства оксалоацетата и окисления жиров в цикле Кребса. Поскольку единственным «топливом» для центральной нервной системы (ЦНС) человека является глюкоза (жирные кислоты в этом качестве выступать не могут, так как не проникают через гематоэнцефалический барьер), в данной ситуации необходим альтернативный источник энергии [18]. Из периферических жировых отложений мобилизуются свободные жирные кислоты (СЖК). Попадая в печень, СЖК подвергаются митохондриальному ß-окислению с образованием ацетоацетил-КоА и, в конечном итоге, КТ, объединяющих ацетоацетат, ацетон и ß-гидроксибутират (β-HB) [19][20]. Традиционно β-HB рассматривается как главный фактор терапевтического эффекта от терапии КД, который оказывает плейотропное действие и считается индикатором кетоза. Важно подчеркнуть, что печень производит КТ, но не может их использовать из-за отсутствия фермента 3-кетоацил-КоА-трансферазы, необходимого для преобразования ацетоацетата в ацетоацетил-КоА. После секреции в кровоток β-HB становится основным источником энергии для клеток головного мозга и других тканей, где он снова превращается в ацетил-Кo-A и вступает в цикл Кребса [21]. β-HB также играет роль в синтезе холестерина и липогенезе de novo и, согласно новым данным, в процессах, влияющих на транскрипцию генов и окислительный стресс.

Присутствие избытка КТ в крови и их выведение с мочой вызывает кетонемию и кетонурию. В нормальных условиях концентрация КТ очень низка (<0,3 ммоль/л) по сравнению с глюкозой (примерно 4 ммоль/л), и, поскольку глюкоза и КТ имеют аналогичный Km (или константу Михаэлиса–Ментен) для транспорта глюкозы в мозг, КТ начинают использоваться в качестве источника энергии в ЦНС и других тканях, когда они достигают концентрации около 4 ммоль/л, что близко к Km для транспортера монокарбоксилата [22]. При этом гликемия остается в пределах физиологической нормы. Фактически глюкоза образуется из двух источников: в первые дни КД основным источником глюкозы является неоглюкогенез из аминокислот, впоследствии на первый план выходит глицерин, высвобождаемый в результате лизиса триглицеридов (ТГ) [23].

Во время физиологического кетоза кетонемия достигает максимального уровня 7–8 ммоль/л без изменения pH, тогда как при диабетическом кетоацидозе она может превышать 20 ммоль/л с сопутствующим снижением pH крови. Уровни КТ в крови у здоровых людей не превышают 8 ммоль/л именно потому, что ЦНС и другие ткани используют кетоны для получения энергии вместо глюкозы.

Изначально КД была предложена в качестве немедикаментозной сопутствующей терапии ряда неврологических заболеваний, впоследствии список показаний расширился. Согласно рекомендациям Ассоциации Диетологов Италии (Associazione Italiana di Dietetica e Nutrizione Clinica) [5], назначение КД возможно в следующих случаях:

Ряд авторов относят к показаниям для КД также наличие синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), врожденного гиперинсулинизма, болезни Паркинсона (БП), болезни Альцгеймера (БА), бокового амиотрофического склероза, мигрени, нарколепсии, депрессии, аутизма, травмы и ишемии, рака/злокачественных новообразований [23].

Однако, несмотря на растущую популярность, мнение исследователей о целесообразности и безопасности применения КД неоднозначно. Например, Европейская ассоциация по изучению ожирения (The European Association for the Study of Obesity, EASO) подчеркивает, что КД может быть использована только как часть комплексной программы с обязательным регулярным наблюдением специалиста в области питания и диетологии [5].

Согласно руководству Национального института здравоохранения и качества ухода Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence, NICE), КД следует применять не более 12 нед (непрерывно или периодически) также с обязательным постоянным лабораторным (общий и биохимический анализы крови, тиреотропный гормон, витамин D 25(ОН), общий анализ мочи (с определением кетонурии и микроальбуминурии)) и клиническим контролем [24].

КД — модель питания, вызывающая кетоз. что может привести к развитию определенных осложнений и ограничений в ее применении, в том числе и при следующих заболеваниях:

Среди побочных эффектов КД выделяют кратковременные, появляющиеся в первые дни после изменения рациона, и долговременные, развитие которых происходит через несколько месяцев. В следующем разделе приведены наиболее значимые последствия КД на организм.

Нервная система

Эпизодические и пароксизмальные расстройства

Растущее количество данных клинических исследований уже более 50 лет свидетельствует о том, что КД может способствовать улучшению течения ряда неврологических заболеваний, в частности у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией и эпилептическим статусом.

В метаанализе 2015 г. результатов 12 исследований (270 пациентов) применения различных вариантов КД получены данные о терапевтическом эффекте при лекарственно-устойчивой эпилепсии у 13–70% пациентов [25]. Аналогичные результаты были получены при анализе данных регистра в период с 1946 по 2019 гг., куда вошли 13 исследований (932 участника: 711 детей (от 4 мес до 18 лет) и 221 взрослый (от 16 лет и старше)) [26]. Авторы сделали вывод о наличии эффективности применения КД у детей с лекарственно-устойчивой эпилепсией, однако в связи с ограниченным количеством исследований и их небольшой выборкой, доказательств использования КД у взрослых недостаточно. Основываясь на данных наблюдательных исследований, большинство авторов считают, что классический протокол КД снижает проявления судорожного синдрома на ≥50% у 22–70% пациентов, комбинированный — на ≥50% у 12–67% пациентов, предполагая, что наиболее эффективным применение КД может быть у пациентов с генерализованной эпилепсией [27] (табл. 2).

Интересен опыт использования КД в педиатрии. Недавний отчет показывает, что при сопутствующей неврологической патологии применение КД относительно безопасно и эффективно даже для младенцев в возрасте от 6 нед [28, 29]. Однако авторами настоятельно рекомендуется посетить лечащего врача для определения типа(ов) припадков и исключения метаболических нарушений, которые могут стать противопоказаниям для назначения КД. Результаты применения КД при эпилепсии подтвердили данные более ранних исследований о положительном терапевтическом эффекте. Так, метаанализ 7 исследований с участием 427 детей и подростков, больных эпилепсией, продемонстрировал достоверное снижение количества приступов в среднем до 85% через 3 мес соблюдения КД [29], но на фоне развития бОльшего количества побочных эффектов. Однако авторы подчеркивают, что ни в одном исследовании не оценивались качество жизни, степень изменения когнитивных или поведенческих функций на фоне КД. Изучение этого аспекта имеет важное значение, например, в исследованиях in vivo ученые Калифорнийского университета в 2021 г. получили данные о негативном влиянии КД на когнитивные способности мышей в условиях гипоксии [30]. При этом полученные результаты несколько противоречат метаанализу данных 24 исследований (n=1221), куда вошли и пациенты с БА и БП [31].

Дегенеративные болезни центральной нервной системы

Учитывая существенную роль дисфункции митохондрий и нарушения обмена углеводов в теориях патогенеза БА, можно предположить определенный терапевтический эффект КД и при подобной патологии.

За последние 15 лет опубликовано несколько работ, где авторы наблюдали благоприятное влияние КД на моторные и немоторные симптомы БП [31][32]. При БП есть ряд нерешенных вопросов, требующих дальнейшего изучения: предположение, что кетоны, усиливая митохондриальное окислительное фосфорилирование и стимулируя биогенез митохондрий, могут оказывать положительный терапевтический эффект на метаболизм центральных и периферических нейронов [32]; в противовес же выступают сведения, что на высокоуглеводном рационе наблюдается повышение уровня дофамина в головном мозге и спинномозговой жидкости. Так, на фоне КД в течение не менее 6–8 нед у 47 (исследование завершили 38) пациентов с БП было выявлено значительное улучшение памяти (p=0,03), двигательных и немоторных функций (p<0,001) [31][32].

В первом рандомизированном контролируемом исследовании применения КД у 20 больных БА было продемонстрировано улучшение краткосрочных когнитивных функций (проводилась оценка внимания, памяти, разговорной речи) [33]. Ряд исследователей предположили, что регулярный прием добавок кетонового моноэфира ((R)-3гидроксибутил(R)-3-гидроксибутирата) как альтернатива КД также может привести к повышению уровня β-НВ и схожим терапевтическим эффектам [34]. Однако обращает на себя внимание вывод ученых, что наиболее эффективным применение КД при БА было у пациентов без аллеля APOE ε4 [35].

Механизм терапевтического противосудорожного эффекта КД у пациентов до конца не изучен. Однако, согласно недавнему обзору [36], все большее количество экспериментальных исследований демонстрирует плейотропное противосудорожное и нейрозащитное действия кетонов, таких как [37]:

1.влияние на скорость высвобождения нейромедиаторов и полярности нервных мембран, приводящие к ослаблению повышенной возбудимости;

2.избыточное накопление γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в пресинаптических сосудах;

3.модуляция АТФ-чувствительных калиевых каналов;

4.избирательное подавление рецепторов α-амино-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазолепропионовой кислоты (AMPA) за счет накопления жирных кислот;

5.улучшение функции митохондрий за счет увеличения запасов энергии в сочетании со снижением продукции активных форм кислорода (АФК):

6.геномные эффекты:

7.противовоспалительное и нейропротекторное свойство:

8.метаболическая регуляция:

Доказательств возникновения побочных эффектов лекарственной терапии неврологических заболеваний на фоне соблюдения КД мало. В литературе упоминается возможный риск развития ацидоза на фоне приема ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид, топирамат, зонисамид) в сочетании с КД [16][40].

Научные данные, собранные в результате клинических исследований последнего 15-летия, подтверждают эффективность применения КД при эпилепсии и БА у взрослых. Однако общая оценка всех возможных последствий КД остается ограниченной вследствие неоднородности групп наблюдения, небольших размеров выборки, а также применения разнообразных вариантов протоколов КД. Использование КД, возможно, будет полезно в качестве дополнительной терапии к фармакологическим и нефармакологическим подходам, с проведением тщательной оценки всех аргументов «за» и «против» (табл. 3).

Эндокринная система

Ожирение

Сторонники КД считают, что принятая в США во второй половине ХХ в. парадигма питания с более высоким содержанием углеводов на фоне пониженной доли жира могла быть причиной увеличения распространенности ожирения, основного фактора риска СД 2 типа [41]. Более того, недавние исследования показывают, что метаболические эффекты продуктов питания больше, чем их калорийность, определяют вес в долгосрочной перспективе. Согласно углеводно-инсулиновой модели ожирения, переработанные углеводы (большая часть хлебобулочных и кондитерских изделий, продуктов на основе картофеля, риса), заменившие жиры в эпоху обезжиренной диеты, способствовали увеличению чувства голода и снижению расхода энергии, что приводило к отложению жира у предрасположенных к ожирению и СД лиц [42]. Интересно мнение, что кетоз, возможно, является одной из причин подавления аппетита при соблюдении КД [43]. В связи с чем КД часто применяются для потери или поддержания веса. Однако результаты клинических испытаний, изучающих влияние КД на аппетит, противоречивы, так же, как спорными остаются возможные последствия оказываемых метаболических эффектов данного рациона.

Ряд авторов считают, что результат применения КД у пациентов с избыточным весом может зависеть от секреции инсулина на старте протокола [44]. Открытым остается и важнейший вопрос снижения чувствительности к инсулину и формирования нарушения толерантности к глюкозе на фоне длительного соблюдения КД [44]. Проведенные исследования in vivo также продемонстрировали разные, а иногда и противоречивые результаты.

Еще один запрос, ассоциированный с метаболическим синдромом и возможностью его контроля за счет КД, связан со старением. Так, в известном исследовании Ямазаки T. (Yamazaki T.) и соавт. в моделях на мышах были получены данные об увеличении продолжительности их жизни при соблюдении КД [45][46]. Однако у испытуемых мышей динамики снижения веса не наблюдалось, более того, на фоне КД в ходе проведения перорального глюкозотолерантного теста через месяц КД регистрировались высокие показатели гликемии, а также фосфорилированного AS-160 (Akt-субстрат 160 кДа) в печени, известного как ключевой медиатор чувствительности к инсулину. Подтверждением снижения толерантности к глюкозе на КД можно считать и данные исследования in vivo под руководством Элленброек Дж. (Ellenbroek J.), в которых через 22 нед соблюдения КД регистрировалось уменьшение массы β-клеток поджелудочной железы на фоне стеатоза печени [47]. Было показано, что по завершении КД наблюдалось улучшение показателей обмена углеводов, причем в короткие сроки [48].

При сравнении эффективности КД, низкожировой и средиземноморской диеты в ходе исследования DIRECT, в которое были включены 322 пациента с ожирением (36 из них имели СД2), во всех вариантах питания наблюдались эффективное снижение массы тела, уменьшение объема талии и уровней провоспалительных маркеров, однако нормализация гликемии наблюдалась только на фоне средиземноморской диеты [49].

Сахарный диабет 2 типа

Известно, что до появления инсулинотерапии КД была одним из способов продления жизни больных СД 1 типа и лучшей компенсации СД 2 типа [50]. Открытие инсулина в 1920-х гг. позволило пациентам с СД придерживаться более разнообразного рациона. Однако, несмотря на наличие большого числа аналогов инсулина, пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) и способов лечения сопутствующих состояний, таких как дислипидемия, гипертония и коагулопатия, число лиц с осложнениями СД продолжает расти. Данные литературы о применении КД при СД 2 типа несколько противоречивы. Несмотря на наличие доказательств того, что сокращение потребления углеводов снижает массу тела и улучшает контроль глюкозы у больных СД 2 типа, данных об устойчивости, безопасности и эффективности в долгосрочной перспективе представлено мало.

В настоящее время ряд ассоциаций не рекомендует применение КД у лиц с нарушением углеводного обмена, в первую очередь по причине высокого риска развития гипогликемии и ассоциированных с этим состоянием последствий [18]. Существует мнение, что КТ могут стимулировать секрецию инсулина у здоровых людей [51]. При этом ассоциации диетологов и эндокринологов Канады, Австралии и Великобритании рассматривают возможность применения КД, однако длительностью не более 3 мес и с обязательным наблюдением лечащего врача [52]. Особое внимание стоит уделить пациентам на терапии ингибиторами SGLT-2, которые могут войти в группу высокого риска диабетического кетоацидоза при выборе КД, что является абсолютным противопоказанием [53]. Дозу инсулина, препаратов класса сульфонилмочевины и глинидов следует постепенно снижать (примерно на 50%); бигуаниды, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 следует отменить.

В двух метаанализах, опубликованных в 2018 и 2019 гг., были изучены данные наблюдения 2412 и 2132 участников соответственно, которые придерживались диет с очень низким (<50 г в сутки) и низким содержанием углеводов (50–130 г в сутки) в течение 6 мес и продемонстрировали значимое снижение уровня гликированного гемоглобина (НbА1с) и массы тела [54][55]. Привлекают внимание данные наблюдения пациентов в течение года после 10 нед КД — у 26,2% (n=195) без сопутствующей ПССП наблюдалась нормализация показателей гликемии, у 40,4% (n=289) терапия была редуцирована [56]. Почти половина участников потеряли не менее 5% своего веса, а у пациентов с исходным уровнем HbA1c ≥7,5% наблюдалось снижение HbA1c с 9,2% до 7,1% (р<0,001). К сожалению, подобные позитивные результаты применить к более широкой практике затруднительно, так как относятся только к 528 (52,80%) пациентам, завершившим исследование. Похожие результаты были получены и в других исследованиях, но возникли те же вопросы — успешно завершить протокол смогли только половина и меньше пациентов, анализ возможных побочных эффектов проводился не в достаточном объеме и без участия контрольной группы [57, 58]. Следует отметить, что в большинстве случаев пациенты получали дополнительную поддержку (например, занятия с врачом лечебной физкультуры, консультирование исследователей, советы по гигиене сна, групповые занятия), что могло также способствовать положительному результату. Еще раз подчеркнем, что в большинстве подобных исследований в области питания разработать хорошо контролируемые исследования сложно. Отсутствие приверженности лечению у большинства, частый отказ от участия, ограничения возможности долгосрочного контроля гликемии и массы тела испытуемых вносят определенный вклад, в том числе, и в статистическую обработку данных. В метаанализе 153 исследований было отмечено — достигнутые положительные результаты КД со временем часто терялись, что указывает на возможную бесперспективность на средних и длительных периодах соблюдения [59], хотя подобный вывод можно применить к любому варианту питания. При этом низкую приверженность отметили и авторы метаанализа 14 исследований, причинами которой они считают отсутствие психологической поддержки пациентов [60]. Исследователи обратили внимание, что последствия влияния КД на обмен жиров неоднородны и лабораторные результаты часто диаметрально противоположны. Подчеркнуто положительное влияние КД на синтез провоспалительных маркеров и уровень HbA1c, однако данный эффект мог быть связан с ограничением калорий в целом [60].

Привлекают внимание результаты наблюдения 115 пациентов с ожирением и СД 2 типа в течение 52 нед, которые были случайным образом распределены на группы: 1) рацион с очень низким содержанием углеводов, высоким содержанием ненасыщенных и низким содержанием насыщенных жиров, 2) изокалорийная диета с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров. В обоих случаях наблюдалось снижение массы тела и уровня HbA1c. В 1-й группе регистрировалось улучшение липидного профиля и снижение количества ПССП [61]. Те же авторы сообщили о долгосрочной устойчивости этих эффектов: через 2 года после рандомизации на фоне отсутствия неблагоприятных исходов [57], по сути, ремиссии СД 2 типа, что согласуется с данными других исследований [62][63]. Например, в открытом нерандомизированном контролируемом исследовании пациентов с СД 2 типа на КД в сравнении с привычным лечением. Через 1 год у пациентов на КД наблюдался схожий с подобными исследованиями результат (снижение уровня НbА1c, значительное улучшение признаков неалкогольной жировой болезни печени), однако наблюдалось повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [64], что вызывает определенную обеспокоенность относительно сердечно-сосудистых рисков.

Сахарный диабет 1 типа

Существует мнение, что увеличение численности рода Bacteroides негативно влияет на микробиоту кишечника, что может отразиться на состоянии/функции β-клеток [65]. В связи с этим ряд авторов предположили возможное позитивное влияние КД при СД 1 типа. Канадская ассоциация изучения диабета (Diabetes Canada) приводит данные 2 небольших исследований (n=20) пациентов, находящихся на инсулинотерапии и КД [66]. Авторы сообщают о достоверном снижении НbА1c, однако контроль уровня артериального давления, динамики креатинина или липидного профиля, непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) или качества жизни не проводился. Стоит выделить, что до сих пор неизвестны отдаленные результаты применения КД у пациентов с СД 1 типа, особенно у детей и подростков [67]. Более того, Де Бок (de Bock) и соавт. описывают ряд случаев формирования антропометрического дефицита и более высокого метаболического профиля сердечно-сосудистого риска и утомляемости у детей с СД 1 типа на фоне ограничения потребления углеводов [68] (табл. 4).

Анализ литературных данных подтверждает положительный эффект применения КД на снижение массы тела, улучшение гликемического профиля при наличии СД 2 типа. Однако практически все исследователи подчеркивают необходимость объективности и индивидуального подхода при снижении потребления углеводов, соответствующих КД, также выделяют важность постоянного контроля липидного профиля, своевременной коррекции сахароснижающей терапии и строгих сроков применения КД (максимум до 10–12 нед) в связи с отсутствием данных в отсроченном периоде и наличием высокого сердечно-сосудистого риска при СД. Вопрос применения КД при СД 1 типа остается открытым в связи с малой выборкой пациентов и не рекомендован большинством ассоциаций. Необходимы дальнейшие крупномасштабные долгосрочные хорошо спланированные рандомизированные исследования для оценки безопасности и эффективности КД (табл. 5).

Репродуктивная система

Синдром поликистозных яичников

СПКЯ считается наиболее частым эндокринным заболеванием у женщин репродуктивного возраста с предполагаемой распространенностью от 6 до 15%, в зависимости от используемых диагностических критериев. Инсулинорезистентность играет ключевую роль в развитии СПКЯ. Исследований о применении КД в данной когорте пациентов немного [69][70]. Известны данные о 12-недельном наблюдении 14 женщин с избыточным весом и СПКЯ [71]. Проводились измерения состава тела, контроль биохимических и гормональных параметров крови, а также показателя Ферримана–Галлвея. Авторы сообщили о значительном снижении массы тела (в среднем -9,43 кг за 4 мес) преимущественно за счет висцеральной жировой ткани (в среднем 8,29 кг). Наблюдалось значительное снижение HOMA, отношение гонадотропинов, ТГ, общего холестерина и ЛПНП наряду с повышением уровней липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Схожие результаты были получены у 18 пациенток в китайской популяции при сравнении с контрольной группой [72]. Однако оценка показателей углеводного обмена, как и влияние КД на состояние пациенток с олигоменореей и бесплодием, не проводилась.

Синтез тестостерона

При анализе результатов наблюдения 40 мужчин с ИМТ более 25 кг/м2 в возрасте 45,8±2,42 года в среднем, соблюдавших VLCKD не менее 8 нед (в среднем 13,5±0,83 нед), было отмечено снижение веса на 21,05±1,44 кг; значительное улучшение показателей обмена углеводов и жиров; повышение уровня витамина D, общего тестостерона и лютеинизирующего гормона [73][74]. Однако оценка состава тела в динамике, как и сравнение с группой контроля, авторами не проводились.

Любопытны результаты эксперимента in vivo при добавлении КД к терапии тестостерона пропионатом у крыс-самцов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Авторы отметили уменьшение объема железы и предположили перспективность КД уже у мужчин с ДГПЖ [75].

Несмотря на отсутствие данных о возможных последствиях длительного использования КД, все чаще подобный рацион выбирают с целью снизить или удержать вес лица с нормальной массой тела на фоне видимого благополучия. Так, у здоровых спортсменов (n=25) применение КД в течение 11 нед привело к повышению уровня тестостерона на фоне значимого повышения уровня ТГ при сравнении с группой здоровых добровольцев на западной диете [76]. Согласно метаанализу баз данных (13 исследований, 243 участника) от 2021 г., при сравнении эффектов различных диет на массу и состав тела в физически активных группах населения было выявлено более значимое снижение массы тела при соблюдении КД (2,7 кг, из которых 2,3 кг жировой ткани) [77]. Однако авторы ссылаются на возможный высокий риск систематической ошибки данного обзора, что требует дальнейшего изучения (табл. 6).

Обнадеживающие результаты о нормализации синтеза половых гормонов за счет потери жировой ткани на фоне КД требуют осторожного внимания, поскольку в большинство исследований включены небольшое количество пациентов и отсутствует группа контроля.

Сердечно-сосудистая система

Наибольший интерес, безусловно, вызывает влияние КД на риски развития сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ), поскольку в ряде исследований был отмечен рост уровня ЛПНП, что может способствовать более быстрому развитию атеросклероза. При этом на КД наблюдается снижение ТГ, а концентрация ЛПВП в плазме остается неизменной [74]. К. Реттерстол (K. Retterstol) и соавт. показали, что подобные изменения липидограммы отмечаются в том числе и у здоровых лиц с нормальным ИМТ на фоне соблюдения КД: в течение 3 нед уровень ЛПНП увеличился на 44% [78].

Сторонники КД утверждают, что увеличение доли жира в рационе на фоне снижения потребления углеводов приводит к росту количества крупных частиц ЛПНП в плазме, а не мелких и плотных, которые оказывают наибольший негативный эффект на состояние сосудистой стенки. Подобное предположение многие считают спорным, поскольку достоверные доказательства того, что размер частиц ЛПНП имеет решающее значение в формировании атеросклеротической бляшки, отсутствуют [79][80]. В исследовании MESA, посвященном патогенезу атеросклероза, малые и большие частицы ЛПНП были в равной степени связаны с увеличением толщины интима-медиа сонной артерии [81]. Более того, существует гипотеза, что небольшие плотные ЛПНП могут даже защищать от повторных сердечно-сосудистых событий [82].

Ранее считалось, что повышение ЛПНП на КД носит временный характер, и достаточно назначения статинов в случае, если ЛПНП не нормализуется после возвращения к стандартному сбалансированному рациону. Однако в сентябре 2019 г. Европейским сообществом кардиологов были опубликованы данные исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), которое длилось 11 лет (1999–2010) и впервые позволило оценить отдаленные последствия влияния разнообразных вариантов питания на развитие ССЗ [83]. В исследовании участвовали 24 825 человек; 51% женщин и 49% мужчин; средний период наблюдения составил 6,4 года, средний возраст — 47,6 года. Получены следующие результаты: в группе пациентов на VLCKD и высокобелковом рационе был зарегистрирован самый высокий риск общей (32%) смертности, по причине ССЗ (50%), а также цереброваскулярной (51%) и онкопатологии (36%). При этом приверженцы VLCKD без ожирения (48%) умирали чаще, чем участники с ожирением (19%), что, безусловно, требует дальнейшего наблюдения, изучения и поиска возможных причин. Кроме того, результаты объединенных данных 9 проспективных когортных исследований, куда вошли 462 934 участника (средний период наблюдения 16,1 года), подтвердили наличие положительной связи между применением VLCKD и общей смертностью (относительный риск — ОР 1,22; 95% доверительный интервал — ДИ 1,06–1,39; р<0,001; I2=8,6), смертностью от ССЗ (ОР 1,13; 95% ДИ 1,02–1,24; р<0,001; I2=11,2), а также от онкопатологии (ОР 1,08; 95% ДИ 1,01–1,14; р=0,02; I2=10,3) [83]. В 2 когортных проспективных (срок наблюдения 26 лет) исследованиях последствий влияния КД в зависимости от пола (n=85 168 женщин, n=44 548 мужчин) были получены аналогичные данные (ОР 1,12; 95% ДИ 1,01–1,24; р=0,136) [84]. Японское проспективное когортное исследование последствий применения различных вариантов питания у 43 008 мужчин и 50 646 женщин в возрасте 45–75 лет через 17 лет наблюдения продемонстрировало высокий риск общей смертности на фоне КД и высокобелкового рациона. При этом питание с высоким содержанием белков и жиров растительного происхождения было связано с более низким риском общей смертности и смертности от ССЗ [85]. В систематическом обзоре 1 рандомизированного клинического испытания и 152 наблюдательных исследований моделей питания и общей смертности, включивших в себя 6 550 664 участников со средним сроком наблюдения 19 лет, был сделан вывод, что увеличение потребления овощей, фруктов, бобовых, орехов, цельного зерна, ненасыщенных растительных масел, рыбы и нежирного мяса или птицы связано со снижением риска общей смертности [86]. Авторы обратили внимание на важность проведения дополнительных исследований, где будут учтены, в том числе, и все особенности национальной кухни, а также образ жизни испытуемых.

Эффективное снижение жировой ткани на фоне патологического изменения липидного профиля при соблюдении КД может приводить к увеличению общей смертности, в том числе в исходе сердечно-сосудистых катастроф, что было продемонстрировано на большой когорте пациентов (табл. 7).

Опорно-двигательный аппарат

Гипокальциемия и минеральная плотность костной ткани

Доказательств того, что низкоуглеводная диета оказывает отрицательное влияние как на минеральное содержание костной ткани (BMC), так и на минеральную плотность костной ткани (BMD), в частности в шейке бедренной кости и большом вертеле, и что этот эффект пропорционален степени снижения массы тела за счет как жировой, так и мышечной массы, мало. Биелогубы M. (Bielohuby M.) и соавт. в исследовании на крысах показали, что на фоне КД у животных отмечались снижение плотности костной массы и ухудшение механических свойств кости (предположительно, за счет уменьшения уровня циркулирующего инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1)) [87]. Однако следует заметить, что в эксперименте участвовали молодые животные, которые находились на КД в течение 4 нед, что по аналогии с человеческими мерками является очень долгим периодом времени. Ранее были опубликованы данные, что общий и ионизированный кальций, а также паратиреоидный гормон и кальцитонин остаются стабильными в течение месяца соблюдения КД. Однако при более длительном соблюдении КД, например, у детей с эпилепсией, наблюдается прогрессивное снижение минеральной плотности костной ткани [88]. В связи с чем для профилактики переломов в будущем рекомендуется обеспечить адекватное потребление кальция, компенсировать дефицит витамина D, а также до старта КД определить, находится ли пациент в группе риска.

Гиперурикемия

Отмечено, что на фоне ограничения потребления углеводов и снижения калорийности пищи менее 900 ккал/день уровень мочевой кислоты в сыворотке крови увеличивается. Приводятся данные, что гиперурикемия достигает пика через 1–2 нед КД, а затем чаще всего снижается, возвращаясь к исходному уровню [49]. Это наблюдение необходимо учитывать у пациентов с наличием подагры в анамнезе, что позволит заранее разработать меры профилактики и провести необходимую коррекцию терапии. Тем не менее были описаны приступы острого подагрического артрита на фоне КД, хоть и менее чем у 1% пациентов [89].

При наличии сопутствующей патологии кальций-фосфорного обмена, а также высоких значений мочевой кислоты в крови при назначении КД необходимы контроль дефицитов микроэлементов и коррекция сопутствующей терапии.

Желудочно-кишечный тракт

Галитоз, тошнота и обстипация

Присутствие КТ в крови и их выведение с мочой вызывают кетонемию и кетонурию. Ацетон (вырабатываемый спонтанным декарбоксилированием ацетоацетата), являясь очень летучим соединением, выводится в основном через легкие, вызывая появление характерного «фруктового запаха» изо рта. Подобное состояние относят к галитозам и считают одним из симптомов кетоза, который может быть физиологическим (голодание, низкоуглеводная диета, посттренировочный период) или иметь патологический характер [25].

Тошнота и рвота в большинстве случаев носят временный характер. Предполагают, что высокое содержание жиров при КД увеличивает время опорожнения желудка и тем самым способствует развитию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, тошноты и рвоты. При появлении подобных жалоб рекомендуется частое дробное питание, консультация гастроэнтеролога с решением вопроса о назначении соответствующей терапии. Причинами запора могут быть снижение потребления клетчатки и/или уменьшение объема потребляемой пищи [26]. Поэтому у пациентов с отягощенным анамнезом, наличием хронического запора, дивертикулита или геморроя необходимо рассмотреть возможность дополнительного введения пищевых волокон еще до старта КД. Также в литературе описаны случаи развития острого панкреатита и гепатита, которые на фоне КД встречаются редко, но в сочетании с применением противоэпилептических препаратов, в том числе, с низкой вероятностью, но могут привести к летальному исходу [5].

Желчнокаменная болезнь

Предполагается, что в основе формирования холестериновых конкрементов в желчном пузыре лежит перенасыщение желчи холестерином, а это, в свою очередь, приводит к его кристаллизации и последующему камнеобразованию. Преобладание жиров в рационе является фактором риска развития калькулезного холецистита. Характерное для этого состояния снижение моторики желчного пузыря замедляет эвакуацию желчи, что на фоне резкой смены рациона и потери веса способствует камнеобразованию. По некоторым данным, пороговым значением для поддержания эффективного опорожнения желчного пузыря является потребление жира не более 7–10 г/сут. В исследовании Йохансон K. (Johansson K.) и соавт., в которое вошли более 8 тысяч пациентов, участники были поделены на две группы: первая придерживалась VLCKD (500 ккал в сутки), вторая — LCKD с ограничением потребления углеводов и суточной калорийностью 1200–1500 ккал [90]. Потеря веса за год была больше в группе VLCKD (-11,1 против -8,1 кг; 95% ДИ -3,1: -2,4; р<0,001). Авторы пришли к выводу, что риск развития калькулезного холецистита, требующего госпитализации или холецистэктомии, на фоне КД низкий, однако у пациентов, придерживавшихся VLCKD, он был в 3 раза выше, чем при потреблении 1200–1500 ккал [90].

Микробиота

В метаанализе данных 6 когортных исследований и 3 in vivo было продемонстрировано, что КД влияет на микробиом кишечника [91]. Опубликованные наблюдения этих изменений носят противоположный характер. Также авторы подчеркивают, что состав микробиоты может сильно варьироваться, а ее пластичность может зависеть от большого количества факторов, в том числе питания в прошлом. Необходим поиск наиболее эффективных моделей КД, в том числе с добавлением пре- и пробиотиков, количество которых, как было отмечено, резко снижается на фоне КД [91] (табл. 8).

У пациентов с сопутствующей патологией органов ЖКТ необходимо рассмотреть возможность дополнительного введения пищевых волокон и инструментальных методов обследования еще до старта КД.

Мочевыделительная система

Дегидратация

Основными симптомами обезвоживания на фоне КД являются сухость во рту, головные боли, эпизоды головокружения, снижение остроты зрения и ортостатическая гипотензия. Помимо дегидратации, причиной подобных жалоб также могут быть гипонатриемия и гипомагниемия в результате усиления экскреции КТ с мочой. В связи с чем при соблюдении КД, особенно на первых этапах, рекомендовано потребление не менее 2 л жидкости в день. При выраженной гипотонии возможно увеличение потребления поваренной соли и соблюдение питьевого режима (не менее 2 л в сутки). Головная боль, как правило, длится первые несколько дней после перехода на КД. Следует заметить, что КД весьма успешно применяется для лечения хронической мигрени, однако пациенты должны быть предупреждены о возникновении подобных негативных реакций [92].

Мочекаменная болезнь

В ряде исследований были получены данные о высоком риске развития мочекаменной болезни (МКБ) на фоне соблюдения КД [18]. Примечательно, что наиболее часто МКБ регистрировалась в молодом возрасте, а также при наличии отягощенного семейного анамнеза и повышении соотношения Ca/Cr (креатинин) в моче >0,2. Анализ показал, что в составе камней преобладают мочевая кислота, оксалаты кальция или смеси оксалата кальция и фосфата кальция/мочевой кислоты. Развитие подобного осложнения связывают с хроническим ацидозом, дегидратацией и усилением мальабсорбции жиров. При наличии отягощенного анамнеза по МКБ рекомендуется периодический контроль общего анализа мочи перед началом протокола.

Почечная недостаточность

Безопасность применения КД у пациентов с сопутствующими заболеваниями почек часто вызывает ряд вопросов относительно рисков развития почечной недостаточности вследствие возможного увеличения потребления белковых продуктов. Итальянские ученые провели проспективное исследование с участием 92 пациентов, использующих VLCKD в течение 3 мес [92]. Тридцать восемь пациентов на момент включения в исследование имели ХБП 1–2 стадии, а остальные 54 условно были отнесены к группе контроля, так как скорость клубочковой фильтрации была в норме. Авторы сообщают об отсутствии какой-либо отрицательной динамики почечной функции. Интересен тот факт, что результаты обследования 27,7% пациентов с почечной недостаточностью значимо улучшились через 3 мес соблюдения КД. Однако в связи с тем, что в настоящее время данных о результатах влияния более длительного применения КД на мочевыделительную систему нет, назначение низкоуглеводного рациона пациентам с сопутствующей патологией почек должно сопровождаться тщательным контролем со стороны специалистов (табл. 9).

Использование КД при наличии патологии почек требует периодического контроля, в том числе общего анализа мочи и определения доли белков в рационе.

Учитывая закономерное снижение синтеза инсулина и ИФР-1 на фоне КД, в настоящее время активно изучается ее возможное применение у пациентов с онкопатологией [93]. Большинство авторов исключают прямое влияние КД на канцерогенез. Предполагается, что именно сочетание КД со стандартными схемами лечения может позволить снизить дозы препаратов и даже проявления побочных эффектов. Шей M. (Hsieh M.) и соавт. продемонстрировали замедление роста плоскоклеточной карциномы на КД in vivo в сочетании с цитотоксической терапией, вероятно, за счет снижения экспрессии рецепторов GLUT1 [94]. КД оказывает выраженное противоопухолевое действие в модели ксенотрансплантата на мышах, возможно, регулируя аутофагию клеток. Представляет интерес изучение влияния КД при раке молочной железы на фоне терапии рапамицином, одним из побочных эффектов которого считается развитие гипергликемии. Контроль состояния углеводного обмена на фоне КД привел к снижению роста и дифференцировки раковых клеток у мышей, вызванных глюкозой.

Опубликованные данные доклинических и клинических исследований подтверждают определенный потенциал улучшения качества жизни таких пациентов при соблюдении КД, что позволяет рассмотреть данный рацион в качестве дополнительной меры. Однако отсутствие единых протоколов, широкой базы данных наблюдения и оценки отсроченных эффектов требует дальнейшего изучения вопроса.

На сегодняшний день не существует единого мнения, позволяющего широко применять низкоуглеводный вариант рациона, несмотря на наличие положительных клинических наблюдений у пациентов с СД 2 типа, ожирением, СПКЯ и различными неврологическими нарушениями. При этом КД становится все популярнее среди лиц даже без сопутствующей патологии, хотя столь радикальное изменение привычного рациона требует строгого медицинского наблюдения не только диетологов, но и врачей других специальностей. Механизм действия, возможные побочные эффекты, в том числе и в отсроченном периоде, возможности применения сопутствующей медикаментозной терапии, особенно при нарушениях углеводного обмена, требуют дальнейшего изучения. Несмотря на то что данные о некоторых преимуществах КД стали публиковаться чаще, определенные опасения по поводу потенциальных рисков и использования в долгосрочной перспективе сохраняются из-за небольшого количества подобных клинических исследований, а также серьезных доводов о возможном негативном влиянии на риски сердечно-сосудистых катастроф, отраженных в выводах последних исследований на большой когорте пациентов. Примечательно, что существует серьезная нехватка руководств по этой теме, а использование и внедрение КД происходят в значительной степени в отсутствие четких доказательных показаний.

Источники финансирования. Работа была проведена при поддержке государственного задания АААА-А20-120011790162-0.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы