Токсический узловой зоб (ТУЗ) характеризуется появлением в щитовидной железе (ЩЖ) автономно функционирующих тиреоцитов, что является фактором риска развития тиреотоксикоза [1]. ТУЗ как причина тиреотоксикоза впервые описан в 1913 г. американским врачом Генри Стэнли Пламмером, который выделил два варианта токсического зоба: «экзофтальмический» и «аденоматозный». В 23% случаев «аденоматозный зоб» был ассоциирован с гипертиреозом и не сопровождался развитием экзофтальма [2].

ТУЗ преимущественно встречается среди взрослого населения (чаще у лиц старше 60 лет), до 10% среди всех одноузловых образований [1], тогда как в молодом возрасте встречаемость значительно реже — 5–7,5% [3].

С наибольшей частотой ТУЗ встречается в йододефицитных регионах: среди всех причин тиреотоксикоза многоузловой токсический зоб (МТЗ) встречается в 58% случаев, а одноузловой токсический зоб — в 10% [1]. Напротив, в йодообеспеченных регионах МТЗ выявляется всего в 15–30% всех случаев тиреотоксикоза [4].

Дифференцировать диффузно-токсический зоб и ТУЗ позволяет сцинтиграфия ЩЖ, при которой активно функционирующий узел («горячий узел») накапливает радиофармпрепарат (РФП), а окружающая тиреоидная ткань находится в состоянии супрессии (рис. 1).

В некоторых случаях автономия может носить диффузный характер за счет диссеминации автономно функционирующих участков в ЩЖ. Дополнительным критерием дифференциальной диагностики является отсутствие в сыворотке крови аутоантител к рецепторам тиреотропного гормона (АТрТТГ) при ТУЗ, в отличие от диффузно-токсического зоба (болезни Грейвса).

В настоящий момент существуют два типа радикального лечения ТУЗ — оперативное лечение и радиойодтерапия (РЙТ). Выбор тактики лечения зависит от многих причин, в том числе обусловлен возможными рисками анестезиологических пособий в случае хирургического лечения и развития гипотиреоза после проведения РЙТ [5]. У детей РЙТ при ТУЗ проводится редко в связи с потенциальной возможностью возникновения в отдаленном периоде рака ЩЖ [6]. Риск малигнизации узловых образований ЩЖ у детей может достигать 20% [5], аналогичная тенденция возможна и в случае автономно функционирующих образований [7–10].

В связи с крайне редкой встречаемостью ТУЗ ЩЖ у детей важно обобщить клинические данные детей с этим заболеванием.

Целью данного исследования является анализ особенностей клинического течения, сравнение результатов цитологического и гистологического исследований ТУЗ у детей и подростков.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Обследование и лечение пациентов проводилось в Институте детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Время исследования. В исследование включены пациенты, находившиеся в детской клинике с января 2016 г. по декабрь 2019 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Критериями включения в исследование являлись: возраст от 0 до 18 лет, наличие узлового зоба, наличие «горячего узла» по результатам сцинтиграфии, отрицательный титр АТрТТГ.

Критерии исключения: наличие диффузно-токсического зоба (болезни Грейвса), наличие узлового нетоксического зоба.

Дизайн исследования

Ретроспективное одноцентровое исследование, включающее в себя 21 пациента с одноузловым токсическим зобом. Дети проживали в различных регионах России (г. Москва — 2, по 3 ребенка из Московской и Ярославской областей, по 2 — из Тульской и Белгородской областей и по 1 ребенку из Калужской, Тверской, Рязанской, Курганской, Липецкой, Курганской областей, республик Удмуртии, Чувашии и Татарстана). Все перечисленные регионы являются регионами с легким йодным дефицитом [11–13]. В некоторых статьях авторы описывают два или более различных фрагмента исследования, которые выполняются с разными целями (что, вообще говоря, нежелательно в рамках одной статьи). В этом случае необходимо отдельно описывать дизайн каждого из фрагментов исследования.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам было проведено комплексное клинико-гормональное и инструментальное обследование, включавшее в себя: сбор анамнеза жизни и заболевания, проведение ультразвукового исследования ЩЖ, определение содержания в сыворотке крови тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Т4), свободного трийодтиронина (св.Т3) и АТрТТГ, проведение тонкоигольной пункционной биопсии (ТАБ) под ультразвуковым контролем и морфологическое исследование узлового образования до и после оперативного лечения.

Методы регистрации исходов

УЗИ ЩЖ проводилось на аппарате Тoshiba Aplio 500 линейным датчиком PLT-1204ВХ с диапазоном частот 7–18 МГц. Исследование выполнялось в стандартном положении пациента лежа на спине с запрокинутой головой и подложенным под плечи валиком. Сканирование ЩЖ осуществлялось в В-режиме и с применением режима цветового допплеровского картирования (ЦДК). Производилось измерение трех размеров обеих долей ЩЖ (длина, ширина и переднезадний размер), объем ЩЖ вычислялся по формуле J. Brunn (1981 г.):

[ширина правой доли (см) × длина правой доли (см) × толщина правой доли (см) + ширина левой доли (см) × длина левой доли (см) × толщина левой доли (см)] × 0,479.

Оценивались структура ЩЖ, степень эхогенности, васкуляризация, наличие узловых образований (заведующая отделением — к.м.н. Т.В. Солдатова).

Исследование гормонов в сыворотке крови проводилось в лаборатории гормонального анализа ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (заведующая лабораторией Л.В. Никанкина). Лабораторные исследования были выполнены на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе ARCHITECT i2000sr (ABBOTT).

С целью сравнения лабораторных данных, выполненных в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России и по месту жительства, проводился пересчет уровней ТТГ, св.Т4 и св.Т3 в пмоль/л с помощью калькулятора пересчета единиц измерения анализов: https://www.slimhauz.ru/stoimost/analizy/kalkulyator_analizov.

Сцинтиграфия ЩЖ проводилась в отделе радионуклидной диагностики и терапии, осуществлялась на гамма-камерах ОФЭКТ Discovery NM630 и ОФЭКТ-КТ Discovery NM/CT670 (руководитель отдела — д.м.н. П.О. Румянцев) ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с применением 99mTc-пертехнетата.

Необходимая для исследования доза РФП рассчитывалась индивидуально с помощью калькулятора вводимой активности PedDose в [МБк] и [мКи] (https://www.eanm.org/publications/dosage-calculator).

Сцинтиграфия проводилась через 15–20 мин после внутривенного введения РФП в положении пациента лежа на спине, детектор гамма-камеры располагался максимально близко над шеей. Время исследования 10 мин. Затем врачом-радиологом на рабочей станции Xeleris (GI) проводилась оценка функционального состояния ЩЖ визуально и с помощью рассчитываемого программой индекса захвата РФП ЩЖ.

ТАБ узловых образований ЩЖ проводилась под контролем УЗИ с использованием иглы для внутримышечных инъекций диаметром 0,7 мм в положении больного лежа на спине с запрокинутой головой (без применения анестезиологического пособия). Цитологическое исследование пунктатов, окрашенных по Маю–Грюнвальду–Гимзе, проводилось в отделе фундаментальной патоморфологии (заведующий — д.м.н. А.Ю. Абросимов). Заключение цитологических исследований проводилось в соответствии с критериями классификации цитопатологии ЩЖ Bethesda (2009, 2017) [14].

Гистологическое исследование ткани ЩЖ, полученной в результате оперативного лечения (19 пациентов), проводилось в отделении фундаментальной патоморфологии. Тканевые образцы фиксировали 10% раствором формалина в течение 24 ч и заключали в парафиновые блоки по стандартной методике. Из парафиновых блоков готовили срезы толщиной 5 мкм, которые депарафинировали, обезвоживали и окрашивали гематоксилином и эозином по стандартной методике. Просмотр цитологических и гистологических стеклопрепаратов осуществлялся на микроскопах Leica/Nikon/Zeiss с увеличением 1×10, 1×20, 1×40, 1×100.

Этическая экспертиза

Проведение данного исследования одобрено локальным этическим комитетом по этике ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ (протокол № 3 от 26.02.2020 г.).

Статистическая обработка

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистическая обработка материала проводилась с использованием программ Microsoft Office Excel 2010 и статистического пакета STATISTIСA (StatSoft, США). При нормальном распределении количественного признака данные представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего: M±SEM, если не указано другого. При отличном от нормального распределении количественного признака данные представлены в виде медианы значения и его интерквартильного размаха: Me (25; 75 перцентили), если не указано другого.

Для сравнения двух групп по количественным признакам рассчитывался критерий Стьюдента для параметрических выборок, для непараметрических — применялся тест Манна–Уитни. Взаимосвязь между двумя показателями оценивалась с использованием корреляционного анализа методом Спирмена. Для всех статистических методов значение р<0,05 считалось статистически значимым

Нежелательные явления

В ходе исследования нежелательных явлений зафиксировано не было.

Объекты (участники) исследования

За четырехлетний период (2016–2019) в круглосуточном стационаре детской клиники ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России были обследованы 166 детей с одноузловым зобом, у 12,6% из них (n=21) был диагностирован одноузловой токсический зоб.

Основные результаты исследования

В данной статье проанализированы данные 21 ребенка (5 мальчиков, 16 девочек) с одноузловым токсическим зобом. Возраст на момент обследования в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России составил от 6,9 до 17,9 года (13,9±2,9 года).

Средний возраст детей на момент манифестации заболевания составлял 12,9±2,7 года. Следует отметить, что более чем в половине случаев (52,4%, 11/21) узловой токсический зоб протекал без явных клинических симптомов, и узел в ЩЖ был выявлен «случайно» на профилактическом осмотре. Однако при углубленном анализе анамнестических данных у каждого третьего ребенка (36,4%, 4/11) имелись такие жалобы, как слабость (25%), повышенная утомляемость (25%), тахикардия (25%), раздражительность (50%), нарушения сна (50%). Родители остальных детей (n=10) активно обратились к педиатру с жалобами на увеличение «объема шеи» и деформацию ее контуров. В половине случаев (5/10) зоб был единственной жалобой, у другой половины имелись жалобы на слабость (54,5%), повышенную раздражительность (45,5%), плаксивость (18,2%), чувство нехватки воздуха (18,2%), нарушения сна (9%), ощущение сердцебиения (27,3%).

Таким образом, в дебюте заболевания у 52,4% пациентов (11/21) узловой зоб был выявлен при проведении профилактических осмотров, у 23,8% — (5/21) единственной жалобой при обращении к педиатру было «увеличение объема шеи», и только каждого четвертого ребенка (23,8% (5/21)) беспокоили не только «увеличение шеи», но и специфические для тиреотоксикоза жалобы. При гормональном обследовании по месту жительства у 38,1% детей (n=8) выявлен субклинический гипертиреоз, у большинства детей (61,9%, n=13) — манифестный тиреотоксикоз. Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентов с манифестным тиреотоксикозом объем узловых образований был достоверно выше по сравнению с пациентами с субклиническим тиреотоксикозом. При отсутствии отличий уровней св.Т4 у пациентов с манифестным тиреотоксикозом достоверно повышены уровни св.Т3 и снижен уровень ТТГ, что диктует необходимость обязательного определения уровня св.Т3 у пациентов с узловыми образованиями ЩЖ (табл. 1).

Корреляционный анализ выявил умеренную обратную корреляционную зависимость между объемом узла и уровнем св.Т3 (р=-0,39).

Таким образом, в дебюте заболевания у детей с ТУЗ степень выраженности тиреотоксикоза может быть различной, однако в случаях манифестного тиреотоксикоза объем узла был достоверно больше, чем у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом.

Все дети в течение первого года после диагностики узлового зоба были направлены для дополнительного обследования в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Медиана стажа динамики наблюдения составила 0,34 года [ 0,2; 1,06 ]. Средний возраст детей (n=21) при поступлении в детскую клинику составлял 13,7±2,9 года. Более половины детей — 57,1% (n=12) не получали тиреостатической терапии, остальные дети (n=9) получали тиамазол (Ме 0,205 мг/кг [ 0,15; 0,31 ]). Медиана длительности терапии составила 1,5 мес [0,87; 2,63]. У пациентов на терапии достигнута клинико-лабораторная компенсация. Показатели гормонального статуса у пациентов без лечения в среднем соответствовали субклиническому тиреотоксикозу. Из 12 пациентов, не получавших лечение, у 8 пациентов сохранялся субклинический гипертиреоз, у 4 пациентов — манифестный тиреотоксикоз (табл. 2).

У 8 пациентов (38%) по результатам УЗИ ЩЖ выявлена повышенная васкуляризация в объемном образовании (рис. 2).

С диагностической целью всем пациентам (n=21) была проведена сцинтиграфия ЩЖ, по результатам которой у всех пациентов был выявлен «горячий узел».

ТАБ была выполнена 19 из 21 детей: цитологическая картина у 9 пациентов (47,3%) соответствовала доброкачественным изменениями (узловой коллоидный зоб или аденоматозный зоб) — Bethesda II, у 4 пациентов (21,0%) — фолликулярной опухоли — Bethesda IV, у 3 детей исследование оказалось неинформативным. По техническим причинам ТАБ не была проведена 3 пациентам.

Двум пациентам проведена РЙТ; в обоих случаях цитологическая картина соответствовала Bethesda II. Объем ЩЖ составил 10,8 и 7,1 см3, а объем узловых образований — 4,5 и 2,4 см3 соответственно (TIRADS 2). В обоих случаях РЙТ была проведена в связи с небольшим размером узла и настойчивым желанием родителей.

19 пациентам (90,5%) было проведено хирургическое лечение (гемитиреоидэктомия): 18 пациентам в условиях ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, 1 пациенту по месту жительства. По результатам морфологического исследования послеоперационного материала у 11 детей (57,8%) диагностирован активно пролиферирующий коллоидный зоб (рис. 3a, b, c, 4), у 8 (42,1%) — фолликулярная аденома ЩЖ (рис. 5a, b, 6a, b).

Обращает на себя внимание тот факт, что фолликулярная аденома выявлялась как у пациентов с Bethesda IV (2/4), так и у пациентов с установленным на дооперационном этапе доброкачественным заключением — Bethesda II (4/11), в 1 случае фолликулярная аденома обнаружена у пациента без предварительно проведенной ТАБ. У остальных пациентов гистологическая картина соответствовала активно пролиферирующему, коллоидному в разной степени зобу (табл. 3).

Таким образом, фолликулярная аденома по результатам гистологического исследования встречалась у 41,7% детей с ТУЗ при неинформативных и доброкачественных результатах ТАБ (Bethesda I–II) и в 50% случаев соответствовала выявленной на дооперационном этапе фолликулярной неоплазии (Bethesda IV).

Катамнестический мониторинг 14 пациентов показал, что у 10 пациентов в течение года после радикального лечения сохранялся эутиреоз, у 4 развился гипотиреоз, потребовавший назначения заместительной терапии.

Репрезентативность выборок

По литературным данным, распространенность ТУЗ у взрослых составляет 10–32% [1][15], у детей данные единичны [3].

В отечественной литературе понятия «токсический зоб» и «функциональная автономия щитовидной железы» часто являются синонимами [16]. В зарубежных источниках используется термин «токсический узловой зоб» [17]

ТУЗ у детей в дебюте заболевания может протекать как с жалобами, подозрительными в отношении тиреотоксикоза, так и без них (субклинический тиреотоксикоз).

В нашей группе у 76,2% детей основным клиническим симптомом было увеличение «объема шеи», специфические жалобы отмечались у 42,9% пациентов. При обследовании у 61,9% детей — повышение хотя бы одного из двух тиреоидных гормонов. Отрицательный титр АТрТТГ и данные сцинтиграфии ЩЖ позволили достоверно дифференцировать аутоиммунный и деструктивный тиреотоксикоз у всех обследуемых нами пациентов.

Отечественные авторы определяют следующие стадии функциональной автономии ЩЖ: компенсированная (эутиреоз), субкомпенсированная (субклинический гипертиреоз) и декомпенсированная (манифестный гипертиреоз) [1].

В серии описанных нами случаев на момент постановки диагноза 38,1% пациентов — в состоянии субклинического тиреотоксикоза, 61,9% — в состоянии манифестного тиреотоксикоза. У всех пациентов отмечался отрицательный титр АТрТТГ.

Клиническая значимость результатов

Единственным дооперационным методом оценки структурных изменений и установления цитологических параметров образований в ЩЖ является ТАБ, особенно при размерах узловых образований более 1 см. ТАБ является обязательной в первую очередь для оценки злокачественного потенциала узлового образования ЩЖ.

Цитологическое исследование пунктата узлового образования ЩЖ не позволяет надежно дифференцировать доброкачественную опухоль — фолликулярную аденому — от рака ЩЖ. Достоверно диагностировать потенциал злокачественности новообразований возможно только на основании послеоперационного гистологического исследования. У взрослых пациентов результаты ТАБ, свидетельствующие о фолликулярной неоплазии или подозрении на фолликулярную неоплазию (Bethesda IV), в 15–30% случаев в конечном итоге оказываются злокачественными образованиями [18], в детской практике описано до 58% злокачественных новообразований [19][20].

В большинстве случаев ТУЗ — это доброкачественное образование с низким риском малигнизации [9]. Однако в связи с риском более агрессивного течения рака ЩЖ в детском возрасте гистологическое исследование помогает обнаружить случайную опухоль, расположенную в гиперфункционирующем узле. J.J. Smith и соавт. [21] и Y. Senyurek Giles [22] показали, что при токсическом одноузловом зобе у взрослых в 12–18,3% случаев узлы оказались злокачественными. M. Niedziela и соавт. [15] оценили риск малигнизации при ТУЗ у детей (n=31), злокачественный процесс обнаружен в 29% случаев. По данным исследования Croom и соавт. [23], у детей и подростков риск малигнизации при ТУЗ отмечался в 11,3%.

В нашей серии наблюдений прооперировано 19 детей (гемитиреоидэктомия), ни в одном случае злокачественных образований и фолликулярных опухолей неопределенного риска злокачественности выявлено не было. При этом медиана стажа наблюдения от момента манифестации до момента радикального лечения — 0,34 года [ 0,2; 1,06 ].

По результатам нашей работы совпадение цитологического и гистологического результатов наблюдалось у 60% пациентов: при Bethesda II — в 55,6%, при Bethesda  IV— 50%.

Следует отметить, что в нашей работе у каждого третьего ребенка (36,4%) при цитологическом заключении Bethesda I–II результаты послеоперационной гистологии свидетельствовали о фолликулярной аденоме (у 4 из 11 детей).

Несмотря на проведение гемитиреоидэктомии, после проведения оперативного лечения в течение последующих 3 мес у 15,7% пациентов развился послеоперационный гипотиреоз, потребовавший назначения заместительной терапии. После проведения РЙТ у 1 пациента сохраняется эутиреоз, второму ребенку потребовалось назначение заместительной гормональной терапии.

ТУЗ в детском возрасте — редкое заболевание. Консервативная терапия при данном заболевании направлена на купирование симптомов гипертиреоза.

Полученные нами на небольшой группе пациентов данные только в 10,5% случаев (2 пациента) выявили соответствие результатов цитологических и морфологических результатов.

Ни в одном случае не было обнаружено злокачественное образование или образование неопределенного риска злокачественности. Данное обследование было проведено у пациентов детского возраста с малым стажем динамического наблюдения.

РЙТ может быть рассмотрена в качестве радикального метода лечения ТУЗ у детей и подростков при отсутствии признаков злокачественного роста узлового образования.