Дефицит 11β-гидроксилазы — один из вариантов нарушения стероидогенеза в надпочечниках, обусловленный патогенными мутациями в гене CYP11B1, кодирующем функцию данного фермента. В результате дефицита 11β-гидроксилазы нарушается превращение 11-деоксикортизола в кортизол и 11-деоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон и альдостерон [1]. Это обуславливает дефицит кортизола и гиперпродукцию адренокортикотропного гормона (АКТГ). Гиперстимуляция надпочечников, в свою очередь, приводит к избыточной секреции андрогенов, накоплению 11-­деоксикортизола и 11-деоксикортикостерона (11-ДОК), который является минералокортикоидом. Гиперпродукция 11-ДОК вызывает задержку натрия в организме и является частой причиной артериальной гипертензии. Дефицит 11β-гидроксилазы называют гипертонической формой врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН). В постнатальном периоде артериальная гипертензия и гипернатриемия, как правило, не определяются из-за транзиторной резистентности новорожденных и детей раннего возраста к минералокортикоидам [2][3]. Может определяться ­повышенный уровень 17-ОН-прогестерона, предположительно, как результат подавления 21-гидроксилазы при высоком уровне 11-деоксикортизола [4]. Особенности детей раннего возраста обусловливают трудности дифференциальной диагностики 11β-гидроксилазы и дефицита 21-гидроксилазы. Представленное нами наблюдение отражает клиническую ситуацию поздней диагностики гипертонической формы ВДКН и этапы ­диагностического поиска.

Родители ребенка впервые обратились за медицинской помощью в возрасте 2 лет 4 мес с жалобами на отсутствие яичек в мошонке, раннее оволосение лобковой области, угревую сыпь. Из анамнеза стало известно, что ребенок родился от неродственного брака родителей-­азербайджанцев, от второй беременности, протекавшей физиологически. Первая беременность закончилась рождением здорового мальчика.

Ребенок родился доношенным с ростом 50 см и массой 3050 г, пол при рождении определен как мужской, обращало на себя внимание только отсутствие яичек в мошонке. В возрасте 1 года мама заметила наличие единичных светлых волос на лобке и увеличение полового члена, появление угревой сыпи на спине, груди и верхних конечностях; с 1,5 года — бурный рост и потемнение волос на лобке, гиперпигментацию мошонки. В возрасте 2 лет ребенок был осмотрен урологом по причине отсутствия яичек в мошонке и направлен на обследование в детское эндокринологическое отделение.

При первичном осмотре в возрасте 2 лет 4 мес обнаружены ускоренные темпы роста, рост составлял 96 см, SDS роста = +2,35 при гармоничном физическом ­развитии: масса — 15 кг, ИМТ — 16,3 кг/м2, SDS ИМТ= -0,3; гиперпигментация кожи, угревая сыпь на лице, груди, верхних конечностях; хорошее развитие мышц верхнего плечевого пояса, конечностей. Обращали на себя внимание особенности поведения ребенка: беспокойство, раздражительность, агрессивность, односложные ответы на вопросы. Низкий тембр голоса. Артериальное давление 85/50 мм рт.ст., что соответствовало 50-му перцентилю относительно показателей физического развития.

Наружные половые органы имели маскулинное строение и соответствовали 5-й степени вирилизации по Прадеру, пигментированы. Гонады при пальпации не определялись. Развитие лобкового оволосения соответствовало стадии Р3 по классификации Таннера.

Обследование ребенка было начато с кариотипирования и определения костного возраста. Установлен кариотип 46,XX. Костный возраст соответствовал 9 годам, то есть опережал паспортный на 6,5 года. При ультразвуковом исследовании малого таза была визуализирована матка 14×9,7×10 мм с шейкой 15,5 мм и влагалище, расширенное за счет анэхогенного содержимого. Слева от матки визуализировано образование объемом 0,66 см3, неоднородное по структуре за счет анэхогенных включений и локальных участков фиброза, которое было расценено как яичник. При УЗИ надпочечников объемных образований не обнаружено.

Вирильный синдром у девочки с рождения, выраженное опережение костного возраста ­позволили предположить наличие ВДКН, вероятнее всего, обусловленное дефицитом 21-гидроксилазы. Для подтверждения диагноза было проведено гормональное обследование, определены: повышенный уровень 17-ОН-прогестерона — 45,1 нмоль/л (0,27–6,1); высокие показатели тестостерона — 10 нмоль/л (0,1–1,0) и АКТГ — 705 пг/мл (4,0–46,0). Показатели электролитов в сыворотке крови соответствовали нормальным значениям: калий — 4,47 ммоль/л, ­натрий — 139,4 ммоль/л. Уровень прямого ренина — 1,32 мкМЕ/мл (2,8–39,9).

На основании проведенного обследования установлен диагноз: «Врожденная дисфункция коры надпочечников, вирильная форма». Родителям предоставлена информация об имеющемся заболевании и прогнозе развития ребенка, о необходимости проведения заместительной гормональной терапии и целесообразности воспитания ребенка в женском гражданском поле. Начата заместительная терапия глюкокортикоидами (гидрокортизон) в суточной дозе 15 мг/м2, разделенной на 3 приема в течение суток. В возрасте 2 лет 10 мес проведена документальная смена гражданского пола, ребенок зарегистрирован в женском поле; в 2 года 11 мес в клинике детской хирургии Саратовского ГМУ проведен 1-й этап феминизирующей пластики наружных половых органов.

Повышенный уровень 17-ОН-прогестерона в сочетании с клинической картиной заболевания явились основанием для молекулярно-генетической диагностики на частые мутации гена CYP21A2 c целью подтверждения дефицита 21-гидроксилазы — наиболее частого варианта вирильного синдрома у девочек. Однако при проведении аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) на 12 точечных мутаций в гене CYP21A2 частые мутации не обнаружены.

Продолжалось наблюдение за ребенком на фоне проведения заместительной терапии. В результате лечения глюкокортикоидами снизились показатели 17-ОН-прогестерона — 25,1 нмоль/л (0,27–6,1) и ­тестостерона — 2,35 нмоль/л (0,1–1,0). Однако клинически не удавалось достичь хорошей компенсации: сохранялись гиперпигментация, гирсутизм, лобковое оволосение, ускоренные темпы роста — 8 см/год, прогрессирование костного возраста. Учитывая клиническую картину ВДКН с выраженной андрогенизацией при умеренном повышении 17-ОН-прогестерона, отсутствие минералокортикоидной недостаточности и низкие показатели ренина плазмы, а также отсутствие частых мутаций в гене CYP21A2, было принято решение о необходимости диагностики дефицита 11β-гидроксилазы. При секвенировании гена CYP11B1 выявлены 2 гетерозиготные мутации: c.896T>C p.L299P и c.370delG p.H125TfsX8. Установлен дефицит 11β-­гидроксилазы, обуславливающий развитие гипертонической формы ВДКН.

С 5,5 года появилась тенденция к повышению артериального давления: 110/60–120/80 мм рт.ст., что соответствовало 90–95 перцентилю относительно показателей физического развития. К этому времени девочка имела рост 116 см, SDS +1,3, массу тела 19 кг, ИМТ 14 кг/м2. Костный возраст соответствовал 11 годам. Доза гидрокортизона на момент осмотра составила 13 мг/м2 и была увеличена до 15,6 мг/м2/сут.

В 7,5 года госпитализирована с жалобами на увеличение молочных желез, которое мать отмечала на протяжении последнего года. Появление железистой ткани в области молочных желез отмечалось на фоне сохраняющихся проявлений гиперандрогении и прогрессирования костного возраста. Рост 132 см, SDS роста +1,83, скорость роста 8,2 см/год, костный возраст соответствовал 12 годам, формула полового развития — Ma2P3. Выявлено прогрессирование артериальной гипертензии — 125/80–130/80 мм рт.ст. Проявления декомпенсации были связаны с нарушением режима приема гидрокортизона в течение последнего месяца. При гормональном обследовании: тестостерон — 6,1 нмоль/л, 17-ОН-прогестерон — 36,5 нмоль/л, лютеинизирующий гормон (ЛГ) — 0,36 мЕд/мл, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — 1,13 мЕд/мл. Учитывая клинические проявления преждевременного полового развития при значительном прогрессировании костного возраста, была проведена проба с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона. Максимальный выброс ЛГ через 4 ч после введения ГнРГ составил 22 мЕд/мл, ФСГ — 17,8 мЕд/мл. Результаты пробы соответствовали гонадотропинзависимому преждевременному половому развитию.

Проведена коррекция глюкокортикоидной терапии, назначен гидрокортизон из расчета 20 мг/м2, отрегулирован режим приема препарата. На фоне проводимого лечения уменьшилась угревая сыпь, нормализовалось АД, снизился уровень тестостерона до 1,9 нмоль/л. С целью купирования симптомов преждевременного полового развития, предупреждения прогрессирования костного возраста начато лечение диферелином 3,75 мг 1 раз в 28 дней.

ВДКН, обусловленная дефицитом 11β-гидроксилазы, относится к орфанным заболеваниям — 1:100 000–1:200 000 новорожденных и составляет около 5% ­среди всех вариантов ВДКН в европейской популяции [4]. Исключение составляют отдельные этнические группы. Наибольшую распространенность дефицита 11β-­гидроксилазы имеет популяция марокканских евреев, живущих в Израиле, 1:5000–1:7000 новорожденных [5]. Высокая частота заболевания выявлена среди народов тюркского происхождения (13,5% среди всех форм ВДКН), к которым относятся и азербайджанцы [6].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для фенотипической реализации дефицита 11β-гидроксилазы необходимо наличие гомозиготной или 2 компаунд-гетерозиготных мутаций. Мутация с.896T>C L299P, обнаруженная у нашего пациента, является наиболее частой мутацией в гене CYP11B1 в турецкой популяции [7].

Представленная пациентка имела классические клинические проявления дефицита 11β-гидроксилазы: сочетание гиперандрогении и артериальной гипертензии, которая манифестировала в возрасте 5,5 года. На этапе первичного обследования у девочки отмечались нормальные показатели артериального давления и клинико-гормональные проявления заболевания, сходные с дефицитом 21-гидроксилазы: вирильный синдром, опережение костного возраста, высокий уровень тестостерона и повышенный уровень 17-ОН-прогестерона в сыворотке крови. При проведении молекулярно-генетического обследования методом аллель-специфической ПЦР частые мутации в гене CYP21A2 не были обнаружены. Для исключения дефицита 21-гидроксилазы требовалось проведение полного секвенирования гена CYP21A2. Однако низкие значения ренина плазмы при высоком уровне тестостерона и АКТГ позволили заподозрить гипертоническую форму ВДКН, обусловленную дефицитом 11β-гидроксилазы [10]. Гормональным маркером данного состояния является определение 11-дезоксикортикостерона в сыворотке крови [8–10], что не было сделано по причине трудной доступности данного лабораторного исследования. Таким образом, низкий уровень ренина плазмы при высоком уровне АКТГ и отсутствие частых мутаций в гене CYP21A2 определили показания для молекулярно-генетического обследования на дефицит 11β-гидроксилазы. При секвенировании гена CYP11B1 были выявлены 2 гетерозиготные мутации: миссенс-мутация — c.896T>C p.L299P и делеция нуклеотида, приводящая к сдвигу рамки считывания и возникновению стоп-кодона -c.370delG p.H125TfsX8. Установлен дефицит 11β-гидроксилазы. Отсутствие артериальной гипертензии у ребенка раннего возраста можно объяснить транзиторной резистентностью к минералокортикоидам [2].

Миссенс-мутация c.896T>C p.L299P впервые была описана в 2005 г. у мальчика 2,5 года, уроженца ­Ирака, не получавшего лечение и имеющего классические проявления вирильной формы ВДКН, высокий АКТГ и умеренно повышенный уровень 17-ОН-прогестерона — 8,5 нмоль/л [11]. При изучении авторами L299P мутации in vitro было показано снижение ферментативной активности 11β-гидроксилазы до 1,2±0,9%. Делеции CYP11B1 также приводили к тяжелой потере активности 11β-гидроксилазы. По данным Международного Консорциума редких стероидных заболеваний, представившего результаты генетического обследования 108 пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы и анализ генотип-фенотипических корреляций, мутация L299P приводит к выраженному снижению стабильности фермента и является предиктором классической формы заболевания с тяжелыми клиническими проявлениями [9].

В нашем случае первичная диагностика была проведена ребенку в возрасте 2,5 года. Позднее начало терапии и недостаточная комплаентность родителей привели к быстрому опережению костного возраста, раннему появлению вторичных половых признаков. Для купирования проявлений истинного преждевременного полового развития в возрасте 7 лет потребовалось назначение аналога гонадотропин-рилизинг-гормона. Проявлениями декомпенсации и недостаточной эффективности лечения также явились ранняя манифестация и прогрессирование артериальной гипертензии.

Таким образом, наличие у нашего пациента компаунд-гетерозиготных мутаций (миссенс-мутации L299P и мутации со сдвигом рамки считывания) в гене CYP11B1 соответствует классической клинической картине с полными клиническими проявлениями. Поздняя постановка диагноза и несвоевременное начало терапии привели к раннему развитию артериальной гипертензии и осложнений в виде выраженного опережения костного возраста, истинного преждевременного полового развития.

Источники финансирования. Молекулярно-генетические исследования были проведены в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» при финансовой поддержке Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ» в рамках Национальной благотворительной программы помощи детям с эндокринными заболеваниями «Альфа-Эндо».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Райгородская Н.Ю. — сбор и анализ материала, написание текста статьи; Новикова Е.П.— анализ материала, описание клинического случая; Болотова Н.В. — анализ материала, создание концепции изложения, редактирование текста статьи; Карева М.А.  — анализ материала, анализ данных литературы, подготовка раздела «Обсуждение»; Тюльпаков А.Н. — анализ материала, выполнение генетических исследований, формирование генетического заключения, редактирование текста статьи; Николаева Н.А. — сбор и систематизация клинического материала, сбор и анализ литературы. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Мать ребенка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».