В процессе написания статьи использовались следующие базы данных: www.elibrary.ru, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, www.clinicalTrials.gov, поисковая система Google. Поиск проводился по ключевым словам: жировая ткань, адипоцитокины, инсулинорезистентность, воспаление.

В течение последних двух десятилетий все большее внимание уделяется изучению жировой ткани как эндокринного органа, способного вырабатывать адипоцитокины — биологически активные вещества, синтезируемые жировой тканью и обладающие многочисленными метаболическими эффектами [1]. В данном определении есть несколько неточностей. Во-первых, практически все адипоцитокины вырабатываются не только жировой тканью, но и другими тканями, тогда, вероятно, термин «адипоцитокин» не в полной мере отражает действительность, во-вторых, необходимо провести некоторую дифференцировку между адипокинами и адипоцитокинами. Термин «адипоцитокин» признается не всеми учеными, поскольку цитокины — вещества, участвующие в иммуновоспалительных реакциях. Однако не все адипоцитокины обладают иммуномодулирующим действием [2]. На сегодня в научной литературе наряду с термином «адипоцитокин» выделяют понятие «адипокин». В настоящее время не разработаны четкие дефиниции данных терминов. Так, H. Cao (2014) описывает адипоцитокины как вещества, синтезированные в жировой ткани вследствие взаимодействия между адипоцитами и иммунными клетками. Схема взаимодействия адипоцита и иммунных клеток, расположенных в жировой ткани, представлена на рисунке 1 [2].

В то же время Booth A. et al. (2015) не выделяют различий между терминами «адипоцитокин» и «адипокин» [3]. Следовательно, биологически активные вещества, продуцируемые жировой тканью, могут быть представлены как адипоцитокинами, так и адипокинами.

Современное представление о классификации адипоцитокинов основывается на их воздействии на клетки-мишени. Так, Ouchi N. et al. (2011) выделяют две группы адипоцитокинов: провоспалительные и противовоспалительные [4]. Согласно классификации Oh K.J. et al. (2016), адипоцитокины можно разделить на воспалительные, противовоспалительные и другие субстанции [5]. По данным литературы, лишь единичные статьи указывают на возможность классификации адипоцитокинов согласно месту их синтеза. Так, Чубриева С.Ю. и соавт. (2008) разделяют данные вещества на специфичные и неспецифичные для жировой ткани адипоцитокины [6]. В таблице 1 суммированы несколько классификаций адипоцитокинов.

В настоящем обзоре представлена классификация адипоцитокинов с позиции их влияния на инсулинорезистентность (ИР). Семь представителей адипоцитокинов разделены на две группы: адипоцитокины, снижающие ИР, и адипоцитокины, повышающие ИР. В 2005 г. Международная ассоциация диабета (IDF) выделила понятие ИР в качестве основного звена патогенеза метаболического синдрома (МС), включающего в себя абдоминальное ожирение, дислипидемию, нарушения углеводного обмена и артериальную гипертензию [7]. МС является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Изучение биологически активных веществ, снижающих или повышающих ИР, позволит разработать стратегии лечения данных заболеваний.

К группе адипоцитокинов, снижающих ИР, отнесены адипонектин, оментин и лептин.

Адипонектин представляет собой белок, состоящий из 244 аминокислот и имеющий коллагеноподобный участок. Данный адипоцитокин циркулирует в плазме крови в виде различных изоформ: низкомолекулярного тримера, среднемолекулярного гексамера и высокомолекулярного олигомера, среди которых биологически активной формой гормона является высокомолекулярный олигомер. В настоящее время получены данные, что адипонектин синтезируется не только адипоцитами жировой ткани, но и другими клетками, включая остеобласты, клетки паренхимы печени, миоциты, эпителиальные клетки и плацентарную ткань [8]. Адипонектин взаимодействует с двумя типа рецепторов: AdipoR1 и AdipoR2. AdipoR1 расположен во многих тканях организма, преимущественно в скелетных мышцах. AdipoR2 представлен главным образом в клетках печени [8]. С помощью данных рецепторов адипонектин оказывает многочисленные метаболические эффекты.

Так, в исследованиях показано, что под действием адипонектина в скелетных мышцах происходит усиление поглощения глюкозы, а также активируется процесс окисления жирных кислот. При изучении эффектов адипонектина на гепатоциты выявлено подавление процессов глюконеогенеза и гликогенолиза. Кроме того, адипонектин способен повышать активность карнитин-пальмитоилтрансферазы I и усиливать окисление жирных кислот в митохондриях клеток печени, одновременно уменьшая активность ключевых ферментов, участвующих в синтезе жирных кислот. Снижение уровня жирных кислот в гепатоцитах приводит к уменьшению ИР, так как триглицериды являются антагонистами инсулина [9].

Высокая экспрессия адипонектина отмечается не только в скелетных мышцах и печени, но и в жировой ткани. Благодаря своей аутокринной активности адипонектин способствует дифференцировке клеток адипоцитов, стимулирует адипогенез, повышает содержание липидов в адипоцитах, а также усиливает инсулин-направленный транспорт глюкозы [10]. Особый интерес представляет изучение влияния адипонектина на метаболические процессы у мышей, лишенных лептина, с гиперфагией (мыши ob/ob). В данном исследовании повышенный уровень адипонектина вызывал перераспределение триглицеридов из печени и мышечной ткани в жировую ткань, что улучшало чувствительность тканей к инсулину и приводило к нормализации уровня глюкозы крови и инсулина. Одновременно наблюдалось заметное улучшение метаболизма глюкозы в жировой ткани, сопровождающееся уменьшением количества макрофагов и снижением экспрессии фактора некроза опухоли альфа (TNFα). Кроме того, избыточная экспрессия адипонектина у мышей ob/ob приводила к увеличению количества подкожножировой клетчатки и усилению ее васкуляризации. В целом можно сделать вывод, что повышенное количество адипонектина приводит к массивному увеличению количества подкожножировой клетчатки и предотвращает развитие ИР, обусловленное избыточным потреблением пищи [11].

Особый интерес представляет ассоциация уровня адипонектина и количества висцеральной жировой ткани. Так, известно, что концентрация данного адипоцитокина в сыворотке крови отрицательно коррелирует с количеством висцеральной жировой ткани [12]. По данным Reneau J., cекреция адипонектина висцеральной жировой ткани уменьшается с увеличением степени ожирения, в то время как секреция изучаемого адипокина подкожно жировой клетчаткой остается неизменной, особенно у женщин. Это наблюдение может объяснить более низкие уровни циркулирующего адипонектина у лиц с центральным типом ожирения [13].

Важное значение имеет влияние адипоцитокина на поджелудочную железу. Так, результаты исследований показали, что введение адипонектина тучным мышам подавляет высвобождение инсулина при базальных концентрациях глюкозы и усиливает секрецию инсулина при ее повышенной концентрации. Также в опытах на мышах продемонстрирована способность адипонектина предотвращать апоптоз β-клеток поджелудочной железы, вызванный избыточным воздействием липидов и цитокинов [14].

Адипонектин оказывает влияние на сосудистый гомеостаз, воздействуя на важные сигнальные пути в эндотелиальных клетках и модулируя воспалительные реакции в субэндотелиальном пространстве. Влияние данного адипокина на сердечно-сосудистую систему частично опосредовано увеличением активности 5’-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, что приводит к повышению концентрации оксида азота и предотвращает апоптоз эндотелиальных клеток. Также адипонектин препятствует активации эндотелиальных клеток после стимуляции провоспалительными веществами, такими, как TNFα и ядерный фактор каппа-в [15].

Таким образом адипонектин можно отнести к адипоцитокинам, снижающим ИР и обладающим противовоспалительным и антиатерогенным действиями. Благодаря описанным выше метаболическим эффектам, содержание данного адипокина исследуется у пациентов с СД2 [9, 16], ССЗ [9] и ожирением [16].

Оментин (интелектин-1) — белок, состоящий из 313 аминокислотных остатков. Данное вещество вырабатывается преимущественно стромальными сосудистыми клетками висцеральной жировой ткани [17]. Также он может синтезироваться в эндотелиальных клетках, эпителиальных клетках кишечника [17], эпикардиальной жировой ткани, легких, яичниках и плаценте [18]. В настоящее время специфические рецепторы оментина не идентифицированы [19].

В исследованиях in vitro показано, что оментин повышает чувствительность адипоцитов человека к инсулину. Так, рекомбинантный оментин индуцировал фосфорилирование протеинкиназы В и усиливал стимулированное инсулином поглощение глюкозы как в подкожножировой клетчатке, так и в висцеральной жировой ткани [17]. Влияние оментина на скелетные мышцы до конца не изучено. Согласно данным литературы, в настоящее время не проведены крупные исследования, направленные на определение его функциональной роли в скелетных мышцах с использованием моделей грызунов или тканей человека [20].

Также большой интерес представляет влияние оментина на эндотелиальные клетки. В исследованиях определено снижение активности TNFα под влиянием оментина, что в дальнейшем приводит к уменьшению синтеза молекул адгезии [21][22]. Кроме того, в опытах на крысах, страдающих СД2, выявлено улучшение эндотелиальной дисфункции под воздействием оментина [23]. Таким образом, оментин оказывает противовоспалительное действие на сосудистую стенку [22].

В исследованиях in vivo уровень оментина в плазме крови обратно коррелировал с индексом массы тела и показателями ИР, положительно — с содержанием адипонектина и холестерина липопротеинов высокой плотности. Таким образом, снижение уровня оментина связано с увеличением риска развития ожирения и ИР [24]. Также, по данным исследований, выявлена взаимосвязь между концентрацией оментина и нарушениями углеводного обмена и ССЗ. Так, достоверное снижение уровня оментина зафиксировано у пациентов с СД2 [25].

В целом оментин можно классифицировать как адипоцитокин, снижающий ИР. Однако необходимы дальнейшие исследования, уточняющие физиологическую роль оментина в углеводном обмене.

Лептин — белок, состоящий из 146 аминокислот [26]. Данный адипокин синтезируется преимущественно жировой тканью и в небольшом количестве слизистой дна желудка [27]. Cтруктура лептина сходна по своему строению с провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин 6 (ИЛ-6) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [26]. Лептин опосредует свои эффекты, связываясь со специфическими рецепторами (ObR), экспрессируемыми в головном мозге, а также в периферических тканях (нервной ткани, печени, поджелудочной железе, сердце и кишечнике) [28].

Главным органом-мишенью лептина служит дугообразное ядро гипоталамуса. Данное ядро играет важную роль в регулировании аппетита и энергетического гомеостаза. Нейроны дугообразного ядра содержат орексигенные (агути-подобный белок/нейропептид Y) и анорексигенные пептиды (проопиомеланокортин). Связывание лептина с нейронами дугообразного ядра приводит к высвобождению проопиомеланокортина и ингибированию выделения агути-подобного белка/нейропептида Y, что вызывает снижение аппетита [28].

Лептин также воздействует на печень, скелетные мышцы и жировую ткань. Так, по результатам исследований обнаружено, что описанный белок ограничивает накопление триглицеридов в печени и скелетных мышцах. Кроме того, лептин модулирует функцию β-клеток поджелудочной железы. По мере увеличения массы тела повышенная выработка данного вещества приводит к предотвращению накоплению липидов в β-клетках. Также в исследованиях на животных показано, что лептин ингибирует секрецию инсулина поджелудочной железой [29]. Влияние лептина на сосудистую стенку до конца не изучено. В литературе имеются данные, сообщающие как о проангиогенном, так и об антиангиогенном действии описанного вещества [30]. Исследования, оценивающие роль лептина в иммунных реакциях, показали провоспалительное действие данного адипоцитокина [31]. Так, показано, что лечение лептином увеличивало выработку моноцитами цитокинов 1 типа, включая ИЛ-1, ИЛ-6 и TNFα, а также резистин [32].

Известным является факт, что у лиц с ожирением часто наблюдается лептинорезистентность. В ее основе лежат изменения транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, нарушение передачи сигнала от данного белка к рецепторам и, как следствие, снижение синтеза нейротрансмиттеров и нейромедиаторов в ответ на действие лептина. Ослабление чувствительности к описанному адипоцитокину в головном мозге приводит к избыточному накоплению триглицеридов в жировой ткани, а также в мышцах, печени и поджелудочной железе, что в конечном итоге нарушает секрецию инсулина [29].

Лептин подавляет потребление пищи и способствует расходованию энергии. Независимо от этих эффектов, лептин улучшает чувствительность периферических тканей (печени и скелетных мышц) к инсулину и модулирует функцию β-клеток поджелудочной железы. В большинстве случаев у пациентов с ожирением, несмотря на высокий уровень циркулирующего в кровеносном русле лептина, не происходит снижения веса, что отражает наличие лептинорезистентности [29].

В диагностическом плане лептин служит критерием диагностики редких форм ожирения. Так, согласно российским рекомендациям по лечению ожирения и коморбидных заболеваний, определение уровня данного адипоцитокина проводится при подозрении на моногенные формы ожирения [33].

В группу адипоцитокинов, повышающих ИР, отнесены резистин, ретинол-связывающий протеин 4 (RBP4) и маркеры воспаления (TNFα, ИЛ-6).

Резистин — низкомолекулярный белок, принадлежащий семейству резистиноподобных молекул. Первоначально данный адипоцитокин был выделен из жировой ткани, однако позже обнаружено, что основными источниками синтеза резистина являются макрофаги [34]. Резистин выявлен и в других органах и тканях: в костном мозге, легких, плаценте и β-клетках поджелудочной железы [35]. В настоящее время специфические рецепторы резистина не обнаружены [34].

В исследованиях на животных показано, что введение резистина мышам, страдающим ожирением, приводило к развитию нарушенной толерантности к глюкозе. В то же время уменьшение концентрации описываемого адипоцитокина снижало уровень глюкозы крови у мышей с ожирением и улучшало толерантность к глюкозе у здоровых животных. Данный белок снижал поглощение глюкозы скелетными мышцами независимо от активируемых инсулином сигнальных путей [36]. Кроме того, в опытах на крысах под влиянием резистина выявлено усиление активности апоптоза β-клеток поджелудочной железы при наличии инсулиномы [37]. Также показано, что описанный адипоцитокин в гепатоцитах крыс приводил к замедлению процессов гликогенеза и усилению гликогенолиза. Таким образом, содержание гликогена в печени уменьшалось [38].

В то же время влияние резистина на развитие гиперинсулинемии и ИР у людей до конца не изучено. В настоящее время в литературе имеются данные, свидетельствующие как о положительной корреляции между уровнями резистина и ожирением или ИР [39], так и об отсутствии изменений концентрации данного белка при ожирении, ИР и СД2 [40]. Однако большинство ученых описывают резистин как потенциальный фактор развития ИР и СД2. Так, показано, что специфические нуклеотидные полиморфизмы в гене RETN, кодирующем синтез резистина, вызывают ожирение, ИР и СД2 [41]. В исследованиях выявлен высокий уровень резистина в сыворотке крови у пациентов с ожирением и зафиксирована прямая корреляционная связь между уровнем данного адипоцитокина и массой жировой ткани [41].

Кроме влияния резистина на ИР, выявлены и другие эффекты описанного белка. Так, резистин принимает участие в процессах воспаления и дисфункции эндотелия [41][42]. Резистин обладает способностью активировать эндотелий, стимулируя высвобождение эндотелина-1, а также нарушает регуляцию молекул адгезии и хемокинов в сосудистых клетках [41]. Кроме того, отмечена способность резистина проявлять сильные провоспалительные свойства за счет активации секреции TNFα, ИЛ-6, ИЛ-12, моноцитарного хемотаксического протеина-1 через NF-kB-опосредованный путь [42].

В настоящее время резистин рассматривается как белок, усиливающий ИР. Данный адипоцитокин способен усугублять развитие клинических состояний, таких как ожирение, СД2 и ССЗ.

Ретинол-связывающий протеин 4 (RBP4) — белок, относящийся к семейству транспортных белков липокалинов и переносящий в кровеносном русле ретинол, известный как витамин А. Экспрессия данного вещества наиболее высока в печени, где содержится основное количество витамина А в организме. Однако RBP4 синтезируется в жировой ткани и в меньшем количестве в почках, пигментном эпителии сетчатки, яичках, легких и сосудистом сплетении желудочков головного мозга [43]. В настоящее время идентифицированы два рецептора RBP4 (STRA6 и RBPR2), которые опосредуют поглощение и высвобождение ретинола через клеточную мембрану [43][44].

Основная биологическая роль RBP4 заключается в транспортировке ретинола из печени в органы-мишени [43]. Однако в литературе имеются данные, подтверждающие взаимосвязь между повышенным уровнем описанного белка и развитием ИР и СД2. Так, полиморфизм гена RBP4, приводящий к увеличению экспрессии RBP4 в жировой ткани [45], повышает риск развития СД2 у людей [46].

В настоящее время наиболее детально изучено влияние данного адипоцитокина на метаболизм глюкозы и липидов у животных. Так, искусственно индуцированное повышение уровня RBP4 вызывает резистентность к инсулину [47], а снижение концентрации данного вещества у тучных мышей улучшает чувствительность к инсулину [48]. Повышение уровня RBP4 увеличивает экспрессию основного фермента глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбоксикиназы — в печени и нарушает действие инсулина в скелетных мышцах [47]. Гиперэкспрессия RBP4 в жировой ткани мышей приводит к активации липолиза с последующим высвобождением свободных жирных кислот в кровеносное русло, а также к усилению процессов воспаления в жировой ткани [49].

Исследования влияния RBP4 на маркеры ИР у людей ограничены. Так, в работе Kilicarslan M. et al. показано, что содержание RBP4 в печени, висцеральной жировой ткани и подкожной жировой клетчатке повышено у пациентов с морбидным ожирением. Концентрация RBP4 в кровеносном русле обратно коррелирует с инсулинозависимым подавлением липолиза и эндогенной продукцией глюкозы и утилизацией глюкозы периферическими тканями вследствие нарушения действия инсулина в скелетных мышцах. Кроме того, имеется связь между уровнями мРНК RBP4 и показателями мРНК маркеров воспаления в жировой ткани. Данный адипоцитокин оказывает свое действие прямо и косвенно через активацию макрофагов с помощью повышения уровня TNFα [50]. Также по результатам исследования Васюка Ю.А. и соавт. выявлено негативное влияние RBP4 на кардиометаболические риски у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением [51].

Таким образом, RBP4 — не только белок, участвующий в транспорте ретинола, но и вещество, регулирующее обмен глюкозы и липидов, а также участник иммунных реакций.

Согласно данным литературы, при наличии ожирения отмечается значительная инфильтрация жировой ткани макрофагами, способными секретировать провоспалительные цитокины (TNFα, ИЛ-6 и другие). Кроме того, под действием TNFα преадипоциты начинают выработку провоспалительных цитокинов, способствуя дальнейшей активации макрофагов. Таким образом, формируется порочный круг, характеризующийся снижением чувствительности адипоцитов к инсулину [52].

Фактор некроза опухолей альфа (TNFα) — провоспалительный цитокин, секретируемый преимущественно макрофагами [53]. По данным литературы известно, что TNFα снижает экспрессию инсулинозависимого транспортера глюкозы — ГЛЮТ-4, который локализуется в адипоцитах, скелетных мышцах и миокарде [54]. Кроме того, данный цитокин, индуцируя фосфорилирование серина в субстрате инсулинового рецептора-1, ингибирует действие инсулина [55]. В адипоцитах TNFα стимулирует липолиз, увеличивая уровень свободных жирных кислот [55]. Кроме того, TNFα обладает прямым провоспалительным эффектом в отношении сосудистых клеток, вызывая развитие дисфункции эндотелия [56].

Метаанализ исследований показал, что уровень TNFα в сыворотке крови значительно повышен как у пациентов с СД1, так и у лиц с СД2, что отражает высокий провоспалительный статус при СД в целом и связь ИР с воспалением при СД2 [57][58]. Применение ингибиторов TNFα у лиц с метаболическим синдромом привело к снижению уровня гликемии натощак и повышению концентрации адипонектина [59]. Таким образом, TNFα играет важную роль в развитии ИР.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — цитокин, который синтезируется главным образом макрофагами [52]. В скелетных мышцах во время физических упражнений ИЛ-6 увеличивает поглощение глюкозы, что приводит к гипертрофии мышц, миогенезу и окислению жирных кислот, а также оказывает противовоспалительное действие. В то время как в жировой ткани и печени данный белок усиливает ИР. Так, ИЛ-6 снижает индуцированное инсулином фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора-1, вследствие чего тормозится захват глюкозы адипоцитами и усиливается липолиз [55]. Также показано, что повышение концентрации ИЛ-6 наблюдается у пациентов с СД2. В целом, оценивая суммарное воздействие данного цитокина на биохимические процессы, ИЛ-6 можно отнести к веществам, усиливающим ИР.

Адипоцитокины — это биологически активные вещества, вырабатываемые преимущественно жировой тканью и другими тканями организма, влияющие на метаболические процессы, в первую очередь на жировой и углеводный обмены. На наш взгляд, все описанные в статье биологически активные вещества с учетом их влияния на воспалительный статус являются адипоцитокинами, поэтому нецелесообразно выделять отдельный термин «адипокины». С учетом их основных механизмов действия имеет смысл классифицировать адипоцитокины в группы в зависимости от влияния на метаболические эффекты и воспалительный процесс. Попытка суммировать эффекты адипоцитокинов представлена в таблице 2.

Дальнейшие исследования, оценивающие физиологическую роль адипоцитокинов, помогут расширить диагностические критерии оценки уровня данных веществ в кровеносном русле и, возможно, позволят создать терапевтические средства для лечения патологических состояний, таких как ожирение, СД2 и ССЗ.

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Маркова Т.Н. — концепция и дизайн статьи, проверка статьи, внесение коррективов, утверждение рукописи; Мищенко Н.К. — дизайн статьи, сбор и обработка материалов, написание текста; Петина Д.В. — сбор и обработка материалов, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.