Врожденный гипотиреоз (ВГ) — одно из частых врожденных заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) у детей. Заболеваемость в РФ составляет 1:3617 новорожденных (от 1:2379 до 1:4752 в различных федеральных округах) [1]. Наиболее частая причина заболевания — дисгенезия ЩЖ, на долю которой, по данным разных авторов, приходится 70–85% [2–8]. В структуре дисгенезии ЩЖ выделяют аплазию, эктопию, гипоплазию и гемиагенезию.

Частота эктопии среди всех видов дисгенезии ЩЖ варьирует от 30 до 70%, наиболее частая ее локализация — корень языка [4][6][8–12]. Частота язычной эктопии по данным аутопсии составляет 9,8% [13]. В эктопированной ткани могут выявляться узловые образования и развиваться хронический аутоиммунный тиреоидит [11], карцинома ЩЖ корня языка встречается крайне редко — в литературе описаны единичные клинические случаи [14–22].

Первый случай пациента с язычной эктопией описан W. Hickman в 1869 г. Это была новорожденная девочка, которая умерла от удушья через 16 ч после рождения [23].

Эктопия ЩЖ может длительное время оставаться недиагностированной, более чем в половине случаев выявляется в возрасте до 18 лет [24]. В момент диагностики функция ЩЖ может быть как сохранена, так и снижена [25–27]. В редких случаях могут появиться такие симптомы, как затруднение глотания, ощущение инородного тела, кашель, изменение голоса, храп, апноэ во сне, а в более тяжелых случаях — кровотечение и обструкция дыхательных путей [28–35]. Выраженность клинической картины зависит от размера и локализации эктопированной тиреоидной ткани.

Оториноларингологами, онкологами, педиатрами язычная эктопия ЩЖ может приниматься за гипертрофию язычной миндалины или фиброму корня языка, что приводит к хирургическому лечению.

Ключевую роль в диагностике эктопии играет сцинтиграфия ЩЖ. В настоящее время в России детям с ВГ обычно проводится только ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, однако оно не позволяет выявить большинство вариантов эктопии.

Оценить этиологическую структуру и продемонстрировать клиническое течение ВГ у пациентов с эктопией ЩЖ в корень языка.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Обследование пациентов проведено в Институте детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (далее — ЭНЦ).

Время исследования. В исследование включены пациенты, обследованные с ноября 2020 г. по октябрь 2021 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Критерии включения в исследование: дети с ВГ в возрасте от 0 до 18 лет с полученным информированным согласием пациента или его законного представителя на участие в исследовании.

Критерии исключения: отзыв согласия пациента или его законного представителя принимать участие в исследовании.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции: сплошной.

Дизайн исследования

Работа представляет собой одноцентровое интервенционное одномоментное несравнительное исследование, включающее 73 пациента с первичным ВГ в возрасте от 2 нед до 18 лет. Набор пациентов в группы проводился на основании соответствия критериям включения и при отсутствии критериев исключения. Всем пациентам проведены УЗИ шеи, радионуклидные исследования: планарная сцинтиграфия и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с 99mТc-пертехнетатом. Определение уровня тиреоглобулина и сцинтиграфия проводились на фоне отмены гормональной терапии в течение 14 дней или до ее начала. Пациенты с эктопией в корень языка осмотрены оториноларингологом с применением видеофиброларингоскопии.

Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)

Лабораторное обследование — определение уровней тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св.Т4), свободного трийодтиронина (св.Т3), тиреоглобулина (ТГ) в сыворотке крови проводилось в клинико-диагностической лаборатории ЭНЦ (заведующая лабораторией Л.В. Никанкина). Лабораторные исследования выполнены на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе ARCHITECT i2000sr (Abbott).

Ультразвуковое исследование проводилось врачом ультразвуковой диагностики С.М. Захаровой в консультативно-диагностическом центре ЭНЦ (руководитель — д.м.н., проф. Н.Н. Волеводз) на аппарате Voluson E8 expert (GE Healthcare) c линейным датчиком 11L специалистом экспертного уровня. Исследование проведено с использованием цветового и энергетического допплеровского картирования (ЦДК, ЭДК).

Молекулярно-генетическое исследование проводилось 3 детям с язычной эктопией, представленным подробно в статье. Исследование выполнено в лаборатории генетики моногенных эндокринных заболеваний Института персонализированной медицины ЭНЦ (директор Института — к.б.н. П.Ю. Волчков). Забор крови проводился из локтевой вены вне зависимости от приема пищи в пробирки с консервантом этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА) в концентрации 1,2–2,0 мг на 1 мл крови. Исследование проведено методом массового параллельного секвенирования (next-generation sequencing, NGS) на платформе llumiuna методом парно-концевого чтения (150х2). Средняя глубина покрытия — 111х, ширина покрытия (10х) — 98%. Панель праймеров «Врожденный гипотиреоз» охватывает кодирующие области 23 генов: AITD3, DUOX1, DUOX2, DOUXA2, FOXE1, GLIS3, GNAS, IYD, NKX2-1, NKX2-5, PAX8, SECISBP2, SLC16A2, SLC26A4, SLC5A5, THRA, THRB, TPO, TRH, TRHR, TSHB, TSHR, UBR1.

Сцинтиграфия ЩЖ (области шеи и верхнего средостения) проводилась в отделении радионуклидной диагностики ЭНЦ (заведующий отделением М.В. Дегтярев) на гамма-камере ОФЭКТ Discovery NM630 с применением 99mТc-пертехнетата. Доза радиофармпрепарата (РФП) рассчитывалась индивидуально в зависимости от массы тела пациента с помощью калькулятора вводимой активности PedDose в [МБк] и [мКи] (https://www. eanm.org/publications/dosage-calculator). Раствор натрия 99mТc-пертехнетата получали путем элюирования генератора 99Мо/99mTc стерильным изотоническим раствором натрия хлорида. Получаемый из генератора РФП вводился внутривенно в процедурном кабинете. Исследование проводилось через 15–20 мин после внутривенного введения РФП на гамма-камере в положении пациента лежа на спине в режиме статического планарного снимка (10 мин) и затем в режиме ОФЭКТ (15 мин). Обработка полученных данных выполнялась на рабочей станции Xeleris (GE Healthcare) c использованием итеративных методов реконструкции данных и получением трехмерного изображения распределения РФП в тканях шеи и верхнего средостения с последующим описанием анатомо-физиологических характеристик визуализирующейся тиреоидной ткани.

Видеофиброларингоскопия проводилась врачом-отоларингологом Э.О. Вязьменовым в консультативно-диагностическом центре ЭНЦ (руководитель — д.м.н., проф. Н.Н. Волеводз) на аппарате Pentax.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистическая обработка данных проведена в программе RStudio (Version 1.1.463 — © 2009–2018 RStudio, Inc.) с использованием пакета R версии 3.5.3. Нормальность распределения проверена по тесту Шапиро–Уилка. Количественные показатели представлены в виде медианы значения и его интерквартильного размаха: Me [Q1; Q3].

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ЭНЦ, протокол №17 от 28.10.2020. Информированное согласие получено от всех обследованных пациентов. В том случае, если возраст обследованных не достиг 15 лет, информированное согласие подписано законным представителем.

В исследование включены 73 пациента с первичным ВГ в возрасте от 2 нед до 17,3 года. Медиана возраста пациентов на момент обследования составляла 6,9 года [ 4,8; 10,0], распределение по полу — 48 девочек и 25 мальчиков. 69 детям диагноз установлен по результатам неонатального скрининга, 3 детям с эктопией ЩЖ в корень языка — после 6 лет, 1 ребенку с подъязычной эктопией — в возрасте 15,8 года. На всем протяжении исследования ни один пациент не был исключен.

При проведении УЗИ по месту жительства эктопированная ткань не была выявлена ни в одном случае. При проведении УЗИ с использованием ЦДК в ЭНЦ аплазия диагностирована у 47,9% пациентов, у одного ребенка имелась гемиагенезия и у 26,0% детей выявлена эктопия ткани ЩЖ различной локализации. У 24,7% детей тиреоидная ткань была обнаружена в типичном месте. В эту группу вошли как дети с гипоплазией (n=9), так и с зобом (n=9) (рис. 1, а). Медиана объема ЩЖ у детей с гипоплазией составила 1,2 мл [ 0,2; 1,9], у детей с зобом — 7 мл [ 5,3; 8,9].

При проведении сцинтиграфии аплазия ЩЖ была подтверждена у 65,7% детей (у 23 из 35 детей). У всех 18 детей с ЩЖ, расположенной в типичном месте, и 1 ребенка с гемиагенезией по данным УЗИ, локализация тиреоидной ткани была подтверждена данными сцинтиграфии (рис. 1, b).

Таким образом, по результатам визуализирующих методов обследования у 31 (42,4%) ребенка были выявлены различные варианты эктопически расположенной ткани ЩЖ:

1. эктопия ЩЖ в корень языка — у 25 детей (80,6%);

2. эктопия в подъязычную область — у 5 детей (16,2%);

3. двойная эктопия (в корень языка и подъязычную область) — у 1 ребенка.

Таким образом, эктопия ЩЖ встречается у 48,4% детей с ВГ и является наиболее частой причиной дисгенезии при ВГ. В нашем исследовании в подавляющем большинстве случаев (87,1%) диагноз ВГ, обусловленный эктопией ЩЖ, установлен по результатам неонатального скрининга.

Уровень неонатального ТТГ у детей с эктопией ЩЖ был достоверно ниже, чем у детей с аплазией. Напротив, уровень ТГ у детей с эктопией был достоверно выше, чем при аплазии. Достоверных различий в среднесуточной дозе левотироксина натрия у детей с аплазией и эктопией ЩЖ получено не было (табл. 1).

Представляем 3 клинических случая пациентов с эктопией ЩЖ в корень языка, диагноз ВГ которым был поставлен после 6 лет, 2 из них проведено удаление эктопической ткани ЩЖ (эктопированная ткань ЩЖ была расценена как гипертрофия язычной миндалины или фиброма корня языка). Эти случаи демонстрируют важность проведения сцинтиграфии для диагностики эктопии тиреоидной ткани.

Девочка 8 лет.

В 6,5 года, после перенесенной ангины, выявлено объемное образование корня языка, девочка была проконсультирована оториноларингологом, установлен диагноз: гипертрофия язычной миндалины (рис. 2).

Девочка была госпитализирована в хирургический стационар, диагностирована фиброма корня языка. Результаты МРТ шеи подтвердили наличие «образования в корне языка», которое затем было удалено. По данным гистологического исследования описана тиреоидная ткань. Через 3 нед после хирургического лечения у ребенка диагностирован гипотиреоз (ТТГ — 206 мЕд/л, св.Т4 — 5,02 пмоль/л). Назначена гормональная терапия левотироксином натрия.

В 7,5 года пациентка впервые обратилась в ЭНЦ. По данным УЗИ выявлена остаточная тиреоидная ткань в корне языка размерами 1,0×0,7×0,5 см и впервые обнаружена киста передней поверхности шеи слева размерами 0,4×0,3×0,2 см (рис. 3, а). Тиреосцинтиграфия подтвердила наличие остаточной тиреоидной ткани, эктопированной в корень языка, округлой формы размерами 1,4×1,2×1,5 см (рис. 3, b). Девочка продолжает получать гормональную терапию левотироксином натрия в дозе 2,4 мкг/кг/сут.

Девочка 6,5 года.

В 6 лет у ребенка появился периодический кашель. При осмотре выявлено объемное образование корня языка. Наличие образования подтверждено результатами КТ и МРТ (размеры 1,4×1,9×1,3 см). Девочка госпитализирована в онкологический стационар, где онкологом и оториноларингологом принято решение о хирургическом удалении образования. По данным обследования онкомаркеры отрицательные (альфафетопротеин 3,11 нг/мл, бета-субъединица хорионического гонадотропина человека 1,2 мМЕд/мл). Пациентке проведено оперативное лечение, образование удалено. При проведении гистологического исследования выявлена тиреоидная ткань. При контрольном обследовании через 3 нед у ребенка диагностирован гипотиреоз (ТТГ — 108 мЕд/л, св.Т4 — 7,61 пмоль/л), назначена гормональная терапия левотироксином натрия.

В 6,5 года впервые обратилась в ЭНЦ. По данным УЗИ признаки аплазии ЩЖ, выявлена киста передней поверхности шеи справа 1,0×0,6×0,7 см (рис. 4, а), проведенная тиреосцинтиграфия подтвердила наличие остаточной тиреоидной ткани, эктопированной в корень языка, округлой формы размерами 1,0×1,2×1,0 см (рис. 4, b). Девочка продолжает получать гормональную терапию левотироксином натрия в суточной дозе 2,5 мкг/кг/сут.

Девочка 6,5 года.

В 6 лет появились жалобы на дискомфорт при глотании, родители заметили наличие образования в области корня языка. КТ подтвердила наличие образования в области корня языка, интенсивно накапливающее контраст, размерами 1,4×1,6×1,7 см. По данным УЗИ в типичном месте ткань ЩЖ не определялась. В гормональном профиле выявлен субклинический гипотиреоз (ТТГ — 5,83 мЕд/мл, св.Т4 — 16,1 пмоль/л), назначен левотироксин натрия из расчета 0,6 мкг/кг/сут.

В 7,5 года впервые обследована в ЭНЦ с жалобами на дискомфорт при глотании, периодический кашель. При фарингоскопии визуализировалось образование в корне языка (рис. 5, а). Ребенок проконсультирован оториноларингологом, при проведении видеофиброларингоскопии четко видно объемное образование (рис. 5, b).

По данным УЗИ в проекции корня языка выявлена ткань ЩЖ размерами 1,9×1,4×1,6 см, округлой формы, пониженной эхогенности, однородной структуры с активной васкуляризацией при ЦДК и ЭДК (рис. 6, a, b). Кроме того, выявлена киста передней поверхности шеи справа размерами 0,4×0,3×0,2 см. Тиреосцинтиграфия подтвердила наличие тиреоидной ткани, эктопированной в корень языка (размеры 1,4×1,5×1,8 см) (рис. 6, с). Доза левотироксина натрия пациентке была увеличена до 1,3 мкг/кг/сут.

В связи с тем что дисгенезия ЩЖ наиболее часто обусловлена мутациями в генах PAX8, NKX2-1, NKX2-5, TSHR, FOXE1 [36], 3 представленным пациентам проведено молекулярно-генетическое исследование, клинически значимых изменений не выявлено ни в одном случае.

В проведенном нами исследовании по результатам комплексного лабораторно-инструментального обследования у 87,7% пациентов с ВГ (у 64 пациентов из 73) имелась дисгенезия ЩЖ, что согласуется с мировыми данными [2–8]. В структуре дисгенезии ЩЖ превалировала эктопия — 48,4%, аплазия встречалась у 35,9% детей, у 14,1% имелась гипоплазия и у 1 ребенка — гемиагенезия ЩЖ. В зарубежных исследованиях в структуре ВГ также преобладает эктопия (40–60%) [3][8][37–41]. На долю аплазии приходится 15–30% случаев, на гипоплазию — порядка 5% [9][37–38][42].

Функция эктопированной ткани ЩЖ в нашем наблюдении варьировала от субклинического до манифестного гипотиреоза. У 94,5% детей диагноз ВГ был установлен по результатам неонатального скрининга, у 4 детей эктопия выявлена в возрасте после 6 лет. У 2 детей было проведено оперативное удаление эктопированной ЩЖ.

Клинические проявления у 3 нами описанных пациентов были различны. В первом случае эктопия выявлена при осмотре педиатром после перенесенной ангины, во втором — единственным клиническим проявлением был периодический кашель, в третьем — объемное образование проявлялось дисфагией и кашлем. Аналогичные клинические проявления, связанные с эктопически расположенной тиреоидной тканью, согласуются с литературными данными и зависят от объема эктопированной ткани [28–34][43]. У остальных 22 детей с эктопией ЩЖ в корень языка диагноз был установлен по результатам неонатального скрининга, клинических проявлений (кашля, дисфагии) не отмечалось. Это связано с небольшим объемом эктопированной ткани на фоне терапии левотироксином натрия.

В нашем исследовании уровень неонатального ТТГ у большинства детей с эктопией ЩЖ был высоким, но достоверно ниже, чем при аплазии. Большинство исследователей также сообщают о высоких значениях неонатального ТТГ у детей с ВГ, обусловленным эктопией ЩЖ. По данным R. Perry et al. у детей с эктопией средний уровень ТТГ — 144 мМЕ / л [4]. E. Karakoc-Aydiner et al. показали, что уровень ТТГ при эктопии выше 100 мМЕ/л (в среднем 130 мМЕ/л), а уровень ТГ 34,5  нг/мл [40], что также согласуется с результатами нашего исследования.

В исследовании мы показали, что УЗИ выявляет эктопию ЩЖ у четверти детей (26%). При проведении тиреосцинтиграфии все случаи эктопии по данным УЗИ были подтверждены, выявлено 12 новых случаев эктопий, которые ранее были расценены как аплазия. Низкая специфичность УЗ-метода была продемонстрирована в ряде публикаций [44][45]. УЗИ является неинвазивным и экономичным методом обследования, однако не обладает высокой чувствительностью и специфичностью, не позволяет выявить большинство вариантов эктопии и оценить функциональную активность тиреоидной ткани при ее наличии. При отсутствии ЩЖ в типичном месте следует оценить места ее возможной эктопии.

Известно, что клетки ЩЖ человека имеют двойственное происхождение. Медиальный зачаток железы формируется из срединного выпячивания вентральной стенки глотки между I и II парами глоточных карманов, а два латеральных зачатка (ультимобранхиальные тела) являются производными IV пары глоточных карманов и нервного гребня. Закладка ЩЖ у плода формируется на 16–17-й день внутриутробного развития в виде скопления энтодермальных клеток у корня языка. Далее эта группа клеток врастает в подлежащую мезенхиму вдоль глоточной кишки до уровня III–IV пар жаберных карманов и затем мигрирует в область шеи вентральнее хрящей гортани. К концу 4-й недели зачаток ЩЖ принимает форму вытянутой полости (эпителиального тяжа), соединенной с глоткой узким отверстием на корне языка — щитовидно-язычным протоком. Затем зачаток опускается к месту окончательной локализации железы и тянет за собой щитовидно-язычный проток, дистальный конец тяжа раздваивается и формируются доли ЩЖ, соединенные перешейком. В норме проксимальный конец щитовидно-язычного протока атрофируется и полностью исчезает к 8-й неделе внутриутробного развития, а на его месте остается рудиментарный остаток [46][47]. Таким образом, эктопированная ткань ЩЖ может быть обнаружена на всем протяжении миграции зачатка.

УЗИ позволяет оценить структуру и размеры ЩЖ, наличие таких аномалий развития, как кисты вдоль тиреоглоссального протока, кисты или ткань тимуса [48]. Частоту кистозных образований в рамках данного исследования мы не оценивали, однако во всех трех описанных нами случаях эктопий ЩЖ визуализировались кисты передней поверхности шеи. Предполагается, что причина врожденных кист — это результат сохранения ультимобранхиальных тел или щитовидно-язычного протока во время эмбриогенеза [46].

Основной недостаток УЗИ в топической диагностике ВГ — недостаточное выявление эктопии ЩЖ, которое повышается с использованием ЦДК [40][49]. Этот недостаток УЗИ компенсирует сцинтиграфия.

В РФ сцинтиграфия ЩЖ детям с ВГ проводится редко, преимущественно в старшем возрасте. Согласно международным рекомендациям [50][51], тиреосцинтиграфию можно проводить всем детям с ВГ, независимо от возраста, в том числе новорожденным [44, 52]. Она позволяет определить этиологию ВГ и оценить функциональную активность тиреоидной ткани при ее наличии. В качестве РФП обычно применяется натрия пертехнетат 99mTc или йод-123 (123I). При проведении тиреосцинтиграфии в планарном режиме чувствительность составляет 63–88%, специфичность 92–96%, а применение режима ОФЭКТ позволяет повысить чувствительность данного радионуклидного исследования [50][51][53].

Наиболее информативным является сочетание УЗИ и радионуклидного исследования ЩЖ (планарной сцинтиграфии с ОФЭКТ шеи и верхнего средостения). Двойная визуализация особенно эффективна для подтверждения аплазии и выявления эктопии ЩЖ [54][55].

Визуализирующие методы при ВГ позволяют установить топический диагноз, в ряде случаев дифференцировать транзиторный и перманентные формы заболевания, определиться с начальной дозой левотироксина, повысить приверженность родителей терапии. Выявление пациентов с аплазией или эктопией ЩЖ до начала терапии предупреждает отмену терапии с диагностической целью в более старшем возрасте [56].

Лечение в случае эктопии ЩЖ, выявленной в поздние сроки, зависит от различных факторов: тяжести симптомов, размера образования, а также функции ЩЖ. Пациенты с эутиреозом и без симптомов обструкции требуют регулярного наблюдения. При выявлении гипотиреоза необходимо назначение левотироксина натрия с целью снижения уровня ТТГ и, следовательно, устранения стимуляции роста железы. Ряд авторов демонстрируют эффективность лечения увеличенной эктопированной ткани ЩЖ и уменьшение ее размеров у 60% пациентов. Доза и продолжительность лечения подбираются индивидуально [24].

Целесообразны также определение уровня ТГ как дополнительного маркера наличия тиреоидной ткани и его оценка в сочетании с результатами визуализации.

Направления дальнейших исследований

В продолжение работы планируются расширение выборки, проведение молекулярно-генетического исследования генов-кандидатов, ответственных за развитие ВГ. Следующим шагом станет поиск взаимосвязи между клиническими вариантами, молекулярно-генетическими данными и результатами анатомо-функциональной визуализации тиреоидной ткани.

Таким образом, УЗИ ЩЖ позволяет подробно оценить локализацию, размеры, эхогенность, васкуляризацию органа, но не во всех случаях позволяет диагностировать эктопированную ткань ЩЖ. Информативность УЗИ повышается при проведении исследования опытным специалистом на аппарате экспертного класса с оценкой всех возможных мест эктопии тиреоидной ткани и использованием ЦДК. Напротив, сцинтиграфия не всегда точно позволяет оценить размеры тиреоидной ткани, но практически во всех случаях выявляет эктопически расположенную ткань ЩЖ. Поэтому оптимальным является сочетание этих двух методов.

Тиреосцинтиграфию следует проводить в максимально ранние сроки с целью постановки топического диагноза.

Проведенное нами исследование демонстрирует важность сцинтиграфии у детей с ВГ и пациентов с образованием корня языка и передней поверхности шеи во избежание проведения необоснованного удаления ЩЖ. В случае подтверждения эктопии ЩЖ в корень языка и при отсутствии симптомов обструкции или кровотечения рекомендовано направить пациента к эндокринологу для назначения консервативного лечения.

Ввиду того, что язычная эктопия является самым частым вариантом эктопий и, как демонстрируют наши наблюдения, может быть интерпретирована неверно, очень важен своевременный топический диагноз, равно как и повышение осведомленности врачей других специальностей (педиатры, оториноларингологи, детские хирурги, онкологи) об этой проблеме.

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках выполнения Государственного задания в части реализации протокола клинической апробации: «Метод гибридной анатомо-функциональной визуализации тиреоидной ткани для топической и функциональной диагностики ВГ у детей» (№2019-15-21), а также при поддержке Благотворительного фонда развития филантропии «КАФ» программы «Альфа-Эндо» (молекулярно-генетический блок обследования).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Шрёдер Е.В. — концепция и дизайн исследования, предоставление материалов исследования и анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Безлепкина О.Б. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста, внесение ценных замечаний; Вадина Т.А., Конюхова М.Б. — предоставление материалов исследования; Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю. — концепция и дизайн исследования, внесение ценных замечаний; Захарова С.М., Дегтярев М.В. — предоставление материалов исследования, внесение ценных замечаний; Вязьменов Э.О. — предоставление материалов исследования, редактирование текста и внесение ценных замечаний. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выносят благодарность Благотворительному фонду развития филантропии «КАФ» программы «Альфа-Эндо» за финансирование молекулярно-генетического исследования.