За последнее столетие средняя продолжительность жизни человека увеличилась на фоне постепенного падения темпов рождаемости. Демографическое старение населения наблюдается не только в РФ, но и в большинстве стран мира. По прогнозу ООН, к 2050 г. доля людей старше 65 лет может удвоиться, а к 2100 г. — утроиться и достигнуть почти 25% населения мира [1]. Однако жить дольше — не равно жить здоровее [2].

Само по себе старение — не болезнь. На этот процесс мы повлиять не можем, более того, ряд эпигенетических факторов его ускоряет, поэтому профилактикой старения следует заниматься с рождения. В настоящий момент Индустрия здорового долголетия активно развивается, разрабатывая различные стратегии.

В России, по статистическим данным, около 40% граждан пенсионного возраста продолжают работать, а 50% из них — женщины в постменопаузальном периоде. «Менопауза, или климактерий, — это преддверие старости, но не сама старость, а закономерный физиологический процесс, который невозможно остановить, однако необходимо помочь женщине чувствовать себя уверенно и комфортно в любой ситуации» [3].

Существует несколько теорий старения организма — одна из них, наиболее актуальная, теломеразная [4].

Теломеры — это специализированные концевые участки линейных хромосом эукариот. ДНК теломер представлена повторяющимися нуклеотидными последовательностями, богатыми гуанином — TTAGGG [5]. Именно с этими тандемными повторами связываются белки, образуя нуклеопротеидный комплекс. При рождении длина теломерной ДНК соматических клеток, таких как лимфоциты, составляет от 8 до 14 килобаз (тысяч пар оснований) [6]. При каждом делении клетки удаляется от 50 до 100 пар оснований этой теломерной ДНК в связи с неполной репликацией 3’-концов [7]. При достижении критического количества пар нуклеотидов (для лимфоцита — 4 килобазы) клетка подвергается апоптозу. Однако теломеры — это не только «биологические часы» конкретной клетки, но и индикатор состояния организма в целом.

Процессу неизбежного укорочения теломер при каждом делении клетки противодействует особый фермент — теломераза. А в некоторых бессмертных клетках присутствует альтернативный механизм удлинения теломер [8]. Теломераза состоит из двух главных субъединиц: теломеразной обратной транскриптазы (ТОТ) и теломеразной РНК (тРНК). Взаимодействуя, эти два компонента выполняют классическую функцию теломеразы — элонгацию теломер [9]. Первоначально считалось, что теломераза присутствует лишь в небольшом количестве клеток: зародыша, плода, а также в клетках опухоли. Однако было показано, что субъединица теломеразы ТОТ также присутствует и в ряде тканей (клеток) с низким репликативным потенциалом, где она противодействует апоптозу и поддерживает клеточный окислительно-восстановительный гомеостаз [10]. ТОТ контролирует уровень активных форм кислорода (АФК) в цитозоле и в митохондриях, защищает митохондриальную ДНК (мДНК) и поддерживает концентрацию антиоксидантных ферментов. Снижение количества митохондриальной ТОТ может вносить свой вклад в патогенез развития ряда заболеваний, ассоциированных с окислительным стрессом. Повышение уровня митохондриальной ТОТ может иметь терапевтическое значение.

Известно, что ряд факторов транскрипции играет роль в регуляции промотора ТОТ, среди них выделяют и рецептор эстрогена. Таким образом, эстрогены, связываясь со своим рецептором, могут регулировать уровень ТОТ внутри клетки.

Помимо механизма неизбежного укорочения, выделяют также механизмы ускоренного укорочения теломер. К ним относятся как генетические, так и эпигенетические факторы: метилирование ДНК, модификации гистонов, РНК-интерференция [11]. Наиболее частой причиной развития эпигенетических изменений, приводящих в итоге к укорочению длины теломер (ДТЛ), считается оксидативный стресс (ОС) [12]. Было отмечено, что при ряде заболеваний, ассоциированных с ОС, наблюдается укорочение теломер [13]. По данным некоторых авторов, короткая ДТЛ ассоциирована с более выраженными нарушениями углеводного обмена и степенью инсулинорезистентности [14].

ОС возникает в результате дисбаланса между производством АФК и клеточной антиоксидантной защитой и вносит свой вклад в патогенез различных заболеваний, таких как атеросклероз, сахарный диабет, ожирение, артрит, болезнь Альцгеймера и др. [15][16]. В большинстве случаев основными источниками АФК являются воспаление и/или митохондриальная дисфункция.

До сих пор неясно, почему именно теломеры в большей степени по сравнению с остальной ДНК повреждаются под воздействием АФК: то ли вследствие повышенной восприимчивости, то ли из-за недостаточной репарации. Выделяют несколько возможных механизмов, лежащих в основе повышенной чувствительности концевых участков хромосом к АФК. 1) Из всех азотистых оснований гуанин наиболее восприимчив к окислению, а теломеры в значительной степени обогащены именно им. При окислении гуанина образуется 8-оксогуанин — один из основных биомаркеров повреждения ДНК. 2) Нуклеотидные последовательности TTAGGG являются предпочтительными сайтами для связывания ионов железа. Как известно, при их взаимодействии с пероксидом водорода образуются гидроксильные радикалы (реакция Фентона), приводящие к однонитевым разрывам ДНК теломер. Так, в нескольких исследованиях сообщалось, что после воздействия на клетки ОС в теломерах наблюдалось большее количество 8-оксогуанина и однонитевых разрывов ДНК по сравнению с микросателлитными повторами и основной массой геномной ДНК. 3) Теломеры обогащены особым антиоксидантом, поглощающим пероксид водорода, — пероксиредоксином 1, потеря которого приводит к преимущественному повреждению теломер. Что касается недостаточного восстановления ДНК теломер от повреждения азотистых оснований, существует теория, согласно которой, один из компонентов белкового комплекса, «шелтерин» (TRF2), препятствует полноценной эксцизионной репарации оснований [17].

Главным источником АФК являются митохондрии, однако в норме их избыточному негативному воздействию на ДНК препятствуют внутренние защитные механизмы — так называемые развернутые митохондриальные белки (UPRmt), а также, согласно некоторым данным, ТОТ. Было показано, что при кратковременном окислительном стрессе ТОТ экспортируется из ядра и накапливается в митохондриях [18]. Тем не менее при перегрузке клетки питательными веществами, например, при ожирении, защитные механизмы ломаются и развивается митохондриальная дисфункция. Таким образом, данное явление — один из ключевых механизмов развития ряда хронических заболеваний, ассоциированных с хроническим воспалением и ОС.

При голодании и активной физической нагрузке отмечается тенденция к уменьшению отношения восстановленного никотинамидадениндинуклеотида к окисленному (НАД+/НАДН), что снижает потенциал генерации АФК. При повышенном поглощении питательных веществ в совокупности с сидячим образом жизни снижается потребность в АТФ, соответственно, отношение НАДH/НАД + увеличивается, что, в свою очередь, способствует увеличению образования АФК, вызывает повреждение мДНК и приводит к дисфункции митохондрий. Это, в свою очередь, вносит вклад в клеточное старение и отражается на ДТЛ ядерной ДНК [19].

Кроме того, верно и обратное: не только воспаление приводит к укорочению теломер, но и укорочение теломер приводит к развитию системного воспаления и ускоренного старения. Так, в исследовании на рыбках Данио с очень короткими теломерами наблюдалось повышенное распространение меланомы [20]. То есть, помимо клеточно-автономной роли коротких теломер в нестабильности генома, укорочение теломер с возрастом вызывает системное хроническое воспаление, ведущее к развитию онкологических заболеваний. В некоторых исследованиях представлена обратная корреляция ДТЛ, неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [21].

Общеизвестный факт: женщины живут дольше, чем мужчины, и это имеет прямую корреляцию с ДТЛ. Большую ДТЛ женщин объясняют длительным воздействием высоких концентраций эстрогена вплоть до менопаузы [22]. Логичным продолжением изучения влияния эстрогена на ДТЛ стал вопрос связи длины теломер и времени наступления менопаузы. В исследование была включена выборка из 486 женщин европеоидной расы ≥65 лет, менопауза у которых произошла естественным путем. Были учтены такие социальные аспекты, как возраст, материальное положение, образование, индекс массы тела (ИМТ), физическая активность, курение и употребление алкоголя. При каждом увеличении на 1 килобазу ДТЛ средний возраст наступления естественной менопаузы увеличивался на 10,2 мес (95% доверительный интервал (ДИ) 1,3–19,0). Однако при исключении из выборки женщин с менопаузой, наступившей ранее 40 лет, ассоциация уменьшилась до 7,5 мес (95% ДИ -0,4–15,5). Таким образом, были сделаны выводы о том, что у женщин с самой большой ДТЛ менопауза произошла на 3 года позже, чем у женщин с самой короткой ДТЛ. Кроме того, математический анализ был проведен и у 179 женщин с хирургической менопаузой, однако в этой группе связи между возрастом последней менструации и ДТЛ практически не наблюдалось [23]. Данные результаты указывают на то, что ДТЛ может служить маркером наступления естественной менопаузы.

Как известно, ДТЛ — это генетически обусловленный параметр, воздействие эпигенетических факторов отражается на ней в меньшей степени. Даже у пожилого индивидуума разница в ДТЛ между клетками различных тканей значительно меньше, чем межиндивидуальная вариабельность. Таким образом, правдоподобность гипотезы исследования основывается на двух предположениях: (1) ДТЛ в клетках гранулезной оболочки яичника коррелирует с ДТЛ в яйцеклетках, сокращение которых вызывает менопаузу, и (2) постменопаузальные ДТЛ прямо пропорциональны пременопаузальным. Иными словами, ДТЛ после менопаузы в лейкоцитах, по-видимому, отражает ДТЛ в пременопаузе в яйцеклетках.

Вероятно, неслучайно критерием включения в исследование стала европеоидная раса участниц, поскольку величина и направление связи между ДТЛ и возрастом при наступлении менопаузы варьируют в зависимости от расовых и этнических групп. Так, например, у жителей США негроидной расы наблюдалась прямо противоположная корреляция: увеличение ДТЛ на 1 килобазу ассоциировалось с наступлением менопаузы на 17,3 мес раньше (95% ДИ -39,8–5,5) [23]. Таким образом, гипотеза о том, что более короткая ДТЛ является предиктором более раннего возраста наступления естественной менопаузы, была опровергнута [24].

В 2016 г. было выдвинуто предположение о связи между материнским возрастом при рождении последнего ребенка и продолжительностью жизни самих матерей. Исследователи ориентировались на ДТЛ. Выборка была представлена 387 женщинами, родившими хотя бы одного ребенка и дожившими до пятого процентиля своей когорты, умершими до того, как пятый процентиль их когорты умер. Была выявлена закономерность между возрастом при рождении последнего ребенка и ДТЛ. Так, ДТЛ женщин, последние роды которых произошли в 33 года и позже, чаще оказывалась во второй и третьей тертилях, по сравнению с ДТЛ женщин, родивших своего последнего ребенка до 29 лет. Таким образом, возраст последних родов прямо пропорционален продолжительности жизни женщины [25]. В недавнем исследовании уже на большей выборке участниц (1232) вновь была подтверждена эта закономерность [26].

В настоящее время известно о положительном воздействии эстрогена на костную систему женщин. При вступлении в перименопаузальный период резко повышается риск развития остеопороза, с последующим возникновением низкотравматических переломов.

В 2007 г. проводилось исследование взаимосвязи между ДТЛ, минеральной плотностью костной ткани и остеопорозом на когорте 2150 женщин из популяции близнецов в возрасте 18–79 лет. Была произведена корректировка на возраст, ИМТ, статус менопаузы, курение, прием менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Исследователи получили следующие результаты: ДТЛ положительно коррелировала с минеральной плотностью костей позвоночника (p<0,005), предплечья (p<0,013), но не шейки бедренной кости (p<0,06). Более длинные теломеры были связаны с уменьшением риска клинического остеопороза на двух или более участках (отношение шансов (ОШ) 0,594; 95% ДИ 0,42–0,84; р<0,003), а у женщин старше 50 лет клинический остеопороз ассоциировался с меньшей ДТЛ, что эквивалентно 5,2 годам теломерного старения. Следовательно, короткая ДТЛ независимо связана с уменьшением минеральной плотности кости и наличием остеопороза у женщин. В связи с вышеперечисленным ДТЛ может быть маркером биологического старения кости [27]. Данное исследование косвенно указывает на взаимосвязь эстрогенов и ДТЛ, поскольку при развитии остеопороза в перименопаузальный период в организме женщины определяется низкий уровень эстрогенов.

Неоднократно авторы задавались вопросом: помогает ли приверженность здоровому образу жизни замедлить укорочение ДТЛ? Североамериканское общество менопаузы в 2012 г. изучило связь регулярных физических упражнений и ДТЛ. Вряд ли исследование можно считать достоверным, так как в качестве экспериментальной группы рассматривалась объективно малая выборка (44 женщины в постменопаузе). Измерялись масса тела, рост, артериальное давление, окружность талии и бедер. Определяли количество копий мДНК и ДТЛ. Привычные физические упражнения определялись как комбинированные упражнения, выполняемые в течение 60 минут более 3 раз в неделю более 12 мес. Средний возраст всех участников составил 58,11±6,84 года. У активно занимающихся женщин уровни триглицеридов в сыворотке крови были существенно ниже, а уровни холестерина липопротеинов высокой плотности, число копий мДНК и ДТЛ выше [28]. Роль правильного питания в поддержании ДТЛ на первый взгляд кажется неоднозначной. Тем не менее в 2020 г. был опубликован метаанализ, включивший 8 оригинальных поперечных исследований. Число участников составило 13 733 человека из 5 стран. Положительная корреляция между соблюдением средиземноморской диеты и ДТЛ наблюдалась во всех исследованиях, за исключением проведенных только среди мужчин. Настоящий метаанализ поперечных исследований показывает, что более высокая приверженность средиземноморской диете ассоциирована с большей ДТЛ [29]. Boccardi V. и соавт. получили похожие результаты на когорте пожилых людей после логистического регрессионного анализа, который включал возраст, пол, курение и тип питания. Таким образом, применение МГТ, равно как и приверженность здоровому образу жизни, вероятно, помогает замедлить укорочение ДТЛ у женщин после наступления менопаузы. В то же время для подтверждения этой связи необходимы более масштабные и высококачественные проспективные исследования и клинические испытания [30][31].

В 2018 г. Ш. Сайбан с соавт., изучая связь между ДТЛ и преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), ставит под сомнение достоверность гипотезы о положительном влиянии эстрогенов на ДТЛ. В процессе исследования генома выполнили забор крови у 40 пациенток с идиопатической ПНЯ и у 40 здоровых женщин репродуктивного возраста. Относительную ДТЛ оценивали с помощью количественной ПЦР с использованием теломерных праймеров (отношение T (теломер)/S (одноколонный ген)). Результаты данного исследования показали возможную связь между удлинением теломер и ПНЯ. Авторы выделяют несколько вероятных механизмов, обуславливающих наблюдаемое явление: 1) из-за дефектов функции яичников фолликулы делятся в меньшей степени и, следовательно, меньше укорачивается ДТЛ по сравнению с группой контроля; 2) внезапное высвобождение большого количества яйцеклеток перед наступлением менопаузы/истощением яичников может привести к кратковременному повышению уровня эстрогена и, соответственно, к удлинению теломер (за счет множественных противовоспалительных и антиоксидантных свойств эстрогенов); 3) если пациентка с ПНЯ уже принимает гормональную терапию по поводу бесплодия, то это может привести к замедлению скорости деления клеток яичников и, следовательно, способствовать удлинению теломер [32].

Одно из первых исследований, изучившее взаимосвязь между воздействием эндогенного эстрогена, ДТЛ, теломеразной активностью у женщин в постменопаузе, получавших МГТ в течение как минимум 1 года или дольше, датировано 2010 г. ДТЛ измеряли с использованием количественного метода ПЦР и теломеразы по протоколу TRAP (Telomere-Repeats Amplification Protocol) в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС). Субъектами исследования были 53 женщины в постменопаузе (35 с физиологической и 18 с хирургической менопаузой). Длительность репродуктивных лет жизни, рассчитанная как разница между возрастом менопаузы и возрастом менархе, использовалась как показатель продолжительности воздействия эндогенного эстрогена. Длительность приема МГT была мерой, используемой для оценки продолжительности воздействия экзогенного эстрогена. Обнаружили, что более длительное воздействие эндогенного эстрогена ассоциировалось с большей ДТЛ и с меньшей активностью теломеразы. Продолжительность репродуктивного периода также была обратно пропорциональна короткой ДТЛ и высокому уровню активности теломеразы (ОШ=0,78; 95% ДИ 0,63–0,97; p=0,02), однако на основании этих данных невозможно было напрямую оценить связь эндогенных эстрогенов с активностью теломеразы, поскольку данный параметр измерялся спустя годы после наступления менопаузы. Длительность приема МГТ не коррелировала с активностью теломеразы и ДТЛ. Результаты исследования показали, что воздействие эндогенных эстрогенов может быть ассоциировано с замедлением клеточного старения [33].

В дальнейшем исследователи использовали более крупные выборки. Ученые из Южной Кореи изучали влияние долгосрочной МГТ на ДТЛ в постменопаузе. Для участия были отобраны 130 женщин в возрасте от 55 до 69 лет, в дальнейшем разделенные на две группы. В 1-ю группу вошли 65 пациенток, уже более 5 лет принимающих терапию эстрогеном и прогестероном (группа МГТ). Вторая группа состояла из 65 женщин, не использующих МГТ. Измерялись уровни липидов в плазме, C-реактивного белка, общий антиоксидантный статус, уровни глюкозы натощак и эстрадиола. Средняя продолжительность применения МГТ составляла 8,4±2,3 года. ДТЛ оказалась больше у участниц из 1-й группы, длительно использующих МГТ (р<0,01) [34].

Основываясь на вышеупомянутых результатах, на сегодняшний день мы можем полагать, что применение МГТ в течение 5 лет и более способно замедлить укорочение ДТЛ в постменопаузе, и в таком случае эффект сопоставим с длительным репродуктивным периодом. Кроме того, не следует пренебрегать рекомендациями по изменению образа жизни и повышению физической активности пациенток. Вероятно, комплексный подход способен не только значительно изменить качество жизни, но и увеличить ее продолжительность. В то же время требуется проведение более масштабных и высококачественных исследований.

Согласно данным различных исследований, эстроген обладает плейотропными свойствами: противовоспалительными, антиоксидантными и, как было упомянуто выше, способствует экспрессии теломеразы. Эстроген через прямой геномный сигнальный путь связывается со своим ядерным рецептором (ERα или ERβ). Комплекс лиганда с рецептором затем перемещается в ядро, и в области эстроген-эффекторных элементов взаимодействует с промотором гена ТОТ.

Что касается противовоспалительной функции эстрогена, то тут не все так однозначно. До сих пор остается неразрешенным парадокс в отношении иммуномодулирующей роли эстрогенов. С одной стороны, эстрогены ингибируют резорбцию костной ткани и подавляют воспаление при ряде хронических воспалительных заболеваний у животных. С другой — моделируют ответ иммунной системы при травмах, сепсисе, а также оказывают провоспалительный эффект при некоторых хронических аутоиммунных заболеваниях у людей [35]. Что касается антиоксидантной функции эстрогенов, то она проявляется, например, в защите нервных клеток от свободных радикалов и эксайтотоксинов- нейромедиаторов, гиперактивирующих NMDA- и AMPA-рецепторы. Так, за счет активации сигнального пути цАМФ и митоген-активируемой протеинкиназы (MAP-киназы) уменьшается влияние на кальциевые каналы и снижается поступление ионов кальция в клетку, таким образом, при воздействии эксайтотоксинов нервная клетка в меньшей степени подвергается апоптозу [36, 37]. Данный эффект также может быть объяснен активацией экспрессии ТОТ. Изобретение активатора теломеразы первоначально выглядело очень многообещающе, однако, как оказалось на практике, его применение не привело к увеличению ДТЛ [38].

Несмотря на то что прямые механизмы воздействия МГТ на ДТЛ остаются под вопросом, косвенно ее применение оказывает положительное влияние. Так, МГТ снижает риск развития ряда хронических заболеваний, что, в свою очередь, частично восстанавливает функции митохондрий, уменьшает уровень системного воспаления и, соответственно, приводит к снижению количества АФК. Следовательно, процесс укорочения ДТЛ замедляется. Частично данный эффект может быть объяснен взаимодействием эстрадиола с рецепторами, расположенными в цитозольной мембране (GPER), что приводит к активации различных каскадов передачи и в том числе — к активации эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [39]. Как известно, нарушенная продукция оксида азота вовлечена в патогенез ряда заболеваний: гипертонической болезни, сахарного диабета 2 типа (СД2), ожирения и др.

Считается, что до наступления менопаузы женщины заболевают СД2 реже, чем мужчины. Пик заболеваемости приходится на период постменопаузы. Кроме того, ранняя менопауза ассоциирована с большим риском развития СД2 [40]. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что в группе пациентов, принимающих МГТ, риск развития СД2 типа составил 6,2%, а в группе плацебо — 9,5% (ОР 0,65; 95% ДИ 0,48–0,89; p=0,006) [41]. МГТ повышает чувствительность рецепторов к инсулину, а также улучшает его секрецию β-клетками поджелудочной железы. Тем не менее МГТ не одобрена FDA для применения с целью профилактики развития СД2, без прямых показаний для ее назначения.

В период менопаузального перехода и в раннюю постменопаузу у женщин наблюдается перераспределение жировой ткани, что приводит к увеличению доли висцерального жира и коррелирует с развитием гипертонии, дислипидемии, инсулинорезистентности и другими метаболическими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие избыточной массы тела и ожирения в ряде случаев приводит к более тяжелому течению приливов [42]. Поэтому нередко такие пациентки становятся кандидатами для назначения МГТ. В исследовании The OsteoLaus было показано, что применение МГТ статистически значимо (p=0,03) уменьшает массу висцеральной жировой ткани (ВЖТ), приводит к снижению ИМТ на 1,3 кг и при дальнейшем применении предотвращает набор ВЖТ. В среднем ИМТ, с поправкой на возраст, снижается на 0,9 кг/м2 [43]. Большое исследование по профилактике остеопороза также показало, что прибавка массы тела у женщин в постменопаузе, получавших МГТ, была меньше, чем у женщин, получавших плацебо [44]. Тем не менее проспективное нерандомизированное когортное исследование с участием 671 женщины, за которыми наблюдали в течение 15 лет, показало, что терапия эстрогенами не влияла на массу тела [45]. Отмечается положительное влияние МГТ на соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности. Данные эффекты, возможно, связаны с метилированием ДНК под воздействием МГТ [30] и не зависят от возраста пациенток [46]. Однако связь дислипидемии и ДТЛ также неоднозначна. Считается, что слабым протективным эффектом в отношении ДТЛ обладает высокий уровень липопротеинов высокой плотности, а вот уровень липопротеинов низкой плотности, как ни странно, прямого влияния не оказывает [47].

По данным некоторых исследований, МГТ помогает справиться с депрессией и лабильностью настроения в период перименопаузы, особенно пациенткам с сопутствующими вазомоторными симптомами [48][49]. Риск развития депрессии впервые в жизни в этот период составляет примерно 30%; для женщин с депрессией в анамнезе риск увеличивается до 60% [50][51]. В метаанализе, проведенном на основании результатов 38 исследований и 34 347 участников, было показано, что депрессия является значимым фактором риска ускоренного сокращения ДТЛ (величина эффекта Коэна -0,205) [52]. Кроме того, депрессия повышает риск развития ожирения, СД2, сердечно-сосудистых заболеваний, что косвенно также приводит к ускоренному клеточному старению [53]. Таким образом, прием МГТ пациентками с депрессивными расстройствами оказывает множественный положительный эффект на ДТЛ. Тем не менее, до сих пор неясно, является ли психологический стресс причиной или следствием укорочения ДТЛ [54].

Начиная с перименопаузального периода в организме женщины возникают и манифестируют многие хронические заболевания, которые оказывают влияние как на качество, так и на продолжительность жизни: увеличение количества гинекологических заболеваний, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и остеоартроз, ожирение, СД2, депрессия и др. Благодаря доступной профилактике заболеваний, сопровождающих данный этап, на сегодняшний день возможно не только улучшить качество жизни, но и увеличить ее продолжительность.

Понимание молекулярных механизмов, опосредующих протективное влияние МГТ на гомеостаз и целостность теломер, будет полезным для разработки стратегий вмешательства, защищающих теломеры от окислительного стресса и способствующих здоровому старению.

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания «Влияние эпигенетических факторов на течение менопаузы у женщин с эндокринопатиями аутоиммунного генеза в рамках формирования модели “здорового старения”» 2021–2023 г.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов Мокрышева Н.Г., Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Фролова Т.М., Михеев Р.К. — концепция и дизайн исследования; Фролова Т.М., Михеев Р.К., Шереметьева Е.В., Абсатарова Ю.C., Ужегова Ж.А. — сбор и обработка материала; Григорян О.Р., Фролова Т.М., Михеев Р.К., Шереметьева Е.В., Абсатарова Ю.C., Ужегова Ж.А. — написание текста; Мокрышева Н.Г., Андреева Е.Н., Григорян О.Р. — редактирование. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.