Новая коронавирусная инфекция 2019 (COVID-19) значительным образом влияет на социальную жизнь, бросает вызовы системам здравоохранения по всему миру. По мере того, как накапливаются данные, становится очевидно, что осложнения могут коснуться любых органов и систем, в том числе и эндокринной. В первом масштабном российском исследовании 3480 пациентов, больных COVID-19, 13,6% имели диабет 2 типа, который значимо повышал риск летального исхода [1].

Европейское эндокринологическое общество указывает на большее количество осложнений COVID-19 в группе больных сахарным диабетом и делает акцент на тщательном контроле гликемического профиля для снижения риска заражения [2]. Также в литературе рассматривается ведение пациентов с ожирением, надпочечниковой недостаточностью, болезнью Иценко–Кушинга, несахарным диабетом, остеопорозом [3–7]. Однако исследований отдаленного влияния COVID-19 на гипоталамо-гипофизарную систему по-прежнему мало. По этой причине мы описываем уникальный случай пациентки с впервые возникшим гипофизитом и, как следствие, пангипопитуитаризмом в периоде реконвалесценции после перенесенной инфекции COVID-19.

Пациентка А., 35 лет, с начальными проявлениями рассеянного склероза (по данным медицинской документации) и перенесенной коронавирусной инфекцией в анамнезе поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ (ЭНЦ), 19.04.2021 с жалобами на отсутствие менструаций в течение 4 мес, снижение оволосения на лобке и подмышечных впадинах, периодически общую и мышечную слабость, «дрожание мышц».

С 2018 г. пациентку беспокоят головные боли — при МРТ головного мозга заподозрили рассеянный склероз. Наблюдается у невропатолога, лечение не назначали. Регулярно выполняла МРТ головного мозга из-за предполагаемого рассеянного склероза, и в августе 2020 г. при очередном исследовании обнаружили кисту кармана Ратке (рис. 1).

В октябре-ноябре 2020 г. перенесла COVID-19-инфекцию в легкой форме (потеря обоняния, вкуса, субфебрильная температура), подтвержденную положительным ПЦР-тестом. Через 2 мес впервые отметила отсутствие менструаций, снижение оволосения в подмышечных впадинах, на лобке, нарастание слабости, присоединились тошнота, головокружения, потеря веса, спазмы мышц, ломота в суставах.

При лабораторном обследовании по месту жительства на момент пика жалоб (январь 2021) выявлены признаки пангипопитуитаризма: вторичный гипокортицизм, вторичный гипотиреоз, вторичный гипогонадизм, гиперпролактинемия, дефицит соматотропного гормона: клинические и лабораторные признаки несахарного диабета отсутствовали (табл. 1).

Лечение было назначено спустя месяц от появления первых признаков гипопитуитаризма — пациентка получала заместительную терапию гидрокортизоном 20 мг в сутки, левотироксином 50 мкг ежедневно натощак и каберголином 1 мг в неделю. Через несколько недель от начала приема гидрокортизона отметила появление избыточной энергии, повышенной активности, в связи с этим самостоятельно снизила дневную дозу гидрокортизона до 5 мг, иногда вовсе пропускала дневную зону (принимала на 10 мг гидрокортизона утром). Самостоятельно отменила прием левотироксина в апреле 2021 г., длительность терапии составила 2 мес. Приведенные данные лабораторных анализов от апреля 2021 г. — на фоне отмены левотироксина, в дальнейшем данный препарат не принимала. На МРТ через 2 мес после перенесенной коронавирусной инфекции обнаружены увеличение ранее выявленной кисты кармана Ратке, а также утолщение воронки гипофиза, признаки инфундибулогипофизита (см. рис. 1).

При стационарном исследовании в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (апрель 2021 г.) клинических признаков гипокортицизма и гипотиреоза выявлено не было, что подтверждали результаты лабораторного исследования (табл. 1). Что касается вторичного гипогонадизма, уровни лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов стали нормальными (4,73 и 4,52 соответственно), однако отмечалось значимое снижение эстрадиола — 51,48 пмоль/л (97–592). При этом масса тела оставалась нормальной — 52 кг при росте 166 см, ИМТ 18,9 кг/м2. На фоне отмены гидрокортизона выявлено снижение свободного кортизола в суточной моче до 41,8 нмоль/сут. В связи с этим проведена проба с инсулиновой гипогликемией для выявления скрытой надпочечниковой недостаточности. В ходе теста достигнута истинная гипогликемия (глюкоза сыворотки крови 0,7 ммоль/л), при этом максимальный выброс кортизола составил 410,8 нмоль/л (норма более 500 нмоль/л), подтверждена вторичная надпочечниковая недостаточность. На УЗИ щитовидной железы и органов малого таза — без патологии.

Протокол МРТ головного мозга 21.04.2021.

На серии сагиттальных, корональных и аксиальных томограмм получены изображения суб- и супратенториальных структур головного мозга. В белом веществе больших полушарий, в мозолистом теле, визуализируются множественные суправентрикулярно, перивентрикулярно и юкстакортикально расположенные очаги округлой и овальной формы, с четкими контурами, размерами до 16 мм, без масс-эффекта. Инфратенториальных очаговых образований не выявлено. При контрастном усилении отмечается слабое периферическое контрастирование суправентрикулярных очагов. Срединные структуры не смещены. Желудочковая система не расширена. Субарахноидальные пространства не расширены. Определяется увеличение размеров гипофиза: вертикальный — 10 мм, поперечный — 17 мм, переднезадний — 10 мм. Верхний контур гипофиза на 2,5 мм от хиазмы. В проекции кармана Ратке имеется образование неправильной формы, гипоинтенсивное на Т2-взвешенных изображениях и гиперинтенсивное на Т1-взвешенных изображениях, размерами 8×10×9 мм, не накапливающее контрастный препарат. Ткань аденогипофиза компримирована, смещена кпереди, структура аденогипофиза однородна, при контрастном усилении аденогипофиз неоднородно накапливает контрастный препарат. Воронка не утолщена. Задняя доля гипофиза имеет типичный сигнал и локализацию, переход без особенностей.

Заключение: МР-картина демиелинизирующего заболевания с признаками обострения. Объемное образование в проекции кармана Ратке (киста кармана Ратке), с положительной динамикой по сравнению с МРТ от 29.01.2021: уменьшение размеров образования, исчезновение утолщения воронки.

Таким образом, на МРТ головного мозга через 5 мес после перенесенной коронавирусной инфекции обнаружили уменьшение размеров кисты кармана Ратке, отсутствие утолщения воронки, в целом — положительная динамика по сравнению с предыдущим исследованием (см. рис. 1). Также имеются убедительные доказательства частичного восстановления функций гипофиза после пангипопитуитаризма, развившегося в период реконвалесценции COVID-19-инфекции.

Пациентка была выписана с рекомендациями приема гидрокортизона 5–10 мг ежедневно утром и эстроген-гестагенного препарата, содержащего эстрадиола гемигидрат 2 мг и дигидрогестерон 10 мг, 3 мес с перерывом в 2–2,5 мес и последующего динамического наблюдения.

При амбулаторном осмотре в октябре 2021 г. предъявляет жалобы на снижение либидо, набор 8 кг за 6 мес. Принимала в среднем 15 мг гидрокортизона в сутки. После отмены эстроген-гестагенного препарата в июле 2021 г. менструации отмечены в августе и октябре 2021 г. самостоятельно. При осмотре: рост 166 см, масса тела 60 кг (прибавка 8 кг за 8 мес). При обследовании уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизол крови утром были в норме на фоне 1,5 дневной отмены гидрокортизона (см. табл. 1), однако отмечалось снижение уровня кортизола суточной мочи до 199,41 мкг/сут при референсных значениях лаборатории 380–940 мкг/сут. Рекомендован прием гидрокортизона в дозе не более 10 мг утром. Наблюдение продолжается.

Гипофизит — это гетерогенная группа заболеваний, ассоциированная с воспалительными процессами селлярной и/или параселлярной области, что может приводить к дефициту функций гипофиза и /или масс-эффектам [8].

По этиологии гипофизит делят на первичный и вторичный (табл. 2).

К самому распространенному (около 68%) относят лимфоцитарный гипофизит, сопровождающийся лимфоцитарной инфильтрацией ацинусов гипофиза и интерстиция, женщины болеют в 4 раза чаще. Гранулематозный гипофизит встречается в 20% случаев, на препаратах присутствуют гранулемы, гигантские многоядерные клетки, лимфоциты. Более редкий IgG4 гипофизит может выявляться у 4% пациентов, чаще встречается у мужчин, морфологически представлен мононуклеарными клетками, IgG4-положительными плазматическими клетками, фиброзом. Такой тип гипофизита положительно отвечает на терапию глюкокортикостероидными препаратами, что является одним из диагностических критериев (табл. 3); также для подтверждения необходима биопсия, подтверждающая системность заболевания, высокий титр IgG4 и характерную МРТ-картину [8].

Воспаление гипофиза приводит к недостаточности гормонов гипофиза и увеличению этой железы [9]. Воспалительный и инфильтративный процесс гипофиза может привести к компрессии хиазмы и дефектам полей зрения, снижению цветовой чувствительности и остроты зрения. Также описываются головная боль с/без тошноты, рвота.

Эндокринная манифестация включает в себя дефицит передней доли гипофиза и нейрогипофиза (несахарный диабет), а также гипо- или чаще гиперпролактинемию. Этиология гипофизита влияет на спектр развития эндокринных дисфункций. Например, при лимфоцитарном гипофизите секреция гормонов чаще снижается в следующей последовательности: АКТГ, гонадотропины, ТТГ, СТГ, однако описаны и изолированные гормональные дефициты; также чаще в острую фазу встречается гиперпролактинемия [9].

Для лабораторной диагностики гипофизита исследуют широкий спектр гормонов и некоторые биохимические показатели: кортизол, АКТГ, инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), СТГ, эстрадиол (для женщин до менопаузы)/тестостерон, ЛГ, ФСГ, свободный Т4, ТТГ, пролактин, осмоляльность плазмы/мочи, электролиты. Рутинные базовые исследования (общеклинический анализ крови, почечный, печеночный профиль, маркеры костного обмена, С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов) могут пролить свет на понимание природы системного процесса.

Для визуализации гипофиза предпочтительным методом считается МРТ с контрастированием гадолинием. Изменения на МРТ, подозрительные на гипофизит, включают: быстрое, интенсивное и гомогенное усиленное накопление препарата гипофизом, без видимой патологии ножки гипофиза, у пациентов с несахарным диабетом отсутствует сигнал (свечение) от задней доли. Чаще повреждения распространяются симметрично супраселлярно, а также на прилежащую твердую оболочку, формируя «хвост твердой оболочки». Данные находки наиболее выражены у пациентов с классическим лимфоцитарным гипофизитом. Нередко присутствует «пустое турецкое седло», предположительно является результатом атрофии при затихании инфекционного процесса [9].

Прогноз для пациента определяется течением основного заболевания и степенью его компенсации, однако в большинстве случаев гормональные дефициты необратимы и прогрессируют со временем.

Целью лечения является компенсация гипопитуитаризма и ликвидация (если это возможно) воспалительного процесса в гипофизе, смягчение масс-эффекта увеличенного гипофиза.

Описываемый нами случай интересен тем, что у нашей пациентки ранее предполагался рассеянный склероз. В литературе описано всего несколько случаев сочетания гипофизита и рассеянного склероза, один из них представлен J. Pena и соавт. [10]. Авторы приводят клинический случай 13-летнего ребенка с остро развившимися признаками несахарного диабета, подтвержденного лабораторно. В день осмотра присутствовали менингизм и болезненная потеря зрения левого глаза. У ребенка были исключены аутоиммунные причины гипофизита и подтвержден лимфоцитарный генез. По данным МРТ определяли с одной стороны утолщение воронки гипофиза, с другой — очаги, характерные для рассеянного склероза на Т2-взвешенных изображениях. При лечении пульс-терапией метилпреднизолоном клиническая симптоматика уменьшилась, зрение частично восстановилось.

Однако в цитируемом случае не было зафиксировано связи с предшествующей инфекцией, что присутствовало у нашей пациентки, которая перенесла новую коронавирусную инфекцию за 2 мес до проявлений гипофизарной патологии.

Новая коронавирусная инфекция имеет множество клинических проявлений, в том числе затрагивающих эндокринную систему. К настоящему моменту еще не описаны случаи прямого воздействия COVID-19-инфекции на гипофиз или гипоталамус. Однако имеются доказательства вовлечения гипоталамо-гипофизарной оси у 61 выживших пациентов, переживших SARS-инфекцию [11]. 40% таких пациентов имели лабораторное подтверждение вторичной надпочечниковой недостаточности, которая у большинства разрешилась в течение года. Всего у 5% процентов этих пациентов также присутствовал центральный гипотиреоз. Предполагают, что в основе лежал обратимый гипофизит или повреждение вирусом гипоталамуса (прямое или иммуноопосредованное) [12][13].

Исследователи из Турции описывают клинический случай пациента 67 лет с развившимся гипопитуитаризмом через 2 мес после перенесенной коронавирусной инфекции. Заболевание манифестировало острой надпочечниковой недостаточностью, также подтвердились вторичный гипотиреоз и гипогонадизм, МРТ-картина соответствовала воспалительному процессу в области гипофиза. Состояние было компенсировано стандартной терапией [14], но указаний на обратимость эндокринных расстройств не было.

Случай нашей пациентки уникален, поскольку имеются лабораторные и инструментальные методы, подтверждающие обратимый характер пангипофизита, развившегося в периоде реконвалесценции коронавирусной инфекции, а также подтверждение того, что до инфекционного заболевания признаков гипофизита не было по данным МРТ.

Объяснить с точки зрения патогенеза такой характер течения осложнения довольно сложно. Известно, что COVID-19 взаимодействует с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 типа (АПФ2), которые экспрессируются в клетках обонятельного эпителия. Дальнейшее проникновение вируса в ЦНС не совсем понятно, однако патогенез повреждения гипофиза и гипоталамуса может быть связан с экспрессией АПФ2 в этих органах [12]. Щитовидная железа также экспрессирует рецепторы к АПФ2, которые играют ключевую роль в патологических процессах. В обсервационных исследованиях 3,6% пациентов, инфицированных COVID-19, имели какую-либо патологию щитовидной железы [15]. Прямое повреждение ткани щитовидной железы было также подтверждено на аутопсиях, а в одном из исследований заболевания щитовидной железы были ассоциированы с повышенным риском смерти у пациентов [15].

Что касается половых желез, недавнее исследование 81 мужчины, больных коронавирусной инфекцией, показало, что общий тестостерон у пациентов был ниже (хотя и статистически не значимо), а ЛГ был значительно выше по сравнению со 100 здоровыми мужчинами. Авторы говорят о необходимости аккуратной трактовки таких результатов, поскольку любое острое состояние может приводить к нарушению работы гипоталамо-гипофизарной-тестикулярной оси: снижаются уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона [12]. Особенностью нашей пациентки является наличие у нее подтвержденного рассеянного склероза мягкого течения. Благодаря тщательному динамическому наблюдению за состоянием головного мозга мы имеем серию МРТ до заболевания COVID-19, свидетельствовавших об отсутствии патологии гипоталамо-гипофизарной области, МРТ через 3 мес после перенесенного COVID-19 с признаками гипофизита и МРТ через еще через 3 мес, подтверждающее обратное развитие патологии гипофиза.

Впервые представлен клинический случай, демонстрирующий частично обратимый пангипопитуитаризм, развившийся в период реконвалесценции новой коронавирусной инфекции у женщины репродуктивного возраста. Он демонстрирует нетипичное течение заболевания с восстановлением секреции части гормонов (ТТГ, АКТГ) и значимое клиническое улучшение в течение 3 мес с момента манифестации первых клинических признаков недостаточности гипофизарных гормонов, снижение потребности в терапии глюкокортикоидами и возможность отмены тиреоидных гормонов и нормализации уровня ИФР-1. Необходимо дальнейшее наблюдение за течением гипофизита и индивидуальный подбор заместительной терапии с учетом меняющейся потребности в гормональной терапии.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Горбова Н.Ю. — существенный вклад в получение, анализ данных или интерпретацию; написание статьи; Владимирова В.П. — существенный вклад в дизайн исследования и интерпретация визуализирующих методов исследования; Рожинская Л.Я. — существенный вклад в дизайн исследования, в получение, анализ данных или интерпретацию; написание статьи; Белая Ж.Е. — существенный вклад в дизайн исследования, в получение, анализ данных или интерпретацию; написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.