Диабетический гастропарез был впервые описан в 1945 г. Уэйном Ранделлсом, позже, в 1958 г., был введен термин gastroparesis diabeticorum [1]. Данная патология является одним из самых распространенных осложнений у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов (СД1 и СД2), она характеризуется ранней сытостью, длительной постпрандиальной полнотой, вздутием живота, тошнотой и рвотой, а также болью в животе [2]. Патофизиология диабетической гастроэнтеропатии (ДГ) сложна. Считается, что нейропатия энтеральной нервной системы, индуцированная гипергликемией, является одной из основных причин развития ДГ. Немаловажную роль играет уменьшение количества интерстициальных клеток Кахаля (ИКК) и кишечных глиальных клеток. С другой стороны, окислительный стресс и воспаление также влияют на регенеративные процессы в кишечнике и на его иннервацию [3]. Таким образом, ДГ является комплексным осложнением СД, обусловленным дисфункцией автономной нервной системы и дизрегуляцией секреции и действия гормонов, что проявляется нарушением моторики пищевода, желудка и кишечника и сопровождается характерными симптомами.

Несмотря на то что данное осложнение СД было описано пять десятилетий назад, его диагностика и лечение по-прежнему являются актуальной проблемой для врачей практического здравоохранения.

Настоящий обзор литературы сфокусирован на патофизиологических аспектах, клинической диагностике, а также привносит новые данные о лечении ДГ. Целью обзора является анализ литературы, посвященной патогенезу, современным методам диагностики и лечения ДГ.

Настоящий обзор литературы выполнен с целью критической оценки собранного материала. Произведен электронный поиск публикаций в базах данных PubMed, Science Direct Scopus и Google Scholar. Условиями поиска было наличие слов «diabetic gastroenteropathy», «gastroparesis», «diabetes mellitus», «сахарный диабет», «диабетическая гастроэнтеропатия» в заголовках, аннотациях и ключевых словах. Методологическую оценку исследований проводили в соответствии со стандартами PRISMA, включая оценку систематической ошибки. Авторы независимо друг от друга проанализировали те статьи, названия и аннотации которых были релевантны условиям поиска. Разногласия между авторами относительно приемлемости разрешали путем консенсуса. В обзор включены исследования, опубликованные за последние 10 лет. Анализу подвергали полные тексты статей и их аннотации.

Общая численность пациентов с СД в Российской Федерации, состоящих на диспансерном учете, на 01.01.2021 г., по данным регистра, включающего 84 региона РФ, составила 4 799 552 (3,23% населения РФ), из них: СД1 — 5,5% (265,4 тыс.), СД2 — 92,5% (4,43 млн), другие типы СД — 2,0% (99,3 тыс.) [4].

Распространенность ДГ не установлена. В некоторых исследованиях упоминалась кумулятивная частота диабетического гастропареза за 10 лет, составившая 5,2% для пациентов с СД1 и 1% для пациентов с СД2 [5][6]. Однако из-за постоянного увеличения числа пациентов с СД2 распространенность ДГ среди них будет повышаться [7].

Что касается распространенности симптомов ДГ, то дисмоторика пищевода составляет 63%, рефлюкс — 41%, у 60% пациентов наблюдаются запоры, а у 20% — диарея [8]. Такие различия в распространенности, вероятно, связаны с отсутствием ранней диагностики симптомов ДГ.

Опорожнение желудка — это физиологический процесс, позволяющий осуществлять транзит переваренной пищи в двенадцатиперстную кишку [2]. Данный процесс является механическим и регулируется сложными нейрогуморальными механизмами [9][10]. Парасимпатическая регуляция осуществляется через блуждающий нерв, волокна которого проходят от ЖКТ к ядру одиночного тракта и затем через дорсальное ядро блуждающего нерва выходят в миентеральное сплетение. В стенке желудка формируются два двигательных контура: возбуждающий и тормозной, которые распределяются гетерогенным образом (допуская интегральную функцию в желудочной биомеханике) в теле желудка, антральном отделе, привратнике, а также в ИКК [9]. Кроме того, существует несколько нейротрансмиттеров, которые участвуют в нейрогуморальной регуляции на разных уровнях (ацетилхолин, норадреналин, ГАМК, дофамин и т.д.), а также гормонов, синтезируемых в поджелудочной железе, тонком кишечнике и нервной системе, некоторые из них задерживают опорожнение желудка (холецистокинин, лептин и глюкагоноподобный пептид-1), а другие — ускоряют (мотилин, грелин) [9].

Скорость опорожнения желудка разная в зависимости от консистенции и характера пищи, поэтому низкокалорийная и жидкая пища быстро покидает желудок [9–11]. Большая часть твердой пищи задерживается в желудке от 2 до 3 ч (т.к. она превращается в мягкие частицы с образованием кислотного химуса, после чего попадает в двенадцатиперстную кишку со средней скоростью 1–4 Ккал/мин) [12]. Однако опорожнение не всегда является полным, существует межпищевой период, в течение которого частицы пищи проходят без переваривания. В последнее время благодаря широкому развитию неинвазивных методов исследования, таких как сцинтиграфия, физиология опорожнения желудка стала более понятна [9]. Адекватная биомеханика опорожнения желудка является результатом нормальной координации между проксимальной и дистальной областями желудка [12]. Дно желудка служит резервуаром для его содержимого (в результате расслабления под действием оксида азота) [2][13], а затем действует как напорный насос. В теле желудка его содержимое перемешивается со скоростью 3 перистальтические волны в минуту [10][11][14], привратник действует как затвор, который пропускает частицы размером не более 1–2 мм [15]. В процессе опорожнения желудка определяются 2 фазы: дигестивная (транспортировка химуса в двенадцатиперстную кишку) и интердигестивная (полное опорожнение желудка от неперевариваемых частиц за счет перистальтических волн); гормоны, ускоряющие опорожнение, участвуют во второй фазе [9].

Гастропарез определяется как замедленное опорожнение желудка при отсутствии механической обструкции. Хотя точный механизм желудочной дисфункции и происхождения симптомов неизвестен, существуют факторы, способствующие ее развитию, такие как гипергликемия, дисфункция блуждающего нерва, недостаточная экспрессия нейронной синтазы оксида азота (nNOS) в миентеральном сплетении, уменьшение количества и качества клеток-пейсмейкеров, собственных водителей ритма, ИКК, которые принимают участие в генерации перистальтических волн, а также окислительный стресс [15] (рис. 1). Моторные нарушения ЖКТ являются многофакторным процессом, в его основе лежат нарушения как центрального, так и периферического отделов вегетативной нервной системы, что проявляется нарушениями модулирующего воздействия вегетативной нервной системы в основном за счет превалирования тормозящей иннервации в сравнении с возбуждающей вследствие нарушения проведения нервных импульсов на уровне нервных волокон и сплетений [16].

Резкое повышение или снижение (вдвое) уровня глюкозы крови может вызывать соответственно задержку или ускорение опорожнения желудка [12][16]. Кроме того, нарушение опорожнения желудка может вызывать колебания гликемии, которые, в свою очередь, влияют на скорость опорожнения желудка, тем самым замыкая порочный круг. При наличии гипергликемического состояния возникают спазм привратника и гипомоторика в антральном отделе желудка, приводящая к задержке его опорожнения. Гипогликемическое состояние вызывает стимуляцию блуждающего нерва [15].

Аналогичным образом вагусная дисфункция играет роль в развитии диабетического гастропареза. Вагусная нейропатия приводит к снижению релаксации привратника, нарушению сокращения антрального отдела желудка, а также к нарушению антропилорической координации [17][18].

Изменения в энтеральной нервной системе также играют важную роль в патогенезе ДГ. Миентеральное сплетение составляет скопление нервных волокон, расположенных между продольными и круговыми мышцами кишечника, оно принимает участие в координации моторной функции желудка. Миентеральное сплетение состоит из возбуждающих (холинергических) и тормозных (нитрергических) двигательных нейронов, первичных афферентных нейронов и интернейронов [17]. Возбуждающие двигательные нейроны индуцируют мышечные сокращения, высвобождая нейротрансмиттеры, такие как ацетилхолин и субстанция P, в то время как тормозные нейроны расслабляют мышечную ткань путем высвобождения оксида азота, АТФ ивазоактивного интестинального пептида [13]. Патологические изменения в данных механизмах влияют на моторную регуляцию и приводят к задержке опорожнения желудка, нарушению аккомодации и желудочной дисритмии [15].

В экспериментах на NOD-мышах (Non-Obese Diabetes), так называемой модели диабета без ожирения, было выявлено обратимое снижение экспрессии желудочного nNOS, предполагается, что у пациентов с диабетом может существовать отрицательная регуляция nNOS без потери нитратных нейронов [13]. Исследование на крысах с диабетом, индуцированным введением стрептозотоцина (СТЗ), показало обратимую потерю nNOS после 4–8 нед, которая прогрессировала донеобратимой в результате апоптоза, вызванного окислительным стрессом после 12 нед. Поскольку активный фермент nNOS представляет собой димеризованный белок, потеря этой димеризации может вызывать нарушение нервно-мышечной функциив антральном отделе желудка крыс с СТЗ-диабетом [19].

Уменьшение количества ИКК было зарегистрировано в животных моделях, а также у пациентов с диабетическим гастропарезом. В моделях NOD-мышей и крыс с СТЗ-диабетом была обнаружена потеря ИКК как в теле желудка, так и в антральном отделе [15]. Консорциум клинических исследований гастропареза получил данные, отражающие корреляцию клеточных изменений в желудке (оценивали биопсийный материал) с симптомами пациентов, страдающих гастропарезом [20]. Авторы выявили связь между снижением ИКК и частотой опорожнения желудка. В отличие от данных, полученных в предыдущих исследованиях, у пациентов с СД экспрессия nNOS не была значительно снижена. Следует отметить, что биопсийный материал был собрану пациентов, перенесших установку желудочного нейростимулятора, и поэтому данная выборка не является репрезентативной для общей популяции пациентов с диабетическим гастропарезом [20].

Хорошо известно, что СД вызывает состояние окислительного стресса и способствует снижению азотной функции. Повышенный окислительный стресс в моделях мышей-NOD, обусловленный потерей макрофагальной гем-оксигеназы-1 (ГО-1), которая в норме защищает энтеральную нервную систему от воздействия свободных радикалов, был связан с уменьшением количества и качества ИКК, вызывающим задержку опорожнения желудка. Задержка опорожнения желудка связана с потерей макрофагальной ГО-1. Индукция ГО-1 обращает вспять задержку опорожнения желудка [2].

Немаловажную роль в патогенезе ДГ играют гуморальные воздействия, эффекты которых можно разделить на стимулирующие и тормозящие. Холецистокинин, гастрин и инсулин являются основными стимуляторами постпрандиальной моторики, причем известно, что инсулин воздействует опосредованно через центры блуждающих нервов. Гастрин обладает выборочной активацией моторики двенадцатиперстной кишки, а также верхних отделов тонкого кишечника [16].

Тормозящее влияние на моторную активность тонкой кишки обнаружено и у глюкагона. Грелин является гастроинтестинальным пептидом, который является стимулятором выработки гормона роста, а также отвечает за появление чувства голода. В эксперименте было показано, что грелин усиливает желудочную сократимость. Он вырабатывается «пустым» желудком и тонким кишечником, после чего поступает в кровь. Непосредственно перед приемом пищи уровень грелина в крови возрастает, и возникает чувство голода. Важная роль отводится глюкагоноподобному пептиду 1 и гастроинтестинальному полипептиду. Имеются данные, что глюкагоноподобный пептид 1 участвует в регуляции скорости опорожнения желудка, принимает непосредственное участие в глюкозозависимой регуляции постпрандиальной гликемии и обладает центральным механизмом модуляции чувства насыщения [16].

Распространенность желудочно-кишечной диспепсии выше у пациентов с СД, чем в общей популяции, примерно на 70% [21].

В результате нарушения механизмов моторики и секреции в ЖКТ диабетическая энтеропатия может поражать любой его участок, включая пищевод, поражения которого встречаются более чем у 60% больных СД [22][23]. Алгоритм диагностики ДГ представлен на рисунке 2.

Нарушение моторики пищевода обычно сопровождается симптомами гастроэзофагеального рефлюкса или дисфагии. Тем не менее также может наблюдаться одинофагия, обычно связанная с кандидозом пищевода [22].

В некоторых случаях гастроэзофагеальный рефлюкс проявляется в виде кашля и ухудшения функции внешнего дыхания, усложняя диагностику [23]. Изжога связана с гастроэзофагеальным рефлюксом в 41% случаев [22].

Исследования у пациентов с дисфагией показали, что симптомы встречаются чаще у женщин и белых людей. Кроме того, около 45% больных СД с дисфагией имели моторные нарушения в пищеводе. При сравнении групп пациентов с дисфагией больные СД имели более высокий процент курения и индекс массы тела, чем группа пациентов с дисфагией без СД. Результаты манометрии показали, что пациенты, принимающие инсулин, имели более выраженную слабость глотания при отсутствии корреляции с уровнями гликозилированного гемоглобина [23]. Эпизоды острой гипергликемии были связаны с более низкой моторикой пищевода и большей дисфагией [10]. Кроме того, наличие вегетативной и периферической нейропатии иретинопатии связано с более высокой частотой эрозивного эзофагита по сравнению с пациентами без нейропатии [24].

Клинические симптомы гастропареза включают тошноту, рвоту, раннее насыщение, постпрандиальную полноту, вздутие живота, отрыжку и дискомфорт в верхней части живота. Эти симптомы могут пересекаться с симптомами, наблюдаемыми при функциональной диспепсии [25][26].

Кардинальные симптомы гастропареза обычно присутствуют в комбинации, а не по отдельности. Хотя симптомы идиопатического и диабетического гастропареза схожи, рвота и раннее насыщение чаще встречаются при диабетическом гастропарезе, в то время как боль в животе чаще встречается при диабетическом гастропарезе [25].

Метаанализ 92 исследований показал, что задержка опорожнения желудка коррелирует с желудочно-кишечными симптомами, такими как тошнота (отношение шансов — ОШ 1,6; 95% доверительный интервал — ДИ 1,4–1,8), рвота (ОШ 2,0; 95% ДИ 1,6–2,7), раннее насыщение (ОШ 1,8; 95% ДИ 1,2–2,6) и незначительно с болями в животе (ОШ 1,5; 95% ДИ 1,0–2,2) при ОШ 2,0 [27]. У пациентов с СД наиболее сильная корреляция была обнаружена между ранним наступлением сытости и задержкой опорожнения желудка. Тем не менее нейропатия может приводить к изменениям моторики желудка и уменьшению выраженности симптомов.

У пациентов с СД1 было замечено, что женщины страдают гастропарезом чаще (5,8%, P<0,001), чем мужчины (3,5%, P<0,001), кроме того, гастропарез выявлялся у пациентов преимущественно старшей возрастной группы. Пациенты с гастропарезом обычно имели длительную продолжительность диабета, более высокие уровни гликозилированного гемоглобина, а также более частые эпизоды тяжелой гипогликемии [28], аналогичное влияние пола также наблюдалось у пациентов с СД2. Причина различий в распространенности диабетического гастропареза между мужчинами и женщинами неизвестна; однако моторика желудка зависит от нейронального синтеза оксида азота, нарушение димеризации nNOS вызывает снижение синтеза NO, что приводит к снижению релаксации гладкой мускулатуры желудка.

Среди факторов риска ожирение у пациентов с СД повышает вероятность развития гастропареза в 10 раз. Имеются данные, что 50% пациентов с идиопатическим гастропарезом имеют избыточный вес или страдают ожирением, при этом выраженность симптомов зависит от индекса массы тела. Пациенты с ожирением в меньшей степени страдают от потери аппетита, но имеют более высокую частоту развития гастроэзофагеального рефлюкса [10].

Наиболее распространенными симптомами со стороны кишечника являются запор, диарея, боль и вздутие живота. Частота хронических запоров выше (25%), чем хронической диареи (5%), в группе пациентов с СД [25].

Исследование NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) показало, что 25% пациентов с СД имели желудочно-кишечные симптомы, но, в отличие от предыдущих исследований, в этом сообщалось, что только хроническая диарея была более распространена у пациентов СД, чем в группе пациентов, не страдающих СД (11,2% против 6,0%, P<0,0001). Однако в распространенности хронических запоров подобных различий выявлено не было. Кроме того, пациенты с СД и хронической диареей, как правило, принимали больше гипогликемических препаратов, чаще всего метформин; диабетики с хроническими запорами имели сниженную функцию почек. Не было обнаружено значимой связи между кишечными симптомами и наличием нейропатии, уровнями гликозилированного гемоглобина и продолжительностью СД [29].

Диарея обычно длится более 6 нед, водянистая, безболезненная, без примеси крови, и ее связь с продолжительностью СД является вариабельной. Хроническая диарея чаще встречается у женщин, развивается примерно через 8 лет после постановки диагноза СД на фоне нормального стула или даже запора и проявляется резким увеличением частоты и объема стула. Ночная диарея и недержание кала являются двумя наиболее отличительными признаками диабетической диареи [3].

Недержание кала чаще встречается у больных СД, это связано с продолжительностью заболевания и наличием микрососудистых осложнений. У больных СД снижается тонус внутреннего анального сфинктера [25].

Распространенность недержания кала колеблется в пределах 7–15%, однако пациенты не всегда говорят об этом симптоме. Кишечные расстройства, такие как диарея, являются независимым фактором риска недержания кала. Кроме того, курение, ожирение, пожилой возраст, малоподвижный образ жизни и женский пол также являются факторами риска [30].

В связи с необходимостью контроля желудочно-кишечной симптоматики у пациентов с СД предпочтение отдается анкетированию. В последние годы эти вопросники меняются, но, несмотря на это, многие исследователи продолжают использовать непроверенные инструменты для оценки желудочно-кишечных симптомов. Хотя анкетирование является стандартом для симптоматической оценки, оно может быть не оптимальным для мониторинга изменений симптомов с течением времени ввиду наличия систематических ошибок при повторных опросах [26].

В анкетах должны использоваться четкие формулировки, оцениваться все соответствующие симптомы, а также они должны давать сопоставимые результаты при оценке пациентов с постоянными симптомами и выявлять клинически значимые изменения [31].

Наиболее широко используемыми опросниками являются индекс тяжести желудочно-кишечных симптомов (PAGI-SYM), индекс кардинальных симптомов гастропареза (GCSI), шкала оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS), анкета для оценки запора (PAC-SYM), а также анкета для оценки качества жизни при запорах (PAC-QOL) [26].

PAGI-SYM оценивает выраженность симптомов со стороны верхних отделов ЖКТ. Он содержит 20 пунктов и разделен на 6 разделов: изжога-регургитация, постпрандиальная полнота-раннее насыщение, тошнота-рвота, вздутие живота, боль вверхней и нижней частях живота. Данный индекс полезен для оценки гастроэзофагеального рефлюкса, диспепсии и гастропареза [22][26]. GCSI включает в себя три шкалы, которые оценивают тошноту-рвоту, постпрандиальную полноту-раннее насыщение и вздутие живота. GCSI в течение 2 нед позволяет оценить тяжесть симптомов гастропареза. Для оценки эффективности лечения был разработан ежедневный дневник индекса кардинальных симптомов гастропареза (ANMS GCSI-DD) [32].

GSRS содержит 15 пунктов, объединенных в 5 групп: рефлюкс, боль в животе, расстройства желудка, диарея и запор. GSRS обеспечивает более широкую перспективу, чем предыдущий вопросник; тем не менее, по-прежнему необходимы дополнительные исследования для адекватной корреляции между баллами анкеты и объективными показателями желудочно-кишечных расстройств. Тем не менее этот инструмент не очень чувствителен к гастроэзофагеальному рефлюксу [21][32].

PAC-SYM и PAC-QOL были разработаны для оценки тяжести симптомов и качества жизни у пациентов с запорами. Первая анкета состоит из 12 пунктов и трех групп: абдоминальные симптомы, ректальные симптомы и характеристика стула. Опросник M-PAC-SYM был разработан для пациентов с хроническими запорами и может быть полезен для оценки функциональных запоров, связанных с СД [33].

Выявление симптомов со стороны пищевода у больных СД проводится так же, как и у пациентов без диабета. Типичных симптомов гастроэзофагеального рефлюкса бывает достаточно для постановки диагноза. Эндоскопия не рекомендуется в диагностических целях, однако она может быть эффективна для диагностики осложнений в слизистой оболочке пищевода, а также для выявления кандидозного эзофагита [21][29].

Нарушение моторики пищевода можно оценить с помощью манометрии и видеофлюороскопического исследования глотания. Измерение pH может быть полезно при оценке гастроэзофагеального рефлюкса с использованием мониторинга импеданса, что позволяет оценить транзит воздуха и жидкости [21].

Манометрия позволяет оценить время транзита пищи в пищеводе, а также давление в нижнем пищеводном сфинктере. Манометрия в сочетании с измерением pH служит лучшим способом оценки моторики пищевода [21][23].

Сцинтиграфия опорожнения желудка является методом выбора для диагностики гастропареза. При использовании данного метода пациент принимает пищу, меченную технецием-99, после чего оценивается опорожнение желудка. Также его можно использовать для измерения времени прохождения пищи в тонком и толстом кишечнике. Показания к проведению сцинтиграфии включают инсулинозависимый СД с наличием постпрандиальных симптомов или СД с плохим гликемическим контролем, неязвенную диспепсию, тяжелый эзофагит, вызванный рефлюксом, тошноту, рвоту, потерю веса, дискомфорт в верхней части живота, раннее наступление сытости, а также может использоваться для оценки ответа на лечение прокинетическими препаратами. После приема меченой пищи жидкое содержимое быстро проходит через желудок, в то время как твердые компоненты пищи концентрируются в дне желудка [34]. В норме остаточное желудочное содержимое должно составлять менее 60% через 2 ч после приема пищи и менее 10% через 4 ч. Более высокие значения указывают на наличие гастропареза. Задержка более 60% желудочного содержимого через 2 ч имеет чувствительность 100% и специфичность 20%. Задержка более 10% желудочного содержимого через 4 ч имеет чувствительность 100% и специфичность 70% для диагностики гастропареза [35].

При проведении дыхательного теста нерадиоактивный изотоп C13 связывается с легкоусвояемым веществом, как правило, октановой кислотой, которая смешивается с твердой пищей, всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки с последующим метаболизмом в печени до C13–C02, который можно измерить в выдыхаемом воздухе. Дыхательный тест имеет чувствительность 89% и специфичность 80%. По сравнению со сцинтиграфией дыхательный тест проще в выполнении и не имеет радиоактивной нагрузки на организм, однако сопутствующие заболевания, такие как целиакия, могут влиять на диагностическую значимость данного теста [26]. Дыхательный тест проводится в течение 4 ч после 8-часового голодания. Образцы выдоха собирают перед едой и затем каждые 30 мин [36].

Капсульная эндоскопия позволяет непрерывно измерять давление, pH и температуру при движении по ЖКТ. Процедура включает в себя стандартизированное питание с последующим приемом капсулы. Данные из капсулы передаются на приемный блок. С помощью этого метода было установлено, что около 44% пациентов с СД1 и разной степени сенсомоторной нейропатией имели нарушение моторики в одном или нескольких сегментах ЖКТ независимо от наличия симптомов [37]. Изменения pH в различных сегментах ЖКТ могут отражать ферментацию в области слепой кишки, которая оказывает влияние на время транзита содержимого в толстой кишке. Капсульная эндоскопия имеет существенные ограничения, обусловленные высокой стоимостью процедуры и необходимостью ее проведения в специализированных центрах. Только 52,5% результатов согласуются со сцинтиграфией, поэтому у пациентов с подозрением на гастропарез требуются дополнительные исследования [26][36].

Также возможно использование рентгеноконтрастных методов исследования, которые имеют широкую доступность и пользу для выявления значительных изменений во времени прохождения содержимого по кишечнику и опорожнения желудка. Однако эти методики не обладают высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики гастропареза, поэтому необходимо проведение дополнительных исследований [26].

Все вышеупомянутые методы исследования могут выполняться только после исключения механической обструкции, которая может вызывать симптомы, подобные гастропарезу [36].

Одной из фундаментальных причин желудочно-кишечных симптомов является избыточный бактериальный рост в кишечнике, диагностическими стандартами этого состояния служат аспирация и культивирование содержимого тощей кишки. С целью аспирации необходимо прибегать к эндоскопии, в результате чего возникает высокая вероятность внешнего бактериального обсеменения и получения ложноотрицательных данных. Дыхательные тесты не показали адекватной чувствительности [21][26][36].

При запорах возможно использование аноректальной манометрии для оценки расстройства дефекации. Оценка времени прохождения содержимого по кишечнику также возможна с помощью вышеописанных методов исследования. Важно проводить тщательное исследование кишечника, чтобы исключить злокачественные новообразования [23].

Лекарства, используемые пациентами, следует рассматривать как возможную причину диареи и запоров. Кроме того, из-за более высокой распространенности целиакии у пациентов с диабетом, чем среди населения в целом, оправданным является скрининг с использованием серологических тестов [21][23].

На сегодняшний день отсутствуют лекарства от ДГ. Поэтому основными целями лечения являются задержка прогрессирования заболевания, устранение симптомов, предупреждение осложнений, а также восстановление нормальной функции. Лечение ДГ является мультидисциплинарным. Оно требует участия нескольких специалистов, таких как гастроэнтеролог, эндокринолог, диетолог, психолог, интервенционный радиолог и хирург [21].

Дидактическим путем мы разделили лечение гастропареза и диабетической энтеропатии, учитывая, что обе формы заболевания могут сосуществовать (рис. 3).

Большинство пациентов, как правило, имеют легкое и умеренное течение заболевания и, следовательно, хорошо реагируют на диетические модификации и гликемический контроль, а также на прокинетические и противорвотные препараты [38][39]. Небольшой процент пациентов имеют тяжелое течение заболевания, характеризующееся плохой оральной толерантностью, хроническим недоеданием, а также частыми госпитализациями [3].

С другой стороны, также важно контролировать сопутствующие заболевания, которые обычно имеются у пациентов с диабетическим гастропарезом, такие как гастроэзофагеальный рефлюкс, дисмоторика кишечника, дефицит витамина D и других микроэлементов, бактериальные и грибковые инфекции ЖКТ, а также макрососудисто-микрососудистые осложнения СД [40][41].

Модификация диеты представляет собой первую линию в лечении гастропареза, например, интервальное питание уменьшает выраженность симптомов со стороны верхних отделов ЖКТ, хотя его эффективность не была четко установлена [42][43].

Пациенты с диабетическим гастропарезом, как правило, потребляют более низкое количество калорий, чем рекомендуется, а также испытывают значительный дефицит микро- и макроэлементов [44]. Диета, основанная на низком содержании простых сахаров и продуктов, богатых клетчаткой, предложенная Американской диабетической ассоциацией (АДА) [45], обычно не имеет пользы для пациентов с диабетическим гастропарезом [3].

Рекомендуются меры, способствующие опорожнению желудка или не задерживающие его [3]. Именно поэтому потребление жиров, клетчатки и газированных жидкостей должно быть сведено к минимуму [36]. Рекомендуется использовать поэтапный подход, начиная с жидкой пищи, обладающей высокой питательной ценностью (супы, коктейли), а затем добавлять твердую пищу, которая не задерживает опорожнение желудка [3]. Продукты с низким содержанием жира должны употребляться 4–5 раз вдень. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что во время приема пищи необходимо запивать ее жидкостью, а также сидеть или ходить на протяжении 1–2 ч после еды.

Если все эти рекомендации неэффективны, пациенту следует предложить потреблять общее количество калорий в жидкостях (супы или коктейли), т.к. способность к опорожнению жидкого содержимого желудка часто сохраняется [41].

Необходимо отметить важность просвещения пациентов и их семей по поводу диетических модификаций. Установлено, что распространенность консультаций по питанию у больных СД с гастропарезом составляет менее 40% [44].

Жизненно важно обеспечить адекватный гликемический контроль, чтобы свести к минимуму острые проявления гастропареза и улучшить опорожнение желудка [3][43].

Лечение, используемое для достижения адекватного контроля гликемии, должно быть индивидуализировано [3][43]. Пероральные сахароснижающие средства не рекомендуются к применению у пациентов с СД2 при наличии клинически значимого диабетического гастропареза. На фармакокинетику этих препаратов оказывает влияние задержка опорожнения желудка; поэтому данные препараты не являются идеальными для обеспечения эффективного гликемического контроля [3][43].

Аналогичным образом неблагоприятные эффекты противодиабетических препаратов также играют важную роль, например побочные реакции со стороны ЖКТ на фоне применения метформина; гипогликемия, обусловленная препаратами сульфонилмочевины; диарея и вздутие живота при использовании ингибиторов альфа-глюкозидазы; противоречивый эффект на опорожнение желудка оказывают ингибиторы дипептидилпептидазы-4, а также ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2. Относительно инъекционной терапии агонисты глюкагоноподобного пептида-1 могут усугублять симптомы гастропареза [3][43].

Пациентам с диабетическим гастропарезом и СД1, а также большинству пациентов с СД2 потребуется инсулин для обеспечения гликемического контроля [46]. Рекомендуется использовать прандиальный инсулин после еды, чтобы предотвратить постпрандиальную гипогликемию, т.к. полноценный прием пищи может быть затруднен. Многократный прием небольших порций еды, активный мониторинг глюкозы и частое использование небольших доз инсулина быстрого действия рекомендуются для предотвращения постпрандиальной гипергликемии [3]. В настоящее время рекомендуемым методом обеспечения гликемического контроля у пациентов с диабетическим гастропарезом является непрерывная подкожная инфузия инсулина (инсулиновая помпа), которая показала свою эффективность в оптимизации гликемии, а также снижении частоты госпитализаций [47]; однако нельзя забывать об экономических издержках, которые влечет за собой данный метод лечения. Применение предварительно смешанных инсулинов не рекомендуется в этой группе пациентов [7].

Препараты, наиболее часто используемые при лечении диабетического гастропареза, обычно включают прокинетические и противорвотные средства [3].

Метоклопрамид является антагонистом D-2 рецепторов, обладающим противорвотным и прокинетическим эффектами, он усиливает сокращения антрального отдела желудка, а также координирует антральную и дуоденальную моторику. Максимальная суточная доза составляет 40 мг/сут. Его можно использовать парентерально при наличии выраженных симптомов. Среди побочных эффектов отмечается повышение концентрации пролактина в сыворотке крови. Гинекомастия игалакторея могут возникать у взрослых мужчин, подростков и детей, в то время как у взрослых женщин может развиваться олигоменорея. Кроме того, он может стимулировать синтез альдостерона и вызывать неконтролируемую гипертензию у пациентовс первичным гиперальдостеронизмом, а также удлинять интервал Q–T у некоторых пациентов [3]. Это единственный препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения гастропареза; однако в феврале 2009 г. FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам установили ограничение для длительного использования метоклопрамида (более 12 нед) из-за риска развития необратимой поздней дискинезии, что ограничило его применение [39].

Домперидон также является антагонистом рецепторов D-2, имеет одинаковую эффективность с метоклопрамидом, но с меньшим побочным воздействием на центральную нервную систему, поскольку он не проникает через гематоэнцефалический барьер [48]. Было установлено, что суточная доза 10–30 мг, вводимая за 30 мин до еды и перед сном, уменьшала выраженность симптомов со стороны ЖКТ, а также количество госпитализаций из-за гастропареза.

Эритромицин является макролидом с агонистическим действием на мотилиновые рецепторы в ЖКТ. Он увеличивает опорожнение желудка дозозависимым образом. Было показано, что эритромицин стимулирует опорожнение желудка у пациентов сгастропарезом. Суточная доза 50–100 мг, вводимая 3 раза в сутки, в сочетании с модификацией диеты может быть эффективна для контроля гастропареза. Также были выявлены случаи удлинения интервала Q–T [3][9].

Цизаприд является мощным прокинетическим средством, которое, действуя в желудке через 5-гидрокситриптаминовые рецепторы, ускоряет опорожнение желудка от твердой пищи и снижает выраженность диспепсических симптомов [3].

Также существуют прокинетические препараты, которые находятся на этапе разработки, среди которых агонисты мотилина, агонисты грелина и новые агонисты 5-гидрокситриптаминовых рецепторов 4 типа [3][9].

Как тошнота, так и рвота являются наиболее инвалидизирующими симптомами у пациентов с диабетическим гастропарезом. В качестве противорвотных средств можно использовать агонисты серотонина, например, ондансетрон в дозе 4–8 мг 2 раза в сутки, или антагонисты гистаминовых рецепторов 1 типа, например, дименгидринат в дозе 50 мг 4 раза в сутки. Оба класса препаратов часто используются отдельно или в комбинации с прокинетическими средствами [3].

Ботулинический токсин, мощный ингибитор нервно-мышечной передачи, был постулирован для улучшения опорожнения желудка и уменьшения выраженности симптомов гастропареза за несколько месяцев; однако двойные слепые рандомизированные исследования показали, что улучшение опорожнения желудка при его использовании не приводит к коррекции симптомов [49].

Аналогичным образом существует интерес к роли привратника в развитии гастропареза, исходя из этого, некоторые авторы предлагают пероральную эндоскопическую миотомию желудка (G-POEM) в качестве метода лечения у рефрактерных пациентов. P. Mekaroonkamol и соавт. описали 3 случая пациентов с рефрактерным гастропарезом различной этиологии, которые излечились после проведения G-POEM [50].

Для группы пациентов с тяжелым течением гастропареза и рефрактерностью к терапии может быть эффективна электрическая стимуляция желудка. Было показано, что она уменьшает выраженность тошноты и рвоты, а также улучшает общее состояние и качество жизни пациентов после 6 мес терапии [51][52].

Значительное число пациентов нуждаются в хирургическом лечении ввиду рефрактерности к другим вышеописанным методам терапии. Основная роль хирургического лечения заключается в облегчении симптомов, декомпрессии желудка, обеспечении доступа к энтеральному питанию, а также стимуляции опорожнения желудка [3].

Поражение кишечника при СД имеет различные проявления: хроническая диарея (вовлечение тонкой кишки), запор при поражении толстого отдела кишечника, а также недержание кала. Все они объясняются мультисистемной природой заболевания (вегетативная нейропатия, инфекционное поражение, аутоиммунный характер поражения при СД 1 типа) [39][50][53].

Распространенность хронической диареи у больных СД колеблется от 3,7 до 22% [53]; по сравнению с общей популяцией, у них примерно в 2 раза выше риск развития диареи [31]. Важной частью лечения является оценка статуса гидратации и баланса электролитов, на которые предстоит воздействовать. Как и при гастропарезе, целью лечения является достижение адекватного гликемического контроля и диетической модификации. Если эти первоначальные меры оказываются неэффективными, лекарственная терапия противодиарейными препаратами опиоидной группы должна назначаться с осторожностью из-за их возможной токсичности: мегаколон и риск развития синдрома избыточного бактериального роста [10].

При развитии синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике следует начать антибактериальную терапию. Рифаксимин является лучшим научно обоснованным средством для лечения данной патологии, он обладает местным действием в ЖКТ и уменьшает выраженность симптомов у 33–99% пациентов [54]. Аналоги соматостатина, такие как октреотид и ланреотид, также улучшают состояние пациентов [8]. Другой распространенной причиной диареи у больных СД является прием метформина, который снижает всасывание желчных солей и искусственных подсластителей в подвздошной кишке, он расщепляется кишечной флорой с образованием водорода и короткоцепочечных жирных кислот, которые являются причиной развития диареи [55].

Тем не менее специфического лечения хронической диареи у больных СД не существует. Применение аналогов соматостатина показано при неэффективности других методов лечения.

Когда запор является основной жалобой, хорошая гидратация, питание с высоким содержанием клетчатки и обычные физические нагрузки являются первой линией терапии. Рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования показывают, что прием натурального подорожника (10 г два раза в день) или льняного семени (10 г два раза в день) уменьшает симптомы запора и улучшает гликемический контроль у пациентов с СД2. На сегодняшний день отсутствуют исследования, оценивающие эффекты слабительных средств у пациентов с запорами на фоне ДГ [56][57]. Основное лечение фокусируется на устранении симптомов с использованием диеты, способствующей размягчению стула, а также слабительных средств.

Хотя и без особых убедительных доказательств эффективности, можно предложить использовать осмотические слабительные средства, например полиэтиленгликоль; при недостаточной эффективности могут быть добавлены стимулирующие слабительные, такие как бисакодил и пикосульфат. Лубипростон, активатор хлоридных каналов, увеличивает секрецию толстой кишки, уменьшая время прохождения содержимого по кишечнику и повышая количество спонтанных дефекаций у пациентов с запорами на фоне СД [47][58].

При лечении недержания кала, которое часто усугубляется диареей, приоритетом является выявление основной причины диареи и ее устранение. Часто состояние улучшается само по себе на фоне адекватного гликемического контроля [8]. Лечение рефрактерных случаев представляет определенные сложности и иногда требует наложения стомы [47][50].

Нейромодулирующая электростимуляция крестцового нерва является новой методикой лечения недержания кала и восстановления чувствительности в анальном канале. Данный метод лечения является перспективным, однако требуется проведение дополнительных исследований у пациентов с ДГ [59].

СД является хроническим заболеванием с растущей распространенностью во всем мире, вместе с тем увеличивается и распространенность его осложнений, включая гастроэнтеропатию. Патофизиология диабетической гастроэнтеропатии объединяет гипергликемию, дисфункцию блуждающего нерва, снижение экспрессии синтазы оксида азота в миентеральном сплетении, изменения в интерстициальной клеточной сети Кахаля, а также окислительный стресс.

Клиническими признаками ДГ являются гастроэзофагеальный рефлюкс, гастропарез, запор, боль в животе и диарея. Среди методов диагностики выделяют манометрию с измерением pH (оценку моторики пищевода), сцинтиграфию опорожнения желудка, дыхательный тест (с целью оценки гастропареза), аспирацию и культивирование содержимого тощей кишки (с целью диагностики синдрома избыточного бактериального роста). На сегодняшний день не существует окончательного лечения ДГ — междисциплинарный подход направлен на замедление прогрессирования заболевания, облегчение симптомов и восстановление функции ЖКТ. Пациентам рекомендуются диета с низким содержанием простых сахаров и высоким содержанием клетчатки, оптимизация гликемического контроля при целевой гликемии менее 180 мг/дл. Что касается медикаментозной терапии, оправдано использование прокинетиков и противорвотных средств, а при возникновении синдрома избыточного бактериального роста — проведение антибактериальной терапии (рифаксимин).

Также накапливаются современные подходы к лечению ДГ, включая использование ботулинического токсина, пилоропластики и электрической стимуляции желудка у отдельных пациентов. Несмотря на постоянную разработку новых методов лечения, они пока не способны полностью излечить ДГ в ближайшем будущем, что делает необходимым проведение дальнейших исследований в данной области.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Кузнецов К.О. — разработка концепции и дизайна исследования, получение и анализ данных, интерпретация результатов; Михеева А.Ю. — разработка дизайна исследования, написание статьи; Ишмухаметова А.А. — анализ данных, написание статьи; Толстых Т.А. — интерпретация результатов, написание статьи; Галляметдинова А.Р. — получение и анализ данных, редактирование статьи; Ботирова З.У. — интерпретация результатов, редактирование статьи; Забирова А.А. — анализ данных, редактирование статьи; Шарипова А.Ш. — получение данных, редактирование статьи; Шайхлисламова А.Б. — получение данных, редактирование статьи; Абдрахманова Д.Р. — получение данных, редактирование статьи. Все авторы внесли равный вклад в написание статьи и одобрили ее финальную версию перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.