Общая численность пациентов с сахарным диабетом (СД) в РФ на январь 2021 г. составила 4 799 552 (3,23% населения РФ), из них доля СД 2 типа  — 92,5% (4,43 млн). Основной причиной высокой смертности при СД являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1]. Развитие ССЗ у лиц с СД 2 типа (СД2) увеличивается в 2–4 раза [2]. Одним из основных факторов повышения сердечно-сосудистого риска, связанного с диабетом, является дислипидемия, которая включает в себя аномалии во всех фракциях липопротеинов, в том числе липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [3]. Дислипидемия развивается у 72–85% больных, изменения липидного спектра часто опережают развитие СД2 на несколько лет [4].

Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали обратную связь между концентрацией сывороточного холестерина (ХС) ЛПВП (ХС-ЛПВП) и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС). Каждое увеличение ХС-ЛПВП на 0,026 ммоль/л снижает риск развития ИБС на 2–3% [5][6]. Пациенты с низким уровнем ЛПВП в 2 раза чаще страдают СД и имеют более высокий риск развития связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений, периферической невропатии и диабетической нефропатии [7][8].

ЛПВП противодействуют нарушениям метаболизма на фоне СД2. Они обладают потенциальными антидиабетическими свойствами, что подтверждается экспериментальными исследованиями: ЛПВП увеличивают поглощение глюкозы скелетными мышцами и стимулируют синтез и секрецию инсулина изолированными островками Лангерганса поджелудочной железы [9][10]; ингибируют апоптоз β-клеток [8][10]; повышают чувствительность периферических тканей к инсулину [11]. Введение человеческого апоА-I инсулинорезистентным мышам приводило к значительному улучшению секреции инсулина и стимуляции поглощения глюкозы скелетными мышцами [12][13]. Этот терапевтический потенциал был подтвержден в исследовании у пациентов с СД2 [11].

Помимо прямого воздействия на метаболизм глюкозы, ЛПВП влияют на обратный транспорт ХС из артериальной стенки и периферических тканей в печень; предохраняют липопротеины низкой плотности (ЛПНП) от окисления; оказывают противовоспалительное и сосудорасширяющее действия на клетки сосудистой стенки [6][8].

В настоящее время растет количество фактов, свидетельствующих о том, что у модифицированных ЛПВП нарушается способность к обратному транспорту ХС и они утрачивают свои атеропротективные свойства [8][14]. Более того, при плохо контролируемом СД2 ЛПВП могут терять свои полезные функции и приобретать проатерогенные, провоспалительные свойства. Такие ЛПВП принято называть дисфункциональными, а в случае СД  — диабетическиеми ЛПВП [6][8][15][16].

У больных СД2 происходят количественные изменения в спектре липопротеинов: снижается уровень ЛПВП, ХС-ЛПВП и аполипопротеина А-I (апоА-I), повышается концентрация апоВ (основного белка ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП)). Наибольшие уровни апоВ, индекса атерогенности были отмечены в группе больных с высоким содержанием триацилглицеридов (ТАГ) в сыворотке крови. У 80% больных СД2 ЛПВП обогащаются ТАГ, содержание которых в ЛПВП может достигать 2,6 ммоль/л [3][17]. Самые низкие уровни ХС-ЛПВП отмечались у лиц с плохо контролируемым СД2 и высоким уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) [18]. Низкие уровни ХС-ЛПВП являются наиболее частыми нарушениями, наблюдаемыми у мужчин с СД2 [19].

Частицы ЛПВП при СД2 претерпевают качественные изменения, включающие обогащение ТАГ, истощение эфиров ХС, конформационные изменения апоА-I, гликирование или окислительную модификацию аполипопротеинов, липидов и/или ЛПВП-ассоциированных ферментов. Замена эфиров ХС на ТАГ в липидном ядре ЛПВП ведет к снижению проникновения центральных и С-концевых областей апоА-1 в липидную фазу, увеличивая доступность аминокислотных остатков, в частности метионина, для липидных перекисей. Потеря эфиров ХС приводит к утрате конформационной устойчивости апоA-I и образованию нестабильных частиц, которые быстрее выводятся из кровообращения. Предполагают, что соотношение эфиров ХС/ТАГ вЛПВП является ключевым фактором, определяющим время их пребывания в крови [20].

Так как диабет связан с длительным хроническим воспалением, у пациентов с СД2 происходит замена aпoA-I на провоспалительный белок острой фазы SAA (Serum Amyloid A), который транспортируется в небольших фракциях ЛПВП и легко вытесняет апоА-I и другие аполипопротеины с поверхности частиц (до 86% от общего белка ЛПВП). Замена апоА-I на SAA способствует ускоренному выведению ЛПВП из кровообращения, повышает связывание ЛПВП с протеогликанами артериальной стенки [21].

У пациентов с СД2 снижается содержание апоЕ в ЛПВП, что ухудшает отток ХС из макрофагов человека к ЛПВП и усиливает связывание ЛПНП со стенкой сосуда. Уменьшение частиц ЛПВП, содержащих апоM и богатых сфингозин-1-фосфатом (S1P), препятствует расширению артериальных сосудов за счет снижения продукции эндотелиального оксида азота [16].

Изменение фосфолипидного состава ЛПВП описано при развитии преддиабета и СД2. Увеличение фосфолипидов, основных носителей сильно окисляемых полиненасыщенных жирных кислот, в частицах ЛПВП повышает в них окислительные процессы и снижает их способность предотвращать окисление ЛПНП [22]. Повышение уровня церамида, провоспалительного липида, участвующего в развитии инсулинорезистентности скелетных мышц и воспалении, губительно для β-клеток поджелудочной железы [23].

Гликирование ЛПВП

Хроническая гипергликемия, наблюдаемая при СД2, приводит к процессу гликозилирования белков, т.е. ферментативному взаимодействию белков с углеводами. Процесс протекает в эндоплазматической сети клетки с участием ферментов (гликозилтрансфераз), катализирующих наращивание олигосахаридной цепи на молекуле белка, и заканчивается образованием полноценного гликопротеина. Однако в организме человека может происходить процесс неферментативного гликозилирования (гликирования) как результат реакции Майяра [24]. Гликирование может протекать в тканях здоровых людей, но с большей скоростью происходит у лиц с гипергликемией. Неферментативному гликированию in vivo подвержены многие белки, включая апопротеины всех классов липопротеинов, в том числе основные белки ЛПВП [21]. Вначале между глюкозой и свободными аминогруппами аполипопротеинов образуется нестабильная альдиминовая группировка, которая впоследствии превращается в более стабильные соединения, так называемые ранние продукты гликирования (основания Шиффа, продукты Амадори). Их дальнейшее превращение приводит к образованию необратимых конечных продуктов гликирования (КПГ). Более быстрое образование КПГ происходит из дикарбонильных предшественников, синтезированных внутриклеточно из глюкозы: глиоксаль, метилглиоксаль, 3-дезокиглюкозон. Глиоксаль образуется в результате аутоокисления глюкозы; метилглиоксаль возникает при фрагментации глицеральдегид-3-фосфата в процессе гликолиза; 3-дезокиглюкозон  — при распаде продукта Амадори [24].

Метилглиоксаль (альдегид пировиноградной кислоты), реакционноспособное карбонильное соединение, считается одним из важнейших реагентов гликирования, ковалентно связывающихся с аминогруппами белков. Концентрация метилглиоксаля в плазме крови у лиц с СД достигает 0,4–0,5 ммоль/л независимо от уровня гликемического контроля. В процессе гликирования in vitro наблюдалось снижение свободных аминогрупп апоА-I, изменялся поверхностный заряд белка, что приводило к значительному снижению его аффинности к фосфолипидным везикулам [25]. Кроме того, в среде инкубации увеличивалось количество флуоресцентных КПГ, значительно снижалась активность фермента антиоксидантной защиты  — параоксаназы-1 (ПОН-1), который преимущественно связан с ЛПВП. Показано, что триптофан и цистеин, ключевые компоненты активного центра ПОН-1, являются мишенями для метилглиоксаля. Их гликирование чаще всего становится причиной низкой активности ПОН-1 [25][26].

У больных с плохо контролируемым СД2 гликирование способствовало ковалентному связыванию оксоальдегидов с остатками лизина, аргинина и цистеина апоА-1, а также с N-концевыми аминогруппами апобелка, что приводило к формированию устойчивых меж- и внутримолекулярных поперечных сшивок и изменяло конформацию апоА-1. Последнее снижало доступность моноклональных антител к апоА-I [27]. В процессе гликирования апоA-I наблюдали образование димеров, тримеров или гетеродимеров с другими аполипопротеинами (например, апоA-I-апоA-II) или других агрегатов с более высокой молекулярной массой [26]. У пациентов с СД наблюдалось увеличение на 50–70% аддуктов ЛПВП, полученных из метилглиоксаля. Метилглиоксаль и гликолевый альдегид модифицировали боковые цепи лизина и аргинина человеческого рекомбинантного апоА-I, изменяли вторичную структуру апобелка, увеличивая содержание α-спиралей. Гликированный апoA-I, выделенный отпациентов с СД2, утрачивал липидсвязывающую способность за счет уменьшения количества положительно заряженных боковых цепей лизина и аргинина, что снижало его взаимодействие с отрицательно заряженными фосфолипидными головками [27].

Гликирование ЛПВП у больных с СД2 приводило к диссоциации апоА-I от частицы ЛПВП, после чего делипидированный апобелок подвергался поглощению и деградации в проксимальных почечных канальцах. Период полураспада гликированного апоA-I в 3 раза короче, чем нативного белка. Между гликированным гемоглобином и скоростью катаболизма апоА-I была обнаружена сильная корреляционная связь [28].

Окисление в ЛПВП

Повышенный уровень глюкозы в эндотелиальных клетках запускает внутриклеточное образование КПГ, которые индуцируют выработку активных форм кислорода, что инициирует окисление ЛПВП. Многие исследователи рассматривают окислительный стресс, индуцированный гипергликемией, как основной механизм повреждения β-клеток и прогрессирования СД [2]. Клетки Caco-2, обработанные средой с высоким содержанием глюкозы (50 мМ), увеличивали продукцию активных форм кислорода, усиливали процессы перекисного окисления липидов и образования КПГ [29].

ЛПВП in vitro легко модифицируются различными окислителями, такими как ионы металлов, пероксильные и гидроксильные радикалы, альдегиды, липооксигеназы, сигаретный дым. Под действием окислителей изменяется как поверхностный слой частицы ЛПВП (белки, фосфолипиды и ХС), так и гидрофобное ядро (эфиры ХС). В аполипопротеинах ЛПВП окислению подвергаются аминокислотные остатки метионина, цистеина, тирозина и лизина [21]. Аминокислотные остатки метионина, расположенные в положениях 112 и 148 структуры апоA-I, определяют антиоксидантную способность ЛПВП, приводящую к снижению пероксидных радикалов (LOO•) или пероксид-липидов (LOOH) до редокс-неактивных гидроксидов (LOH), завершая цепные реакции перекисного окисления липидов. У пациентов с СД содержание окисленных остатков метионина в апоА-I повышено в положениях 86, 112 и 148, в результате происходит снижение активности ПОН-1 в ЛПВП [20].

В частицах ЛПВП пациентов с СД2 увеличивались активность и количество фермента миелопероксидазы по сравнению со здоровыми лицами. Миелопероксидаза запускает процессы нитрования и хлорирования аминокислотных остатков апобелкови приводит к увеличению циркулирующего уровня окисленного апоА-I, наблюдаемого у пациентов с СД2 [21].

Активация белков, переносящих липиды

Гипергликемия и гликирование повышают уровень белка, переносящего эфиры ХС (БПЭХ). Активность БПЭХ, который в основном транспортируется в составе ЛПВП, повышена при СД2 [3]. При метаболическом синдроме и СД2 повышение активности БПЭХ приводит к увеличению переноса эфиров ХС от ЛПВП к богатым триглицеридами липопротеинам и реципрокного переноса ТАГ в ЛПВП, что сопровождается потерей апоА-I, в первую очередь из маленьких, плотных частиц [30]. Кроме того, недавнее исследование пациентов с СД показало, что гликирование апоC-I снижает его ингибирующее действие на БПЭХ. Сообщалось также об увеличении количества и активности белка-переносчика фосфолипидов, PLTP (Phospholipid transfer protein) у пациентов с СД2, что коррелировало с увеличением толщины интима-медиа сосудов [3]. Таким образом, повышение активности БПЭХ является проатерогенным у пациентов с СД2 [31].

Изменение гетерогенности частиц

Гетерогенность ЛПВП и профиль частиц в значительной степени отражают нарушения в метаболизме ЛПВП. Концентрация в плазме мелких, плотных частиц ЛПВП увеличивается при гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, дефиците лецитин-холестерин ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также у пациентов с ИБС и СД2 [3]. При дислипидемии метаболического синдрома и СД2 циркулирующие уровни больших сферических частиц ЛПВП, богатых ХС, снижаются параллельно со снижением ХС-ЛПВП, соответственно уменьшается содержание aпoA-I в крупных частицах ЛПВП2b и ЛПВП2a. В крови таких пациентов преобладают небольшие, плотные частицы ЛПВП3, что указывает на нарушение преобразования малых частиц в большие, сферические [16][21]. Кроме того, печеночная липаза, экспрессия и активность которой увеличиваются при гипергликемии и инсулинорезистентности, метаболизирует богатые триглицеридами ЛПВП, приводя к образованию мелких частиц ЛПВП и их ускоренному клиренсу [16]. При плохом гликемическом контроле у пациентов с СД2 частицы ЛПВП3c были единственной субфракцией, обогащенной ТАГ и фосфолипидами, но обедненной эфирами ХС и апопротеинами, при этом снижалась их функциональность. Корреляционный анализ показал, что эти изменения были связаны только с уровнями HbA1c [30]. Показано, что крупные частицы обладают более высокими антидиабетическими функциями по сравнению с малыми ЛПВП [10].

Таким образом, гипергликемия, активация окислительного стресса и хроническое воспаление, характерные для СД2, вызывают окислительную модификацию и гликирование белковых компонентов ЛПВП, повышают уровень БПЭХ, нарушают преобразования малых частиц в большие, сферические (рис. 1). Патологическая модификация ЛПВП приводит к их дисфункции: утрате защитных функций и приобретению проатерогенных и провоспалительных свойств даже при физиологическом уровне ЛПВП [5][32].

Первоначально связь между ЛПВП и некоторыми патологиями была исследована только на уровне количества ЛПВП и ХС-ЛПВП. Однако в последние годы акцент стали делать на состоянии функции ЛПВП, поскольку было показано, что некоторые патологии, такие как метаболический синдром, СД, ИБС, хронические заболевания почек, инфекции, вызывают функциональные изменения в ЛПВП [2][25].

Обратный транспорт холестерина

Обратный транспорт ХС является одной из ведущих функций ЛПВП [2][33]. Показано, что ЛПВП от пациентов с CД2 теряют свою способность к оттоку ХС из жировых клеток Ob1771, макрофагов человека и мыши. У них также снижена способность доставлять эфиры ХС в клетки печени через взаимодействие с мембранным рецептором SR-BI [3]. У лиц с преддиабетом обнаружена обратная корреляция между способностью оттока ХС и степенью толерантности к глюкозе [34]. Клиническое исследование EPIC-Norfolk 1745 пациентов с СД2 выявило низкую скорость оттока ХС из макрофагов J774, нагруженных радиоактивно меченным ХС. Отмечена положительная корреляция между оттоком ХС и ХС-ЛПВП/апоА-I и отрицательная корреляция с развитием диабета [35]. Способность ЛПВП осуществлять отток ХС в настоящее время принято считать новым биомаркером, который обратно пропорционален частоте сердечно-сосудистых событий в популяционной когорте. Это открытие показало важность функции ЛПВП по сравнению с оценкой только концентрации ХС-ЛПВП в плазме [36].

Значимое влияние гликирования ЛПВП было отмечено на ABCA1-зависимый транспорт ХС, наблюдалась сильная обратная корреляция между оттоком ХС и гликированием апоА-I по лизину 133, который является частью липидсвязывающего домена апобелка. На модели мышиной диабетической нефропатии, индуцированной стрептозотоцином, было установлено снижение экспрессии транспортеров АBCA1, ABCG1 и SR-B1 [37]. Уровень белка ABCA1 и опосредованный апоА-I отток ХС снижались на 50 и 60% соответственно в перитонеальных макрофагах J774, подвергшихся воздействию гликированного сывороточного альбумина человека, изолированного от пациентов с плохо контролируемым СД 1 и 2 типов [38]. ABCA1-зависимый отток ХС имел обратную корреляцию с HbA1c. Вследствие гликирования изменялась способность апоА-I активировать ЛХАТ (ключевой фермент в обратном транспорте ХС), которая прогрессивно уменьшалась в зависимости от степени гликирования апобелка [28]. Инкубация с метилглиоксалем изменяла экспозицию эпитопа, охватывающего аминокислотные остатки 143–165 апоА-I, участвующие в активации ЛХАТ. При этом специфические моноклональные антитела к этому эпитопу не распознали его. Кроме того, изменялась конформация С-концевого домена апоА-I, где расположены дополнительные эпитопы, регулирующие стабильность апоА-I, связывание с липидами и отток ХС [25]. Гликированный аpoA-I, выделенный из сыворотки крови пациентов с СД2, снижал эффективность связывания и максимальную мощность оттока ХС, при этом Km увеличивалась более чем в 2 раза, Vmax снижалась до 73% [27].

Замена aпoA-I на провоспалительный белок острой фазы SAA также приводила к снижению оттока ХС. При воспалении количество сайтов связывания для ЛПВП, обогащенных SAA, увеличивалось на макрофагах и уменьшалось на гепатоцитах [16]. Кроме того, воспаление вызывало секрецию миелопероксидазы, которая, окисляя апоА-I, приводит к нарушению механизма удаления ХС из макрофагов [39].

Антиоксидантная активность

У пациентов с СД2 окислительный стресс, гликемия, гипертриглицеридемия изменяют структуру ЛПВП, что приводит к снижению их антиоксидантного действия [3][33]. Замена эфиров ХС на ТАГ в липидном ядре ЛПВП значительно изменяет конформацию центрального и С-концевого доменов апоА-I, которые важны для ЛПВП в качестве акцепторов гидроперекисей липидов из ЛПНП [33]. У лиц с метаболическим синдромом и СД2 с нормальными уровнями ТАГ, общего ХС в плазме крови и нормогликемическим фенотипом, но с низкими уровнями ХС-ЛПВП и апоА-I частицы ЛПВП проявляли более низкую антиоксидантную активность (до 43%), чем в группе контроля [40].

Антиоксидантные свойства ЛПВП связаны с присутствием в их составе таких белков, как ПОН-1 и апоА-I. У пациентов с СД1 и СД2 содержание и активность ПОН-1 были вдвое снижены по сравнению с лицами контрольной группы [28][41]. Чем выше интенсивность гликирования ЛПВП-ассоциированных ферментов и апоА-I, тем ниже была активность ПОН-1 и ПОН-3 у пациентов с СД2 при развитии микрососудистых диабетических осложнений [26][41][42].

Предполагают, что потеря активности фермента приходится на более поздние сроки развития СД, но не в стадии резистентности к инсулину [43]. При СД 1 типа концентрации ПОН1 в сыворотке снижается до такой степени, что защита ЛПНП отокисления в условиях in vitro полностью утрачивается, что является признаком плохо контролируемого СД [26]. Низкая активность ПОН-1 может влиять на способность ЛПВП ингибировать окисление как в ЛПНП, так и в самих частицах ЛПВП [2][18]. Cоотношение окисленных ЛПНП/ЛПНП или окисленных ЛПВП/ЛПВП у пациентов с СД2 является биомаркёром окислительного стресса и фактором прогрессирования сосудистых осложнений диабета [2].

В работе Morgantini C. et al. [44] антиоксидантные свойства ЛПВП оценивали как отношение интенсивности флуоресценции ЛПВП + ЛПНП/ЛПНП. Значения индекса ≥1,0 указывало на дисфункциональные ЛПВП (прооксидантные ЛПВП). Значения индекса было значительно выше у пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми добровольцами. В результате окисления самих ЛПВП были обнаружены повышенные значения окисленных продуктов арахидоновой и линолевой кислот. Наблюдали положительную корреляцию между антиоксидантным индексом ЛПВП, содержанием окисленных жирных кислот во фракциях ЛПВП и образованием атеросклеротических поражений у пациентов СД2.

Кроме ПОН-1, у лиц с метаболическим синдромом или СД2 значительно снижена активность других, ассоциированных с ЛПВП ферментов, таких как PAF-AH (Platelet-Activating Factor Acetyl Hydrolase) или ЛХАТ из-за их инактивации в результате окисления, гликирования [21][40][45]. Развитие системного воспаления при СД2 сопровождается ростом провоспалительных цитокинов, при этом печень начинает продуцировать маркеры хронического воспаления, С-реактивный белок (СРБ) и SAA, последний замещает апоА-I и ПОН-1 в ЛПВП, что ухудшает их антиоксидантные свойства (рис. 1). Высокие уровни SAA наблюдали у пациентов СД2, замена апоА-I на SAA ухудшала способность ЛПВП защищать ЛПНП от окислительной модификации иих негативного воздействия [44].

Установлено, что ЛПВП, выделенные от здоровых субъектов, значительно снижают продукцию эндотелиального супероксида и активность NADPH оксидазы, стимулированные TNF-α, проявляя мощное антиоксидантное действие ЛПВП на клеткиHAECs. ЛПВП от больных СД2 не оказывали ингибирующего действия на продукцию супероксида или активность NADPH-оксидазы, что указывает на потерю ими антиоксидантных свойств [46].

Про- и противовоспалительные свойства ЛПВП

Противовоспалительные свойства ЛПВП значительно ухудшаются у больных СД2, снижение наблюдали даже у пациентов с хорошим метаболическим контролем, что способствует увеличению риска развития ССЗ, связанных с диабетом [16][47]. Введение реконструированных ЛПВП (рЛПВП, апо А-1 в комплексе с фосфолипидами) пациентам с CД2 увеличивало противовоспалительную способность частиц [22].

В условиях хронического воспаления при СД2 ЛПВП претерпевает множественные структурные изменения, превращаясь в «ЛПВП острой фазы», обогащенные свободными жирными кислотами, ТАГ, SAA и сниженным содержанием противовоспалительных ферментов, включая ПОН-1 [2]. Между значением воспалительного индекса ЛПВП и концентрацией SAA обнаружена статистически значимая корреляция. При замене эфиров ХС на ТАГ и апоA-I на SAA частицы ЛПВП снижали свою активность, как акцепторы окисленных фосфолипидов, что приводило к их накоплению в ЛПНП [44].

Воспалительный индекс ЛПВП можно подсчитать по их способности вмешиваться в миграцию моноцитов, индуцированную ЛПНП. Добавление ЛПВП, полученных от здоровых добровольцев, снижало хемотаксическую активность моноцитов в культуре эндотелиальных клеток HAEC и приводило к уменьшению значения воспалительного индекса ниже 1,0. ЛПВП от больных с СД2 не способны ингибировать миграцию моноцитов, что приводило к росту индекса выше 1,0 [44]. В эндотелиальных клетках ЛПВП ингибируют, вызванное oкисленными ЛПНП, образование MCP1, фактор хемотаксиса моноцитов к очагам воспаления [2].

Липополисахариды, являясь эндотоксинами, индуцируют цитокин-опосредованное системное воспаление. Инактивация эндотоксина ЛПВП осуществляется прямым взаимодействием с апоA-I и включает снижение экспрессии CD14 на моноцитах вкачестве ключевого шага. ЛПВП, связывая липополисахариды, снижают их провоспалительные свойства, что проявляется в ослаблении лихорадки, снижении количества лейкоцитов. У больных с СД2 вклад ЛПВП в нейтрализацию ЛПС снижен и большая часть ЛПС находится в свободном состоянии [3].

ЛПВП могут оказывать противовоспалительное действие путём подавления активации фактора NF-κB в эндотелиальных клетках человека. После предварительной инкубации ЛПВП с культурой HMEC и последующей стимуляцией TNF-α, нативные ЛПВП подавляли фосфорилирование белка p65, необходимого для транслокации фактора NF-κB в ядро и клеточного воспалительного ответа. Напротив, ЛПВП пациентов с СД2 не подавляли активацию NF-κB в этих клетках [48].

ЛПВП, потеряв свой противовоспалительный эффект, начинают проявлять провоспалительные свойства. Так, в клетках HUVEC ЛПВП от больных СД2 усиливали экспрессию мРНК молекул адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) в 2-4 раза, при этом уровни CРБ и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) повышались. Многопараметрический линейный регрессионный анализ показал, что нарушение противовоспалительной функции ЛПВП было связано с уровнем глюкозы в плазме натощак, концентрацией HbA1c, более низкой активностью ПОН-1 и высокими значениями маркёров хронического воспаления (TNF-α, CРБ) независимо от уровня ХС-ЛПВП [47]. Недостаточная противовоспалительная активность благоприятствует развитию диабета и его осложнений [22].

Влияние на эндотелий сосудов

Многочисленные экспериментальные исследования показали, что ЛПВП оказывают прямое защитное действие на эндотелий сосудов: снижают проявления окислительного стресса, улучшают эндотелий-зависимую вазодилатацию и эндотелиальную репарацию [49]. В эндотелиальных клетках аорты человека HAEC ЛПВП от здоровых лиц активируют эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) и стимулируют продукцию оксида азота [22]. В связи с гликированием белков ЛПВП и образованием КПГ способность ЛПВП противодействовать вазоконстрикции, вызванной окисленными ЛПНП, активировать продукцию оксида азота была ослаблена у людей с СД2 [48][50]. При этом способность ЛПВП стимулировать eNOS отрицательно коррелировала с концентрацией SAA в ЛПВП и уровнем циркулирующего P-селектина в сыворотке крови, установленного маркера эндотелиальной дисфункции, вырабатываемого эндотелиоцитами под влиянием медиаторов воспаления и провоспалительных цитокинов [48]. У пациентов с СД2 дисфункция эндотелия, зафиксированная по реакциям вазодилатации плечевой артерии, восстанавливалась после введения рЛПВП [51]. Терапия ниацином в течение трёх месяцев у пациентов с СД2 не только повышала уровень ЛПВП, но и, что более важно, противодействовала ингибирующему влиянию окисленных ЛПНП на сосудистую релаксацию [46]. Снижение активации eNOS ЛПВП наблюдалось у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом ещё до появления признаков СД [50].

Истощение S1P в ЛПВП, вероятно, является одним из основных факторов, ответственных за снижение сосудорасширяющей функции ЛПВП. Предполагают, что S1P, биоактивный фосфолипид, 50–70% которого переносится в плазме в составе ЛПВП, может напрямую взаимодействовать с эндотелиальными рецепторами S1P, активируя серин/треониновую протеинкиназу В (Akt) и eNOS [50]. Снижение концентрации S1P в ЛПВП у пациентов с СД2 приводило к потере их способности стимулировать фосфорилирование eNOS, уменьшая ее активацию на 40% [48]. У пациентов с метаболическим синдромом ЛПВП были на 39% богаче ТАГ и на 15% беднее S1P, при этом активность eNOS была на 69% ниже. Обогащение S1P ЛПВП пациентам сметаболическим синдромом восстанавливало их способность стимулировать фосфорилирование Akt и активность eNOS [50].

ЛПВП ослабляют апоптоз эндотелиальных клеток, вызванный различными стимулами, такими как TNF-α и oкисленные ЛПНП. Выявлены значительные корреляции между антиапоптотической активностью и содержанием кластерина (apoJ) в ЛПВП. Выживание клеток HAECs (в условиях голодания) дозозависимо увеличивалось при обогащении ЛПВП кластерином за счет ингибирования апоптоза и снижалось при инкубации с антителами против кластерина. Антиапоптотическая активность кластерина, по-видимому, связана с фосфорилированием Akt. Сывороточный уровень кластерина значительно повышается у пациентов с СД2, при развитии коронарной болезни сердца и инфаркте миокарда, что является показателем повреждения сосудов [49].

Метаболизм глюкозы

Известно, что апоA-I/ЛПВП участвуют в регуляции обмена глюкозы, что включает как прямое стимулирующее действие на ее проникновение в скелетные и сердечные мышцы [10][11], так и усиление секреции инсулина [9][10][13].

Гликированный апоА-I утрачивает способность к утилизации глюкозы в глюкозо-толерантном тесте у мышей с инсулинорезистентностью, вызванной диетой с высоким содержанием жиров. Кроме того, aпоA-I, модифицированный метилглиоксалем или гликолевым альдегидом, в составе рЛПВП препятствовал поглощению глюкозы культивируемыми миотрубками скелетных мышц крысы и мыши. Β-клетки поджелудочной железы, предварительно инкубированные с модифицированным апоА-I, показали низкий уровень секреции, стимулированного глюкозой, инсулина по сравнению с нормальным апоА-1 [27]. У пациентов с СД2, получавших внутривенно рЛПВП, происходило снижение уровня глюкозы натощак, улучшилась β-клеточная функция островков по оценке HOMA-β и увеличивалась концентрация инсулина в плазме крови по сравнению с исходным уровнем [11].

Противоопухолевая активность

Эпидемиологические исследования показали, что люди с СД имеют более высокий риск развития колоректального рака, рака молочной железы (РМЖ) и рака мочевого пузыря [52]. Модификации ЛПВП при метаболических заболеваниях, в том числе метаболическом синдроме, ожирении и/или СД2 не только ухудшают их функции, но и способствуют приобретению таких неблагоприятных качеств, как усиление пролиферации, миграции и инвазии клеток рака. Клеточные линии аденокарциномы молочной железы, обработанные дЛПВП, при введении мышам резко повышали процент метастазирования опухолевых клеток в легкие и печень. Гликированные и окисленные ЛПВП стимулировали адгезию клеток аденокарциномы к культуре эндотелиальных клеток HUVEC in vitro, повышали синтез и секрецию сосудистого эндотелиального фактора роста. Для опухолевых клеток адгезия к HUVEC, индуцированная ЛПВП больных РМЖ, осложненных СД2, увеличилась на 33% и 39% по сравнению с ЛПВП от пациентов с РМЖ без диабета и ЛПВП от здоровых лиц, соответственно. При этом происходило увеличение экспрессия ICAM-1 и VCAM-1 и E-селектина эндотелием сосудов, что способствовало начальному метастатическому прогрессированию рака[53].

В экспериментах in vivo также было показано, что у мышей с диабетом db/db количество опухолевых клеток, прилипших к эндотелию сосудов, значительно больше, чем у нормальных мышей C57/BL6. Кроме того, опухолевые клетки во время процесса адгезии располагались в кластерах эндотелия сосудов у мышей db/db в отличие от рассеянного расположения у мышей C57/BL6. По мнению авторов, адгезия связана с повреждением сосудистых эндотелиальных клеток у мышей db/db [53].

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что развитие СД2 сопровождается не только снижением уровня ЛПВП в плазме крови, но и существенными изменениями в их структуре. Эти изменения приводят к трансформации нативных ЛПВП в так называемые дисфункциональные или диабетические ЛПВП, которые утрачивают свою способность выполнять антиатерогенные, кардиопротективные и противовоспалительные функции. Такие модификации ЛПВП при СД2 как гликирование, окисление, истощение эфиров ХС и накопление ТАГ, снижение активности ферментов ПОН-1, PAF-AH, ЛХАТ, замена апоА-1 на SAA не только ухудшают их функции, но и способствуют приобретению провоспалительных, проатерогенных свойств, усиливают метастазирование опухоли.

Возможно, что некоторые препараты (ингибиторы БПЭХ или ингибиторы SR-B1) не только увеличивают уровень ЛПВП и ХС-ЛПВП, но могут вызывать появление дисфункциональных ЛПВП у пациентов с диабетом. Например, гиполипидемический препарат торцетрапиб увеличивает содержание апоС-III в ЛПВП, что может быть причиной повышенной продукции медиаторов воспаления и адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам [54]. Напротив, приём статинов (питавастатин) не только повышает уровень ХС-ЛПВП, но также усиливает их антиоксидантные свойства и способность к обратному транспорту ХС [55]. Следует отметить, что у статинов и ниацина может проявляться продиабетогенное действие [56]. Поэтому лечение статинами повышает вероятность развития диабета, если оно назначается людям с факторами риска развития заболевания [57].

В качестве одного из ключевых критериев функциональности ЛПВП предлагается определять способность ЛПВП осуществлять отток ХС из клеток. В настоящее время методические подходы, направленные на выявление дисфункциональных ЛПВП, доступны только научно-исследовательским лабораториям из-за сложности исполнения и отсутствия универсальной стандартной методологии. Успех в поиске биомаркеров дисфункциональности ЛПВП связывают с изучением протеомики и липидома этих частиц [14][58].

Учитывая, что ЛПВП помимо участия в транспорте ХС, выполняют в организме важные регуляторные функции [59], есть основание предполагать, что структурная модификация ЛПВП при диабете является одной из причин развития сердечно-сосудистой патологии и высокой смертности. Терапевтические подходы, направленные на предотвращение этих осложнений, могут включать использования антиоксидантных препаратов, предотвращающих окислительную модификацию ЛПВП, атакже повышение уровня ЛПВП/апоА-I с помощью генной терапии или введения в организм реконструированных ЛПВП и рекомбинантных апоА-I-миметиков [60].

Источники финансирования. Публикация подготовлена в рамках выполнения государственного задания, регистрационный номер 122032300152-3

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Потеряева О.Н.— поиск и анализ данных литературы, написание статьи; Усынин И.Ф.  — поиск данных литературы, редактирование текста, внесение ценных замечаний. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.