Болезнь Альцгеймера (БА) является нейродегенеративным заболеванием, которое становится причиной деменции в половине случаев ее возникновения [1]. БА, как правило, обнаруживается у людей старше 65 лет. Этиопатогенез заболевания является многофакторным и включает генетические факторы, нарушения питания, митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс и старение [2]. БА характеризуется аномальным отложением бета-амилоида в нейронах с образованием внеклеточных бляшек, ответственных за дегенерацию нейронов [3], а также за дисфункцию синапсов [4].

Половые гормоны оказывают важное влияние на развитие БА, о чем свидетельствует большая заболеваемость у женщин, чем у мужчин [5]. В исследованиях, проведенных на клеточных культурах [6] и на животных моделях БА [7][8], было продемонстрировано, что уровень тестостерона (Т) тесно связан с эффективностью функционирования нейронов, а также способен снижать отложение бета-амилоида в головном мозге. Т стимулирует фагоцитоз микроглии, удаляя отложения бета-амилоида и ингибируя воспалительную реакцию [9]. На крысиной модели БА было показано, что Т предотвращает снижение когнитивных функций путем поглощения свободных радикалов, тем самым усиливая синаптическую пластичность [8][10], также Т регулирует биоэнергетику нейронов, повышая митохондриальную функцию [11], повышает антиоксидантную активность и предотвращает нейродегенеративные расстройства. Кроме того, Т снижает инсулинорезистентность [12], а также предотвращает процессы старения сосудов и нейронов, увеличивая активность eNOS и стимулируя экспрессию SIRT1 [13]. Т-опосредованное повышение экспрессии белка SYN приводило к улучшению поведенческих показателей и обучаемости в модели ускоренного старения мышей [14].

У мужчин низкие уровни Т в сыворотке крови коррелируют с риском развития БА [15]. Напротив, высокие уровни свободного Т в сыворотке крови обоих полов, по-видимому, оказывают протекторное действие в отношении развития БА [16]. J. Lee и соавт. обнаружили, что высокий уровень свободного Т у пожилых пациентов, которые были обследованы при помощи магнитно-резонансной томографии, коррелировал с более низким отложением бета-амилоида, а также с меньшей выраженностью когнитивных нарушений, в то время как свободный эстрадиол не оказывал значимого влияния на вышеуказанные параметры у обоих полов [16]. Это исследование показало, что Т оказывает наибольшую активность на ранней стадии патологического накопления бета-амилоида. Другие исследования показали, что низкий уровень Т в сыворотке крови у мужчин был связан с повышенным отложением бета-амилоида, что приводило к развитию БА [16][17] и синаптической дисфункции с последующим снижением когнитивных функций [4].

Цель исследования — учитывая значительное влияние Т на поддержание нормального функционирования головного мозга, настоящее исследование направлено на оценку влияния андроген-депривационной терапии (АДТ), а также терапии Т на риск развития и прогрессирования БА.

Наличие большого количества андрогенных рецепторов (АР) в головном мозге предполагает, что андрогены играют соответствующую физиологическую роль в функционировании нейронов. АР в основном локализуются в гипоталамусе и миндалевидном теле, которые играют важную роль в процессе обучения и запоминания, а также в конечном и спинном мозге [18]. Нейротрофический эффект Т заключается в активации АР и предотвращении отложения бета-амилоида на нейронах какза счет прямого действия, так и опосредованно, через действие метаболита 17β-эстрадиола [19]. Т улучшает энергетический обмен и снижает окислительный стресс в нейронах [20], а также понижает активность бета-секретазы-1 (BACE-1), которая участвует в образовании бета-амилоида [21]. Влияние Т на клеточную биоэнергетику является более выраженным, чем у других половых гормонов, включая прогестерон и эстрогены [22]. Влияние Т на нейроны является сложным и обуславливается его прямым действием в сочетании с действием его метаболитов.

Т может быть подвержен процессу ароматизации и преобразоваться в 17β-эстрадиол, превратиться в дигидротестостерон (ДГТ) под действием 5α-редуктазы, а андростендион под действием 3α-гидроксистероиддегидрогеназы (3α-ГСД) может быть преобразован в 3α-андростандиол (3α-диол), который обладает эстрогенным эффектом и активирует рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). 17β-эстрадиол активирует рецепторы эстрогена (ЭР), тем самым потенцируя некоторые эффекты Т. Все вышеуказанные нейростероиды участвуют в регуляции активности нейронов [23].

Однако Т оказывает нейропротекторное действие независимо от его биотрансформации в эстрадиол [21], потенцируя анти-бета-амилоидный эффект и снижая гибель нейронов [24]. Метаболит 3α-диол представляет соответствующий интерес, поскольку является мощным нейростероидом, модулирующим рецептор ГАМК, оказывая противосудорожное действие и восстанавливая когнитивные функции [25]. Андростендиол активен в отношении рецепторов ГАМК и N-метил-d-аспартата (NMDA), которые ответственны за память, обучаемость и психоз. Примечательно, что 5α-андростан,3β,17β-диол (3β-диол) активирует ЭР, а не АР. На РНК NMDA-рецепторов также влияют уровни соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), которые увеличивают их экспрессию (рис. 1) [26].

Т влияет на процесс познания, улучшая синаптическую пластичность [10], а также увеличивая количество интактных клеток и плотность дендритных шипиков в области гиппокампа [7]. В случае низкого уровня Т в сыворотке крови многие биохимические и метаболические процессы в головном мозге нарушаются (рис. 1).

По результатам метаанализа было установлено, что низкий уровень Т в плазме был достоверно связан с повышенным риском развития БА, и его следует рассматривать как фактор риска ухудшения когнитивных функций у пожилых мужчин [15].

В эксперименте на мышах было продемонстрировано, что эстрадиол играет важную роль в регуляции эндогенного нейрогенеза, синаптической пластичности и когнитивных функций на ранней стадии БА [27], а также замедляет снижение когнитивных функций у молодых мышей [28]. У женщин эстрогены выполняют защитную функцию, направленную на замедление нейродегенерации, а с наступлением менопаузы падение их уровня в плазме крови является определяющим фактором развития БА. У женщин в менопаузе андрогены и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), постепенно снижаются [29][30]. Эстрадиол является продуктом ароматизации Т во внегонадной ткани и регулируется экспрессией ароматазы [31]. Средний уровень андрогенов в плазме крови значительно снижается в процессе старения. Плазменный уровень общего и свободного Т в диапазоне от 65 до 74 лет по сравнению с диапазоном от 18 до 24 лет колеблется от 1,8 до 0,66 нмоль/л и от23,61 до 10,81 пмол/л соответственно. Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭАС) и андростендион также снижаются на одну треть [29].

Тем не менее открытым остается вопрос об эффективности введения эстрогенов женщинам в менопаузе для предотвращения развития БА. Хотя некоторые исследования установили снижение заболеваемости БА и деменцией у женщин, принимающих терапию эстрогенами [32–34], ряд других исследований не выявил положительного эффекта [35][36]. Недавнее исследование, проведенное в большой популяции, состоящей из 84 739 женщин в постменопаузе, показало, что систематическое введение эстрогенов имело корреляцию с увеличением заболеваемости БА [37]. Плацебо-контролируемые исследования показали повышенный риск заболеваемости деменцией у женщин, которые получали конъюгированный лошадиный эстроген, в то время как прогестерон не оказывал никакого влияния [38]. A.M. Tolppanen и соавт. оценивали распространенность использования системных эстрогенов у женщин с БА и без БА. По результатам исследования авторы невыявили достоверных различий между сравниваемыми группами [39].

Заболеваемость БА связана не только с активностью эстрогена, но и с уровнем андрогенов в плазме крови, что объясняет более высокий риск развития БА у женщин по сравнению с мужчинами.

Эстрогены оказывают не противоположное, но различное влияние на мозг мужчин и женщин [40]. Они синтезируются не только в репродуктивных тканях, но и в головном мозге с последующим воздействием на ЭР [41]. Тиболон является синтетическим гормональным средством, которое обладает эстрогенной, андрогенной и прогестагенной активностью и имеет нейропротекторный эффект [42]. На сегодняшний день имеется не много исследований, посвященных оценке влияния тиболона на центральную нервную систему, однако все они подтвердили его положительное действие на процессы обучения и запоминания [43–45]. Эти исследования показывают, что комбинация Т с эстрогеном, вероятно, может иметь значение при терапии БА. Кроме того, нейропротекторное действие эстрогенов может быть связано с влиянием на сигнальную систему ИФР-1 [46], которая также играет немаловажную роль в патогенезе БА.

Нами был проведен электронный поиск публикаций в базах данных PubMed, Scopus, MEDLINE и Google Scholar. В исследование включались статьи, опубликованные с 2000 г. по настоящее время. Критериями поиска было наличие слов «androgen deprivation therapy» AND «Alzheimer’s disease»; «dementia»; «Alzheimer’s disease»; «testosterone therapy» AND «Alzheimer’s disease» в ключевых словах, аннотациях и названиях статей. Разногласия между авторами разрешали путем консенсуса.

Нами было отобрано 20 статей по влиянию АДТ на когнитивные нарушения и развитие БА (табл. 1) и 17 статей, посвященных влиянию терапии Т на БА и когнитивные функции (табл. 2). Критерием включения было отсутствие онкологического анамнеза до постановки диагноза рака предстательной железы (РПЖ).

Двадцать исследований, проведенных на больших когортах пациентов, изучали влияние АДТ на риск развития БА или деменции [47–66]. Исследования обобщены в таблице 1. Большинство (13 исследований) установили значительную корреляцию между АДТ и риском развития БА и других когнитивных нарушений [47–51][53][54][58][60][61][63][65][66], в то время как другие не выявили никакой взаимосвязи [52][55–59][62][64]. Продолжительные исследования показали, что у мужчин с РПЖ, получавших АДТ, уровень Т в плазме снижался, в то время как уровень бета-амилоида увеличивался [17][67]. Результаты систематических обзоров показывают, что мужчины с РПЖ, получающие АДТ, имеют более высокий риск развития когнитивных нарушений и деменции [68], а также симптомов депрессии [69][70].

Противоречивые результаты, полученные в результате исследований, отражают сложность оценки влияния АДТ на функцию головного мозга и риск развития БА. S.H. Baik и соавт. на протяжении 5,5 года исследовали популяцию, состоящую из1 238 879 пациентов, из которых 35% подвергались хирургической или химической АДТ, и они не обнаружили корреляции между АДТ и БА [57]. Однако в исследовании не учитывались: использование антиандрогенов, семейный анамнез по БА, вредные привычки, а также информация о развитии РПЖ и уровни биомаркеров. Также не принималась во внимание рутинная терапия РПЖ. Кроме того, не проводились тесты для оценки когнитивных функций. S.D. Chung и соавт. исследовали большую популяцию и продемонстрировали, что АДТ не коррелирует с риском развития БА и болезни Паркинсона [64]. Тем не менее никакой конкретной информации о пациентах в исследовании не приводится, отсутствует учет факторов индивидуальности.

Исследование K.T. Nead и соавт. [70], проведенное на популяции из 16 888 человек с РПЖ, подтвердило статистически значимую связь между АДТ (включая ее продолжительность) и БА. Из исследования исключались мужчины, получающие химиотерапию, т.к. она может приводить к когнитивной дисфункции и, соответственно, быть причиной статистических ошибок. Из пациентов с деменцией в исследование были включены только те, у кого диагноз был установлен после начала АДТ. Большие когорты пациентов, страдающих РПЖ, содержат гетерогенную популяцию, включая людей с различными стадиями рака, а также сопутствующие факторы, такие как болевой синдром, химиотерапию, психосоциальный и эмоциональный стресс. Все эти факторы должны подлежать обязательному учету, т.к. способны самостоятельно приводить к развитию БА [71][72] и быть причиной ошибочных выводов.

В рассмотренных нами исследованиях не учитывались уровни эстрадиола и ИФР-1, которые способны значительно влиять на снижение памяти. Использование различных методологий АДТ также оказывает большое влияние на возникновение ошибочных результатов. Так, например, у мужчин с РПЖ, получавших АДТ лучевым методом, не было обнаружено снижения когнитивных функций [56]. АДТ может проводиться с использованием различных методик, включая двустороннюю орхиэктомию или медикаментозное лечение с применением агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), антиандрогенов, а также возможна комбинированная терапия [47]. Соответственно, различные формы АДТ оказывают разное влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, что находит свое отражение в результатах исследований.

J.H. Hong и соавт. обнаружили, что снижение когнитивных функций было более выражено у пациентов, получавших антиандрогенную терапию, чем у тех, кто перенес комбинированную андрогенную блокаду, двустороннюю орхиэктомию и принимал ГнРГ [47]. У мужчин, получавших андрогенную блокаду по поводу РПЖ, были выявлены значительное повышение плазменных уровней бета-амилоида, а также повышенная тревожность и симптомы депрессии [17].

Факторы, влияющие на когнитивные функции, ассоциированные с проведением АДТ, могут также включать настроение и усталость, особенно у пациентов, чье заболевание с большой вероятностью приводит к смерти [73]. У пожилых людей достаточно сложно проводить оценку снижения когнитивных функций, т.к. оно может быть обусловлено возрастными изменениями.

Влияние терапии Т на улучшение когнитивных функций и снижение прогрессирования БА исследовалось в 17 исследованиях, которые мы обобщили в таблице 2 [74–90]. Некоторые исследования показали положительно влияние Т-терапии наопределенные домены когнитивных функций у здоровых и гипогонадных пожилых мужчин [75][78–80][85][88–90], в то время как остальные не давали однозначных результатов [74][76][81][82][84][87].

Большинство исследований, в которых не было выявлено улучшения когнитивных функций, были проведены на относительно здоровом населении (60–65 лет) с сексуальными, но не когнитивными нарушениями. S.M. Resnik и соавт. исследовали популяцию из 788 мужчин 65 лет с сексуальными нарушениями [74]. Авторы не обнаружили корреляции между проведением Т-терапии и когнитивными функциями. Лечение состояло из применения Т-геля в течение 90 дней с целью восстановления физиологического уровня Т в плазме крови. В исследовании G. Huang и соавт. использование Т-геля у мужчин 60 лет с низким содержанием Т в плазме не приводило к улучшению памяти [76]. P.R. Asih и соавт. получили аналогичные результаты у 61-летних мужчин при трансдермальном введении Т [77]. M.H. Emmelot-Vonk и соавт. исследовали здоровых мужчин через 6 и 36 недель перорального приема 80 мг Т ундеканоата и не отметили какого-либо улучшения когнитивных функций [81]. M.M. Cherrier и соавт. при оценке небольшой группы мужчин с гипогонадизмом обнаружили лишь умеренное улучшение вербальной памяти.

Т-терапия включает в себя широкий диапазон доз, варьирующихся от пути введения: трансдермальный (гель 7,5 г 1%), пероральный (80 мг/сут) и внутримышечный (200 мг/нед). Все это находит отражение в результатах исследований.

P.M. Maki и соавт. обнаружили, что Т-энантат (при приеме 200 мг каждые 2 нед) снижает вербальную память у мужчин [83]. Однако число пациентов в данном исследовании было ограничено (15 испытуемых), что говорит о низкой достоверности его результатов. Различные систематические обзоры показали, что низкий уровень Т в плазме крови может коррелировать со снижением когнитивных функций у здоровых и гипогонадных мужчин [91–93].

G. Verdile и соавт. исследовали 427 мужчин с когнитивными нарушениями и обнаружили, что концентрации ЛГ и свободного Т имеют обратную корреляцию с уровнем бета-амилоида плазмы крови, а также с отложением амилоида в головном мозге [94]. Посмертный гистопатологический анализ ткани головного мозга у женщин в постменопаузе не выявил изменений в уровнях андрогенов и эстрогенов. Напротив, у женщин с БА уровни эстрогенов и андрогенов были низкими, вне зависимости от возраста пациенток. В головном мозге мужчин возраст имеет корреляцию со снижением уровня андрогенов и эстрогенов. У людей с прогрессирующей БА уровни Т, но не эстрогена, в головном мозге были значительно снижены [95]. Примечательно, что у пациентов с потерей памяти уровень бета-амилоида коррелировал с общим и свободным уровнями Т [96].

На животных моделях было продемонстрировано явное влияние Т на снижение отложения бета-амилоида в головном мозге и риска развития БА соответственно. Однако результаты клинических исследований являются противоречивыми.

Большинство исследований показали, что АДТ у пациентов с РПЖ снижает когнитивные функции и увеличивает риск развития болезни Паркинсона. Однако не все методы АДТ имеют одинаковый эффект. Антиандрогенные препараты имеют наиболее выраженный отрицательный эффект, в то время как агонисты ГнРГ, по-видимому, имеют меньшую вовлеченность в процесс ухудшения когнитивных функций. Онкоурологи должны учитывать это клинический аспект при выборе начальной тактики лечения.

Многие клинические исследования показали, что субъекты с низким уровнем андрогенов подвергаются более высокому риску снижения когнитивных функций [97], потери памяти, дефицита внимания и двигательной функции при рассеянном склерозе [97–99] и БА [85]. Прогрессирующее снижение сывороточного уровня ЛГ и Т на ранней доклинической стадии может считаться прогностическом признаком БА [94]. Большинство исследований отражают, что физиологическая концентрация Т в плазме необходима для поддержания нормальной функции головного мозга, а его снижение предрасполагает к развитию деменции и БА, свободный Т, в свою очередь, может приводить к снижению когнитивных функций и повышенному риску БА [100]. Наиболее значимые когортные исследования показали, что проведение АДТ у мужчин с РПЖ коррелировало с более высокой заболеваемостью БА [47–50][54]. Методика выполнения АДТ имеет важное значение, т.к. оказывает различное клиническое воздействие. Можно предположить, что андрогены играют защитную роль в поддержании структурной и функциональной целостности нейронов. Нейропротекторный эффект Т осуществляется на клеточном уровне за счет повышения функциональной активности митохондрий и улучшения клеточной биоэнергетики [22]. Экспрессия АР, ЭР и ароматазы заметно снижается у мужчин с гипогонадизмом и сахарным диабетом 2 типа, однако заместительная Т терапия полностью устраняет эти дефициты [101].

Тем не менее, эффекты от введения Т пациентам с БА противоречивы. Учитывая значительные расхождения в результатах различных исследований важно обеспечить более глубокое понимание методологических различий между ними. Один из наиболее критических аспектов в методологии представлен дозой введения Т и приверженностью к терапии. Приверженность необходима для поддержания стабильного уровня гормона в плазме.

Плазменный уровень свободного Т и 17β-эстрадиола необходим для оценки эффекта терапии. После введения Т важно определить его метаболиты (17β-эстрадиол, ДГТ), т.к. они участвуют в поддержании функционирования нейронов. Даже если пациенты получают одинаковую Т-терапию, у них может наблюдаться различный клинический эффект из-за различной абсорбции и метаболизма Т (рис. 1).

В большинстве исследований эффекты от введения Т оценивались у здоровых и гипогонадных мужчин, и только в нескольких оценивалось влияние на пациентов с БА [85][102]. По результатам обоих исследований было выявлено клиническое улучшение.

Помимо Т, в качестве нейрорегенерационной терапии могут использоваться другие андрогены (оксандролон, станозолол, нандролон и т.д.), а также селективные модуляторы андрогенных рецепторов, которые оказывают нейропротекторное действие при БА [103], но требуют проведения дополнительных исследований.

Отсутствие корреляции между Т и БА в некоторых исследованиях может объясняться обратными этиологическими механизмами, статистическими ошибками, а также ненадлежащим учетом факторов индивидуальности.

Хотя между исследованиями существует некоторое клиническое несоответствие, андрогены оказывают значительное влияние на функцию головного мозга и полезны для пациентов с БА. Низкие уровни циркулирующих андрогенов следует рассматривать как существенный фактор риска развития БА и потери памяти. При сниженном уровне Т в плазме мужчин его введение способствует повышению когнитивной работоспособности и памяти, лечение следует начинать на ранней стадии заболевания. У мужчин и женщин с БА андрогены улучшают психическое состояние и замедляют прогрессирование заболевания, оказывая протективное действие.

В будущем необходимо проведение исследований на большой популяции с учетом факторов индивидуальности и более конкретным подходом к оценке когнитивных функций и причинно-следственной связи введения Т при БА.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Кузнецов К.О. — разработка концепции и дизайна исследования, получение и анализ данных, интерпретация результатов; Хабибуллина Р.Х. — разработка дизайна исследования, написание статьи; Хайдарова Р.Р. — разработка дизайна исследования, написание статьи; Стыценко Е.С. — анализ данных, написание статьи; Философова В.И. — интерпретация результатов, написание статьи; Нуриахметова И.Р. — получение и анализ данных, редактирование статьи; Хисамеева Э.М. — интерпретация результатов, редактирование статьи; Важоров Г.С. — анализ данных, редактирование статьи; Хайбуллин Ф.Р. — получение данных, редактирование статьи; Иванова Е.А. — интерпретация результатов; Горбатова К.В. — написание и редактирование статьи. Все авторы внесли равный вклад в написание статьи и одобрили ее финальную версию перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.