Гипогонадотропный гипогонадизм представляет собой гетерогенную группу заболеваний, ассоциированных с нарушением секреции и действия гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и гонадотропинов при сохранной функции гонад. Приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм встречается чаще и развивается у детей при объемных образованиях хиазмально-селлярной области (краниофарингиомы, глиомы, аденомы гипофиза и др.). Врожденные формы заболевания встречаются редко (от 1:10 000 до 1:30 000 новорожденных мальчиков и до 1:120 000 среди девочек), а их развитие ассоциировано с вариантными заменами в более чем 40 генах [1]. В большинстве случаев врожденный гипогонадотропный гипогонадизм наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако описаны аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования, олигогенный характер имеют до 20% случаев заболевания.

В настоящее время у взрослых пациентов с гипогонадотропными формами гипогонадизма лишь в половине случаев удается добиться фертильности, в основном это касается пациентов с приобретенными формами гипогонадизма. Традиционно для лечения гипогонадизма у мальчиков, как первичного, так и вторичного, используются препараты тестостерона. Данная терапия позволяет добиться необходимой андрогенизации пациентов, но объем гонад остается допубертатным, и созревания сперматогенного эпителия не происходит [2].

Альтернативным методом индукции пубертата у подростков является применение препаратов хорионического гонадотропина человека (ХГч) и рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ). Раннее применение препаратов рФСГ позволяет добиться дифференциации клеток Сертоли и увеличения объема яичек в пубертате [3][4]. Созревание сперматогенного эпителия под действием препаратов гонадотропинов в подростковом возрасте повышает вероятность фертильности во взрослом возрасте [5].

Под влиянием лютеинизирующего гормона (ЛГ) или гомологичного ему по механизму действия ХГч внутритестикулярная концентрация тестостерона, синтезируемого клетками Лейдига, повышается до 40 раз, значимо превышая концентрацию тестостерона в крови. Паракринное влияние тестостерона совместно с ФСГ на клетки Сертоли стимулирует их созревание, о чем косвенно можно судить по увеличению объема гонад и изменению уровня АМГ, в то время как введение тестостерона извне не позволяет добиться повышения внутритестикулярной концентрации тестостерона [6][7].

Несмотря на вышеперечисленные преимущества терапии гонадотропинами, такая терапия имеет свои ограничения: большая кратность введения препаратов, сложность титрации дозы, неполный ответ на терапию, особенно при врожденных формах заболевания [8]. До настоящего времени не определены дозы и режим введения ХГч и рФСГ, являющиеся оптимальными для инициации заместительной терапии у мальчиков-подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом [9][10].

Оценка эффективности комбинированной гормональной заместительной терапии препаратами ХГч и рФСГ в отношении индукции пубертата у подростков с врожденным изолированным нормоосмическим гипогонадотропным гипогонадизмом и синдромом Кальмана.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проведено на базе Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Продолжительность исследования. Исследование проводилась в рамках клинического исследования «Апробация метода инициации пубертата с помощью гонадотропных препаратов у мальчиков с гипогонадотропным гипогонадизмом». Длительность исследования составила 12 мес.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Популяция: 8 мальчиков с изолированным врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом. Диагноз гипогонадотропного гипогонадизма был установлен на основании задержки полового развития или ареста пубертата на срок более 1 года, низких базальных показателей ЛГ, тестостерона, низких стимулированных уровней ЛГ (менее 10 мМЕ/мл) на фоне пробы с аналогом гонадолиберина.

Критерии включения: возраст от 14 лет и старше, мужской пол, диагноз «изолированный врожденный гипогонадотропный гипогонадизм/синдром Кальмана», показатели костного возраста более 12 лет, подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: множественный дефицит гормонов гипофиза, отказ от участия в исследовании.

Критерии прекращения участия в исследовании: возникновение клинически значимых, острых или обострение хронических заболеваний сердечно-сосудистой, нервной, мочеполовой систем, желудочного-кишечного тракта и заболеваний крови.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Сплошной способ формирования выборки.

Дизайн исследования

Одноцентровое интервенционное динамическое проспективное одновыборочное неконтролируемое исследование. Пациенты наблюдались в течение 1 года (визиты перед началом исследования, через 2, 6 и 12 мес исследования).

Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)

Все пациенты получали сочетанную терапию препаратами ХГч (лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения, ФГУП «Московский эндокринный завод») и рФСГ (ГОНАЛ-ф, ООО «Мерк», подкожные инъекции) в течение одного года: доза ХГч в течение первых 6 мес терапии составляла 500 МЕ 1 раз в неделю с дальнейшим увеличением до 1000 МЕ в неделю, доза рФСГ составляла 37,5 МЕ 1 раз в неделю с дальнейшим увеличением до 75 МЕ 1 раз в неделю.

Методы

Протокол наблюдения включал проведение физикального обследования с антропометрией (оценивались рост, масса тела, сегменты тела). Инструментальная диагностика включала УЗИ органов мошонки перед началом терапии, через 2, 6 и 12 мес лечения, рентгенографию кистей рук с оценкой костного возраста перед началом лечения и по его окончании. Лабораторная диагностика включала исследование уровней тестостерона, ингибина В и АМГ перед началом лечения, через 2, 6 и 12 мес терапии.

При включении в исследование и на визитах через 6 и 12 мес от инициации терапии проводилась оценка физического развития, которая включала определение показателей роста, массы тела, индекса массы тела. Показатели роста и массы тела оценивались по перцентильным таблицам Cole Т. и соавт. [11] для данного пола и возраста. Расчет показателей SDS роста, массы тела, индекса массы тела, сегментов тела производился с помощью компьютерной программы Auxology 1,0 b17 (Pfizer, США).

Для оценки полового развития использовалась классификация Таннера, объем яичек оценивался с помощью орхидометра Прадера.

Концентрации ЛГ, ФСГ перед началом терапии и тестостерона базально и на фоне лечения через 2, 6 и 12 мес оценивались методом усиленной хемилюминесценции с помощью автоматического иммунохимического анализатора Vitros 3600 (Ortho Clinical Diagnostics, Johnson& Johnson, США).

Перед началом терапии всем пациентам была проведена проба с аналогом ГнРГ (бусерелин 300 мкг интраназально) с оценкой уровней ЛГ и ФСГ на 0, 60 и 240-й минутах теста.

Измерение уровня ингибина В (Inhibin B Gen II ELISA) и АМГ (AMH Gen II ELISA) проводилось методом иммуноферментного анализа с помощью наборов компании Beckman Coulter (Beckman Coulter, Inc., США).

Оценка концентрации тестостерона на фоне лечения проводилась через 48 ч от инъекции препаратов ХГч и рФСГ. Все гормональные исследования осуществлялись в клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Ультразвуковое исследование органов мошонки проводилось на ультразвуковом сканере (Voluson E8, GE Healthcare, Австрия) с использованием линейного датчика с частотой 10–12 Мгц. Объем тестикул рассчитывался, используя формулу объема эллипсоида:

0,52 × d1 × d2 × d3,

где d1, d2, d3 — переднезадний, верхненижний размеры яичка и толщина. Исследование интратестикулярного кровотока проводилось методом цветной допплерографии.

Костный возраст оценивался путем проведения рентгенографии кистей рук и лучезапястных суставов в прямой проекции до начала терапии и через 12 мес терапии по стандартной методике, определение костного возраста проводилось по рентгенологическому атласу W. Greulich и S. Pyle.

Магнитно-резонансная томография головы проводилась на аппарате Magnetom Harmony (Siemens, Германия) c напряженностью магнитного поля 1,0 Тесла. Исследование проводилось в Т1- и Т2-взвешенных режимах по стандартной методике с оценкой состояния обонятельных луковиц.

Наличие аносмии оценивалось субъективно путем прямого опроса пациента.

Молекулярно-генетический анализ проводился в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России методом таргетного секвенирования следующего поколения (NGS) с применением авторской панели «Гипогонадотропный гипогонадизм» (технология Ion Ampliseq™ Custom DNA Panel, Thermo Scientific, Waltham, MA, USA), содержащей праймеры для мультиплексной ПЦР и секвенирования кодирующих последовательностей следующих 30 генов: FGF17, FGF8, CHD7, TAC3, PROK2, DNMT3L, DUSP6, FGFR1, FLRT3, GNRH1, GNRHR, HS6ST1, IL17RD, INSL3, ANOS1, KISS1, KISS1R, LHB, NSMF, POLR3B, PROKR2, RBM28, SEMA3A, SPRY4, TACR3, WDR11, GREAT, NR0B1, POLR3A, MKRN3. После анализа полученных данных проводилось подтверждение полученных мутаций методом Сэнгера на секвенаторе Genetic Analyzer Model 3130 (Thermo Scientific, Waltham, MA, USA). Для определения цис- или транс-положения пар гетерозиготных мутаций использовались данные обследования родителей, графический анализ прочтений BAM-файлов, а также TA-клонирование продуктов ПЦР с последующим секвенированием клонов методом Сэнгера. Оценка патогенности вариантов нуклеотидной последовательности проводилась согласно международным и российским рекомендациям.

Статистический анализ

Для выявления статистически значимых различий между двумя зависимыми группами был использован критерий Вилкоксона. Уровень р<0,05 считался статистически значимым. Расчет производился с помощью статистического пакета Statistica 12 (StatSoft inc., США).

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Протокол № 18 от 11/10/2020).

Нежелательные явления

В ходе исследования нежелательных явлений зафиксировано не было.

В исследование включены 8 подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом, медиана возраста пациентов на начало терапии составила 15,68 года [ 15,33; 16,41].

По данным клинического осмотра перед началом терапии мальчики имели нормальные росто-весовые показатели: медиана SDS роста -0,56 [-1,74; -0,08], медиана SDS индекса массы тела составила 0,84 [-0,86; 1,48]. Диспропорция сегментов тела наблюдалась у половины пациентов — отмечалось увеличение нижнего сегмента тела относительно верхнего. Все пациенты имели стадию G1 полового созревания, стадия пубархе P1 отмечалась у 3 из 8, у остальных 5 пациентов отмечалась стадия лобкового оволосения P2. У 3 пациентов (у пациентов 1, 2 и 6) отмечался при рождении крипторхизм (у 1, 6 — двусторонний, у 2 — односторонний), у 3 (пациентов 3, 7 и 8) отмечалась микропения.

Все пациенты имели допубертатные базальные уровни гонадотропинов (уровень ЛГ у всех пациентов составил менее 0,22 Ед/л, ФСГ менее 0,66 Ед/л) и тестостерона (медиана 0,43 [ 0,34; 0,62] нмоль/л). По результатам пробы с аналогом ГнРГ медиана максимального подъема ЛГ составила 1,68 Ед/л [ 1,00; 2,13], а ФСГ — 3,39 Ед/л. Медианы показателей ингибина B и АМГ перед началом лечения составляли 46,3 [ 16,95; 79,95] пг/мл и 35,7 [ 18,00; 59,00] нг/мл соответственно, то есть показатели находились в низконормальном диапазоне. У троих пациентов отмечались высокие значения ингибина B (более 65 пг/мл), что на этапе включения в исследование могло бы быть интерпретировано, скорее, как проявление конституциональной задержки пубертата, однако низкий уровень ЛГ на пробе с аналогом ГнРГ свидетельствовал о наличии у этих пациентов гипогонадизма.

По данным рентгенографии кистей рук костный возраст у всех отставал от паспортного, медиана костного возраста составила 13,5 [ 13,25; 13,50] года.

Объем тестикул по данным УЗИ до включения в исследование составлял 0,85 [ 0,59; 0,95] мл и соответствовал допубертатным значениям у всех пациентов.

Всем пациентам было проведено молекулярно-генетическое исследование. Вариантные замены в генах, входящих в молекулярно-генетическую панель, выявлены у 5 из 8 мальчиков: у 1 пациента выявлена мутация в гене FGFR1, у 1 — FGF8, у 1 — WDR11. У 2 пациентов были выявлены мутации в нескольких генах одновременно: в генах GNRHR и FGFR1 и в генах FGFR1 и SPRY4 (табл. 1). Таким образом, олигогенное наследование подтверждено в 2 случаях из 8.

Жалобы на сниженное восприятие запахов предъявляли 5 пациентов, по данным МРТ головного мозга гипоплазия обонятельных луковиц наблюдалась у 4 из них (табл. 1). У одного пациента жалобы на аносмию не сопровождались гипоплазией обонятельных луковиц по данным МРТ.

Результаты лечения

Все пациенты получали лечение в течение 1 года: первые 6 мес препаратами ХГч (500 МЕ в неделю) в сочетании с рФСГ (37,5 МЕ в неделю), спустя 6 мес дозы обоих препаратов были увеличены в 2 раза.

Отклонений от проведения процедур протокола, серьезных нежелательных явлений, эпизодов тяжелых побочных и аллергических реакций на введение гонадотропных препаратов, внеплановых госпитализаций по экстренным показаниям, обострений сопутствующей патологии или острых состояний, потребовавших досрочного выбывания, в группе наблюдения не было зарегистрировано.

Медиана скорости роста составила 4,79 см в год [ 3,95; 6,55], медиана SDS скорости роста — 2,83 SD [ 2,08; 3,46]. При этом диспропорция сегментов тела до лечения отмечалась у 4 пациентов, а через 12 мес лечения — у 6 из 8 пациентов. У пациента 2 отмечалась наиболее выраженная диспропорция сегментов тела (SDS верхнего сегмента -2,67 SD, SDS нижнего сегмента 1,35 SD), при этом по данным молекулярно-генетического исследования изменений выявлено не было, но с рождения отмечался односторонний крипторхизм. Наименее выраженная диспропорция сегментов тела определялась у пациента 4 (SDS верхнего сегмента -1,64 SD, SDS нижнего сегмента 0,47 SD).

Значимой прогрессии костного возраста на фоне проводимого лечения не отмечалось: медиана костного возраста до лечения составила 13,5 [ 13,25; 13,50], через 12 мес терапии — 13,5 [ 13,5; 14,25].

У подавляющего большинства подростков (у 7 из 8) наблюдалось прогрессирование полового развития (G) (рис. 1): у 4 пациентов — со стадии G1 до стадии G2 (увеличение полового члена, отвисание мошонки, изменение структуры мошонки и ее пигментирование), у 3 — до стадии G3 (дальнейшее увеличение и утолщение полового члена), у 1 пациента изменений со стороны мошонки и полового члена не отмечалось, при этом у пациента перед началом терапии наблюдалась прогрессия пубархе до стадии P2. Через год терапии прогрессия пубархе (P) наблюдалась у 3 пациентов: у двух пациентов со стадии P1 до стадии P2 и у одного до стадии P3 (рис. 1).

Достоверного увеличения размеров тестикул по результатам УЗИ на фоне проводимого лечения (рис. 2) не отмечалось: медиана объема яичек до лечения составила 0,85 [0,59; 0,95] и 0,81 [0,61; 1,85] мл после лечения, p=0,26.

На фоне лечения отмечалось достоверное увеличение уровня тестостерона: показатели тестостерона на визите 0 составляли 0,43 [0,34; 0,62], на визите 2 — 0,67 [0,475; 1,19], на визите через 6 мес — 1,01 [0,60; 5,36], через 12 — 4,39 [0,88; 10,51] нмоль/л (рис. 3, p=0,012). Через 6 мес лечения наиболее высокий уровень тестостерона определялся у пациента 8 и составлял 9,6 нмоль/л, у пациента 4 уровень тестостерона составил 8,8 нмоль/л, а у остальных пациентов показатели тестостерона оказались не выше 2 нмоль/л. Через 12 мес сочетанной терапии гонадотропинами наиболее высокий уровень тестостерона также определялся у пациента 4 (25,5 нмоль/л) и у пациента 8 (13,5 нмоль/л). При этом у пациента 8, у единственного из всей группы, не наблюдалось изменений со стороны мошонки и полового члена на фоне терапии. Самые низкие уровни тестостерона через 12 мес терапии определялись у пациентов 6 и 7, составив 0,3 и 0,5 нмоль/л соответственно. У остальных пациентов показатели тестостерона находились в диапазоне 1,2–7,6 нмоль/л, что соответствовало их стадии полового развития.

Уровень ингибина В на фоне лечения достоверно не увеличился: до лечения он составлял 46,30 [ 16,95; 79,95], через 12 мес терапии — 53,30 [ 40,85; 109,50] пг/мл (рис. 4, p=0,12). Наиболее низкие показатели ингибина B до терапии определялись у пациентов 1 и 2, которые являются родными братьями (13,6 и 10,0 пг/мл соответственно). Наиболее высокие показатели ингибина B до терапии определялись у пациентов 4 и 8 (81,5 пг/мл). Наиболее высокий уровень ингибина B после 12 мес терапии определялся у пациента 3 (153,3 пг/мл), наименьший уровень ингибина B через год терапии — у пациента 2 (23,4 пг/мл).

В нашем исследовании у пациентов отмечался низкий базальный уровень АМГ (Me 35,7 нг/мл). В первые 6 мес терапии уровень АМГ оставался на сопоставимом уровне с показателями АМГ до лечения. Значительное снижение уровня АМГ наблюдалось через полгода от начала терапии без периодов подъема. Через 12 мес лечения гонадотропинами у пациентов отмечалось достоверное снижение АМГ с 35,7 [ 18,0; 59,0] до 14,4 [ 11,6; 16,7] нг/мл (p=0,017, рис. 5), что свидетельствует о пролиферации и дифференциации клеток Сертоли.

Нежелательные явления на фоне терапии не наблюдались ни у одного из пациентов.

Вовремя инициировать половое развитие и предупредить формирование диспропорции сегментов тела возможно при своевременном начале заместительной терапии. В отсутствие крипторхизма и микропении в периоде детства поставить данный диагноз затруднительно. В нашем исследовании крипторхизм определялся у 3 пациентов, микропения также у 3, сочетания крипторхизма и микропении не наблюдалось ни у кого из пациентов, чем, вероятнее всего, объясняется позднее обращение к эндокринологу и позднее установление диагноза.

Сочетание гипогонадизма с аносмией наблюдалось у 5 пациентов из 8, однако не у всех пациентов с аносмией определялась гипоплазия обонятельных луковиц по результатам МРТ головного мозга. Подобное наблюдение в 2021 г. было описано V. Danda и соавт., которые отметили, что степень нарушения обоняния не во всех случаях коррелирует с гипоплазией луковиц по данным МРТ [12].

Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование 30 генов, вариантные замены в которых могут приводить к развитию гипогонадотропного гипогонадизма. По данным зарубежных авторов, вариантные замены выявляются в 30–50% случаев гипогонадизма [1]. В нашем исследовании клинически значимые вариантные замены были выявлены у 5 из 8 пациентов (62,5%). Наиболее часто выявлялись дефекты в гене FGFR1 (у 3 из 8 пациентов, т.е. у 37,5% пациентов). У 2 пациентов вариантные замены в гене FGFR1 были выявлены в составе дигенных нарушений вместе с дефектами в генах GNRHR и SPRY4. Несмотря на то что в разных работах поиск дефектов проводится в различных группах генов, а также несмотря на малое количество пациентов в нашем исследовании, полученные результаты согласуются с данными о том, что дефекты гена FGFR1, наряду с дефектами в гене GNRHR, при гипогонадизме у мальчиков выявляются наиболее часто, и особенно часто — в составе дигенных нарушений [13–15].

К основным клиническим проявлениям гипогонадизма относят задержку полового развития и, как следствие, формирование диспропорции сегментов тела. В настоящее время для инициации пубертата используются разные дозы ХГч (350–1000 МЕ) и различные режимы введения (1–2 раза в неделю), однако степень прогрессии полового развития и повышение уровня тестостерона очень вариабельны и в значительной степени зависят от внутриутробной стимуляции гонад. Перед началом нашего исследования диспропорция отмечалась у 4 мальчиков из 8, а к концу лечения — у 6. Возможно, одной из причин формирования диспропорции сегментов тела стало использование низких доз ХГч на первом этапе инициации пубертата, что привело к недостаточной выработке тестостерона и формированию евнухоидных пропорций тела вследствие медленного закрытия зон роста. Наличие диспропорции сегментов еще до начала лечения, по-видимому, может быть одним из критериев в пользу инициации у таких пациентов монотерапии тестостероном или в комбинации с ХГч. Однако, по данным ретроспективного анализа данных 19 подростков и молодых взрослых с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом, формирование диспропорции сегментов у таких пациентов не зависит от дозы получаемых препаратов ХГч, но зависит от хронологического и костного возраста, в котором терапия была инициирована [16].

Как видно из рисунка 1, прогрессия полового развития до стадии G3 отмечалась у пациентов №1, 4, 5, у пациентов №2, 3, 6 и 7 — до стадии 2, у пациента 8 прогрессии полового развития не наблюдалось. Результаты нашего исследования согласуются с результатами зарубежных исследований: по данным исследования С. Gong и соавт. с участием 22 подростков с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом, применение препаратов ХГч позволило у большинства из них добиться прогрессии полового развития до стадии Tanner 2, у некоторых — до стадии 3 [17]. Как и в нашем исследовании, в исследовании С. Gong и соавт. были пациенты, добиться прогрессии полового развития у которых не удалось, что, вероятно, объясняется недостаточным ответом на терапию у пациентов с полными формами гипогонадизма [17]. С другой стороны, длительное применение гонадотропинов даже у пациентов с тяжелыми врожденными формами заболевания может позволить не только увеличить объем гонад, но и индуцировать сперматогенез [18]. По данным исследования D. Swee и соавт., появление сперматогенеза само по себе повышает качество жизни пациентов с гипогонадизмом даже при неудовлетворительных результатах спермограммы, увеличивая ощущение «мужественности» [19]. В нашем исследовании спермограмма у подростков не исследовалась, а для оценки созревания клеток Сертоли использовались такие показатели, как ингибин B и АМГ. Ингибин B продуцируется клетками Сертоли под действием ФСГ, выступая в роли регулятора секреции этого гормона по механизму отрицательной обратной связи. Уровень ингибина B изменяется в течение жизни мужчины: в младенчестве определяется высокий уровень ингибина B, затем, к возрасту 6–10 лет, он снижается до низких значений, впоследствии увеличиваясь и достигая пика к 12–17 годам [20].

АМГ — димерный гликопротеин, принадлежит к семейству трансформирующих факторов роста. Внутриутробно АМГ продуцируется клетками Сертоли в яичках плода и отвечает за регрессию мюллеровых протоков. В течение первых месяцев жизни мальчика уровень АМГ возрастает, достигая наибольших значений в 6 мес. Затем медленно снижается [21]. Уровень АМГ считается маркером ФСГ-стимулированной пролиферации клеток Сертоли. Также обсуждается роль АМГ в качестве предиктора сперматогенной активности [22].

Известно, что у мальчиков с гипогонадотропным гипогонадизмом до начала терапии определяются низкие показатели как ингибина В, так и АМГ, что связано с недостаточной активностью клеток Сертоли в период мини-пубертата [23]. Терапия препаратами ХГч у таких пациентов приводит к более выраженному снижению уровня АМГ, чем у пациентов, получающих терапию тестостероном, несмотря на сопоставимые уровни тестостерона в крови. Это объясняется повышенной концентрацией внутритестикулярного тестостерона у пациентов на терапии препаратами ХГч: более высокая концентрация внутритестикулярного тестостерона полностью ингибирует секрецию АМГ в гонадах [24]. На фоне 12-месячной терапии у пациентов в нашем исследовании статистически значимо снизился уровень АМГ, что свидетельствует о созревании клеток Сертоли, однако добиться значимого повышения уровня ингибина B не удалось, по-видимому, по причине недостаточной продолжительности применяемой низкодозированной терапии.

Таким образом, терапия препаратами гонадотропинов имеет такие ограничения, как отсроченный и недостаточный ответ на терапию при тяжелых формах заболевания, что приводит к невыраженной андрогенизации пациентов и ухудшению диспропорции сегментов тела. Требуется проведение дальнейших исследований для определения возраста инициации терапии, показаний к ее назначению и тактики наблюдения за такими пациентами в период лечения.

В ходе исследования могли возникнуть смещения результатов по причине недостаточного объема выборки в связи с низкой встречаемостью заболевания.

Прогрессия полового развития, достоверное повышение уровня тестостерона и снижение уровня АМГ на фоне лечения свидетельствуют об эффективности терапии гонадотропинами вследствие созревания клеток Сертоли.

Однако терапия гонадотропинами в течение года не позволила значимо увеличить объем яичек и уровень ингибина В, что, по-видимому, обуславливается недостаточной продолжительностью исследования, а также применением препаратов гонадотропинов в низких дозах. Необходимы дальнейшие исследования для изучения вопроса, позволит ли применение высоких доз или большей кратности инъекций добиться лучшего ответа на терапию.

Информация о конфликте интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Информация о финансировании. Работа выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ».

Участие авторов. Кокорева К.С., Чугунов И.С. — поисково-аналитическая работа и подготовка финальной версии статьи; Карева М.А., Безлепкина О.Б. — редактирование текста, внесение ценных замечаний. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.