Гормонально-активные аденомы гипофиза (АГ) встречаются в общей популяции достаточно редко, при этом среди спорадических гормонально-активных АГ преобладают пролактиномы (распространенность 50:100 000) [1], далее следуют соматотропиномы (6:100 000) [2] и кортикотропиномы (4:100 000) [3]; другие виды гормонально-активных АГ встречаются реже. Распространенность феохромоцитом (ФХЦ) и параганглиом (ПГ), по данным одного из европейских исследований, составляет 6,4:100 000 [4].

АГ в большинстве случаев являются спорадическими. Наследственные синдромы, ассоциированные с развитием АГ, встречаются в ~5% случаев [5]. К последним относятся: синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 1 типа (вследствие мутаций в гене MEN1), синдром МЭН 4 типа (CDKN1B), семейные изолированные АГ (AIP в некоторых случаях, в большинстве случаев мутации неизвестны), Карни комплекс (PRKAR1A), а также редкие случаи бластом гипофиза при мутациях в гене DICER1 [5][6]. В отличие от АГ, ФХЦ/ПГ являются наследственными в 30–40% случаев [7]. Наследственные синдромы, ассоциированные с ФХЦ/ПГ, подразделяют на 1 типа (SDHD), 2 типа (SDHAF2), 3 типа (SDHC), 4 типа (SDHB), 5 типа (SDHA) (далее в тексте статьи эти гены могут быть обобщенно обозначены как SDHx), а также вследствие мутаций в генах TMEM127, MAX, FH, EGLN2 (PHD1), MDH2 и некоторых других [8–10]. Наследственные ФХЦ/ПГ возникают также в рамках других синдромов: МЭН 2 типа (RET), фон Гиппеля–Линдау (VHL), при нейрофиброматозе 1 типа (NF1), редко в рамках синдрома МЭН 1 типа (МЭН-1) [9, 10].

В целом, с учетом небольшой распространенности в популяции обеих патологий, наследственное сочетание гормонально-активных АГ и ФХЦ/ПГ представляется крайне редким.

Синдром «3РАs» — сочетание аденом гипофиза и феохромоцитом/параганглиом (pituitary adenoma, pheochromocytoma/paraganglioma).

Впервые клиническое сочетание АГ (соматотропиномы) и ФХЦ было описано в 1952 г. [11]. Первый случай с доказанной генетической причиной такого сочетания (мутация в гене SDHC у пациента с макропролактиномой и ПГ шеи) был описан в 2008 г. [12]. Далее в 2012 г. была описана мутация в гене SDHD у пациента с агрессивной соматотропиномой, двусторонними ФХЦ и множественными ПГ [13]. В целом сочетание АГ и ФХЦ/ПГ, по мнению зарубежных авторов, теоретически может объясняться следующими причинами: 1) мутация в гене, предрасполагающем к развитию ФХЦ/ПГ, которая приводит также к образованию АГ; 2) мутация в гене, предрасполагающем к развитию наследственных АГ, которая также приводит к образованию ФХЦ/ПГ; 3) дигенное заболевание, т.е. наличие мутаций в двух генах у одного пациента или в одной семье, приводящих к развитию обоих заболеваний; 4) мутация в одном, возможно, новом гене, приводящая к развитию обоих заболеваний; 5) эктопическая продукция гормонов гипоталамуса ФХЦ/ПГ, приводящая к увеличению гипофиза и имитирующая АГ; 6) развитие АГ и ФХЦ/ПГ у одного пациента или в одной семье вследствие случайного спорадического сочетания [14]. В 2015 г. J. Dénes и соавт. описали когорту из 39 пациентов с сочетанием АГ и ФХЦ/ПГ (как спорадические (19 человек), так и семейные случаи (20 человек из 8 семей)). В некоторых семейных случаях АГ и ФХЦ/ПГ были у разных членов семьи. При проведении секвенирования генов, ответственных за развитие ФХЦ/ПГ, известных на тот момент (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, RET, VHL, TMEM127, MAX, FH), и генов, ответственных за развитие семейных аденом гипофиза (MEN1, AIP, CDKN1B), было выявлено 11 герминальных мутаций (5 SDHB, 1 SDHC, 1 SDHD, 2 VHL и 2 MEN1) и 4 варианта с неопределенной клинической значимостью (2 SDHA, 1 SDHB и 1 SDHAF2) [14]. Авторы обратили внимание, что характерной особенностью АГ у пациентов с мутациями в генах SDHx являлось наличие интрацитоплазматических вакуолей. Авторы обобщили полученные ими данные с данными, опубликованными на тот момент в литературе (70 случаев с 1952 г., суммарно 109 случаев), и выявили, что в 20 случаях были выявлены мутации в генах SDHx (2 SDHA, 8 SDHB, 2 SDHC, 8 SDHD), при этом АГ были представлены пролактиномами, соматотропиномами и гормонально-неактивными АГ. Также среди 109 пациентов с сочетанием АГ и ФХЦ/ПГ были описаны мутации в гене RET (5 пациентов (2 соматотропиномы, 2 пролактиномы, 1 гормонально-неактивная АГ)), в гене VHL (2 пациента (одна соматотропинома и одна АГ смешанной секреции (пролактин и гормон роста)), в гене MEN1 (6 пациентов (5 ФХЦ, 1 ПГ головы и шеи)). На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что мутации в генах SDHx могут приводить к образованию АГ, а мутации в гене MEN1 могут приводить к образованию ФХЦ/ПГ [14].

В 2015 г. Р. Xekouki и соавт. предложили термин «синдром 3PAs» (pituitary adenoma, pheochromocytoma, paraganglioma) для обозначения сочетания АГ и ФХЦ/ПГ у пациентов с мутациями в генах SDHx [15]. В этом исследовании среди 22 пациентов с семейными АГ у 4 также имелись ФХЦ и/или ПГ, при этом у 3 из 4 (75%) были выявлены мутации в генах SDHx (1 SDHD и 2 SDHB) [15]. Во всех случаях спорадического сочетания АГ и ФХЦ/ПГ мутации в генах SDHx выявлены не были. Обобщая полученные данные с опубликованными ранее, авторы подтвердили, что АГ чаще представлены соматотропиномами, пролактиномами или гормонально-неактивными АГ, чаще макроаденомами [15]. Также в своей работе авторы провели исследование гипофизов у мышей Sdhb+/- и обнаружили, что гипофизы у таких мышей гиперплазированы, в них повышено количество лактотрофов и соматотрофов. При электронной микроскопии были выявлены морфологические нарушения митохондрий, а также была выявлена повышенная экспрессия фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа (HIF-1a). Таким образом, авторы предположили, что состояние псведогипоксии, возникающее при мутациях в генах SDHx, может запускать каскад реакций, приводящих к опухолевой трансформации клеток аденогипофиза [15]. Также в 2015 г. была опубликована обзорная статья S. O’Toole и соавт., суммировавшая данные о 72 опубликованных случаях сочетания АГ и ФХЦ/ПГ [8]. При этом у 29% из них были найдены мутации в генах, предрасполагающих к развитию семейных ФХЦ/ПГ или АГ (MEN1, RET, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, SDHA+VHL), у 32% отмечен отягощенный семейный анамнез и 39% были единичными случаями без подтвержденной мутации [8]. В 2018 г. была опубликована обзорная статья Р. Xekouki и соавт., в которой были суммированы данные о 82 опубликованных случаях сочетания «3PАs» [10]. У 31 пациента (37,8%) из этой когорты имелись мутации в генах, предрасполагающих к ФХЦ/ПГ или АГ. У 22 пациентов (26,8%) имелись данные о положительном семейном анамнезе, что было подозрительно на наличие наследственного эндокринного синдрома, тогда как 37 случаев (45,1%) были единичными случаями в семье; для оставшихся 28% информация о семейном анамнезе отсутствовала. Среди 82 описанных в литературе случаев в 17% имелись и выявленная мутация, и положительный семейный анамнез. Среди пациентов с выявленным генетическим дефектом очевидно преобладали мутации в генах SDHx (19 из 31, 61,3%), мутации в генах MEN1 и MAX были второй и третьей самой частой причиной соответственно [10].

Далее мы рассмотрим отличительные особенности сочетания АГ и ФХЦ/ПГ в зависимости от выявляемых мутаций.

Сукцинатдегидрогеназа (SDH) — это белок с двойной функцией: он играет роль в цикле Кребса (или трикарбоновых кислот), окисляя сукцинат до фумарата, а также образует комплекс II в митохондриальной респираторной цепи. Комплекс SDH состоит из 4 субъединиц (SDHA, SDHB, SDHC и SDHD) и четырех факторов сборки (SDHAF1, SDHAF2, SDHAF3, SDHAF4) [16]. Гидрофильные белковые субъединицы A и B образуют каталитическое ядро фермента и содержат сайт связывания субстрата для сукцината, в то время как гидрофобные субъединицы C и D закрепляют комплекс на внутренней митохондриальной мембране как митохондриальный комплекс II [16]. Нарушение функции сукцинатдегидрогеназного комплекса приводит к накоплению сукцината, который ингибирует пролилгидроксилазы, которые не могут гидроксилировать фактор транскрипции HIF-1a, что приводит к транскрипции HIF-чувствительных генов и к состоянию тканевой псевдогипоксии, что, в свою очередь, ведет к опухолеобразованию за счет активации ангиогенеза, метаболизма глюкозы и выживания клеток [16]. Мутации в генах SDHx встречаются в около половине случаев наследственных ФХЦ/ПГ [9].

SDHA

Ген SDHA расположен на хромосоме 5p15.33 и кодирует субъединицу А сукцинатдегидрогеназного комплекса (по структуре является флавопротеином) [17]. В 2010 г. была описана герминальная гетерозиготная мутация в гене SDHA у пациентки с ПГ и было доказано, что SDHA, так же как и другие SDHx гены, является геном-супрессором опухолевого роста [18]. Мутации в гене SDHA (так же, как и в генах SDHC и SDHAF2) встречаются реже, чем мутации в генах SDHB и SDHD у пациентов с ФХЦ/ПГ. У пациентов с мутациями в гене SDHA чаще встречаются ПГ, чем ФХЦ, часто отсутствует семейный анамнез заболевания; характерна низкая пенетрантность [19].

В литературе описана одна семья с сочетанием АГ и ФХЦ/ПГ с мутацией в гене SDHA: ПГ у матери и гормонально-неактивная макроаденома гипофиза у сына, с потерей иммуногистохимического окрашивания на SDHA в обеих опухолях [20].

SDHB

Ген SDHB расположен на хромосоме 1p36.13 и кодирует субъединицу В сукцинатдегидрогеназного комплекса (по структуре является железо-серным белком) [21]. В 2001 г. было доказано, что герминальные гетерозиготные мутации в гене SDHB являются причиной наследственных ФХЦ и ПГ [22], при этом чаще всего ПГ множественные и склонны к малигнизации [23]. В литературе описано 12 пациентов с сочетанием «3РАs» и мутацией в гене SDHB [14][15][24–27]. Среди АГ преобладали пролактиномы (как макро-, так и микроаденомы), также встречались соматотропиномы и гормонально-неактивные аденомы. В большинстве случаев встречались ПГ головы и шеи (в том числе злокачественные), в одном случае была выявлена ФХЦ. В ряде случаев описаны пациенты с изолированными АГ и мутациями в гене SDHB, при этом у родственников первой линии родства также имелись ПГ [14][28–30]. Также описан один случай карциномы гипофиза у пациентки с мутацией в гене SDHB и ПГ в анамнезе [31].

SDHC

Ген SDHC расположен на хромосоме 1q21 и кодирует субъединицу С сукцинатдегидрогеназного комплекса [32]. В 2000 г. было доказано, что мутации в гене SDHC являются причиной наследственных ПГ [33]. В литературе описано два случая пациентов с синдромом «3РАs» и мутациями в гене SDHC [12, 14]. В обоих случаях имелись макропролактиномы и ПГ головы и шеи.

SDHD

Ген SDHD расположен на хромосоме 11q23 и кодирует субъединицу D сукцинатдегидрогеназного комплекса [34]. В 2000 г. было доказано, что мутации в гене SDHD являются причиной наследственных ФХЦ и ПГ [34]. SDHD был первым среди SDHx генов, ассоциированным с ФХЦ/ПГ. В литературе описано 6 случаев пациентов с синдромом «3РАs» и мутациями в гене SDHD [13][35–38]. В трех случаях были выявлены макропролактиномы, в двух — макросоматотропиномы, в одном — гормонально-неактивная макроаденома гипофиза. У всех пациентов были выявлены ПГ (преимущественно головы и шеи, но также брюшной полости и таза), в трех случаях они сочетались с ФХЦ [13][35–38].

SDHAF2

Ген SDHAF2 расположен на хромосоме 11q13.1 и кодирует один из факторов сборки сукцинатдегидрогеназного комплекса [39]. В 2009 г. было доказано, что мутации в гене SDHAF2 являются причиной наследственных ПГ [39]. В литературе описан один пациент с макросоматотропиномой и ПГ головы и шеи и вариантом в 5’UTR регионе гена SDHAF2 [14].

В целом следует отметить, что среди носителей мутаций в генах SDHx у пациентов с мутациями в гене SDHB самый высокий риск развития злокачественных ФХЦ/ПГ, у пациентов с мутациями в гене SDHD самая высокая пенетрантность [40]. При мутациях в генах SDHx, помимо ФХЦ/ПГ и АГ, могут возникать гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ, gastro-intestinal stromal tumors, GIST) и почечно-клеточный рак. Следует отметить, что при исследовании большой когорты случаев АГ мутации в генах SDHx практически не выявлялись (0,3%) [41].

Ген MAX расположен на хромосоме 14q23.3 и кодирует MYC-ассоциированный фактор Х, который является транскрипционным фактором типа лейциновой молнии и членом семейства белков MYC/MAX/MSD, участвующих в клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе [7]. В 2011 г. было показано, что мутации в гене MAX предрасполагают к развитию наследственных ФХЦ/ПГ, при этом опухоли расположены в брюшной полости/забрюшинном пространстве, преобладает норметанефриновый тип секреции, в 50% случаев опухоли двусторонние (синхронные или асинхронные), в 40% случаев выявляется положительный семейный анамнез [7][9]. В 2012 г. N. Burnichon и соавт. описали когорту пациентов с мутациями в гене MAX и ФХЦ/ПГ, где у одного пациента также была выявлена АГ (без указания подробностей) [42]. Также на этой когорте было показано, что у носителей мутаций могут развиваться другие опухоли (рак молочной железы, онкоцитома почки, рак почки, плоскоклеточный рак языка) [42]. В 2017 г. K. Roszko и соавт. впервые описали клинический случай сочетания пролактиномы и двусторонней ФХЦ [43], а в 2018 г. A. Daly и соавт. представили еще три случая сочетания АГ и ФХЦ вследствие мутаций в гене MAX [44]. В последующем у одного члена этой семьи также была выявлена нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы [45]. Пятый случай был описан A. Kobza и соавт. в 2018 г. [46]. В 2020 г. A. Seabrook и соавт. описали две семьи с мутациями в гене MAX, которые были примечательны не только наличием АГ и ФХЦ/ПГ (злокачественных в некоторых случаях), но и наличием множества других опухолей (паравертебральная ганглионеврома, нейробластома, множественные аденомы околощитовидных желез, хондросаркома, мультифокальный рак легких) [47]. Это позволило авторам выдвинуть предположение, что ген MAX может быть новым геном, ответственным за развитие МЭН, и предложили термин синдрома МЭН 5 типа [47]. Нами также был описан случай сочетания АГ (пролакто-соматотропиномы) и двусторонних асинхронных ФХЦ у пациентки с анамнезом семейной акромегалии [48]. Отмечаются некоторые клинические особенности пациентов с синдромом «3РАs» и мутациями в гене MAX. Среди АГ встречаются как макро-, так и микроаденомы, при этом по типу секреции выявлялись только пролактиномы и соматотропиномы. У большинства пациентов выявлялись двусторонние ФХЦ (как синхронные, так и асинхронные, иногда множественные). В работе А. Seabrook и соавт. был описан случай акромегалии неясной этиологии (либо вследствие АГ, либо вследствие ПГ, продуцирующей гормон роста — рилизинг-гормон) [47].

Синдром МЭН-1 возникает вследствие мутаций в гене MEN1 и характеризуется развитием опухолей околощитовидных желез, поджелудочной железы, АГ, а также опухолей надпочечников [49]. ФХЦ были описаны у пациентов с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1 в менее чем 1% случаев [49], при этом в литературе описано лишь 4 пациента с генетически подтвержденным МЭН-1 и сочетанием АГ и ФХЦ/ПГ, помимо других МЭН-1-ассоциированных опухолей [14]. По типу АГ были представлены пролактиномами или соматопролактиномами, в трех случаях имели место ФХЦ и в одном — ПГ в брюшной полости [14]. В одном из этих случаев в ткани ФХЦ были доказаны потеря гетерозиготности в локусе MEN1 и отсутствие иммуногистохимического окрашивания на менин, что позволило сделать вывод о роли менина в развитии ФХЦ [14]. Кроме того, было описано еще несколько пациентов с МЭН-1 и ФХЦ/ПГ, но без АГ [8].

Синдром МЭН 2А и 2В типов (МЭН-2) возникает вследствие мутаций в гене RET и характеризуется развитием медуллярного рака щитовидной железы, ФХЦ, опухолей околощитовидных желез, а также марфаноподобной внешности и ганглионевром слизистых при МЭН-2В [50]. Было описано два случая сочетания АГ и ФХЦ/ПГ при мутации в гене RET, в обоих случаях АГ были гормонально-активными (кортикотропинома и соматотропинома), однако анализ тканей АГ не проводился [51][52]. Еще в одном случае с доказанной мутацией в гене RET имелась АГ (соматотропинома), но без ФХЦ/ПГ, при этом анализ ткани АГ также не проводился [53]. Таким образом, случаи АГ в рамках МЭН-2 были описаны, однако роль RET в развитии АГ до сих пор не доказана.

Синдром фон Гиппеля–Линдау возникает вследствие мутаций в гене VHL и характеризуется развитием гемангиобластом центральной нервной системы, гемангиом сетчатки, кист или рака почек, кист или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, а также ФХЦ/ПГ [54]. АГ не являются компонентом синдрома, однако в литературе описан случай развития агрессивной смешанной соматопролактиномы у 15-летнего пациента с генетически доказанным синдромом [55]. В ткани опухоли не было выявлено потери гетерозиготности в локусе VHL [14]. С учетом частоты обследования ЦНС у пациентов с синдромом фон Гиппеля–Линдау отсутствие выявления АГ в большинстве случаев свидетельствует, скорее, о возможном случайном сочетании.

В 2020 г. описан клинический случай сочетания акромегалии и ПГ шеи у 61-летней женщины с вариантом неопределенного значения в интроне 2 гена TMEM127 c245-10C>G [56]. Ген TMEM127 расположен на хромосоме 2q11.2, описан в 2005 г., и мутации в нем выявлены при семейных ФХЦ и ПГ [57].

Случаев сочетания АГ и ФХЦ/ПГ у пациентов с мутациями в гене CDKN1B (синдром МЭН 4 типа (МЭН-4)), мутациями в гене AIP (семейные изолированные аденомы гипофиза (FIPA)), у пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (мутации в гене NF1) описано не было.

Краткое описание наследственных синдромов, ассоциированных с сочетанием АГ и ФХЦ/ПГ, представлено в таблице 1.

Молекулярные механизмы сочетанного развития эндокринных опухолей в целом до сих пор остаются малоизученными. Синдром сочетания АГ и ФХЦ/ПГ (синдром «3PAs») является относительно недавно описанным состоянием (по сравнению с классическими синдромами МЭН-1 и МЭН-2). Как показал анализ опубликованных в литературе случаев, чаще вклад в сочетанное развитие АГ и ФХЦ/ПГ вносят гены, ответственные за развитие семейных ФХЦ/ПГ (SDHx, MAX, TMEM127), тогда как среди генов, ответственных за развитие семейных АГ, только для MEN1 была доказана его роль в развитии обоих типов опухолей. Каким образом мутации в генах, ассоциированных с развитием ФХЦ/ПГ, могут приводить к развитию АГ, каскад каких реакций запускается при этом и каким образом можно объяснить тканевую специфичность развития этих опухолей, в настоящее время неясно.

Таким образом, при наличии ФХЦ/ПГ, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза, следует обратить внимание на любые симптомы, которые могут указывать на гиперсекрецию гормона роста или пролактина, а также на нарушение зрения, поскольку большинство АГ в контексте синдрома «3PАs» являются макроаденомами, секретирующими пролактин или гормон роста, или гормонально-неактивными аденомами. Некоторые критерии, такие как более молодой возраст начала симптомов, двусторонняя локализация опухолей и положительный семейный анамнез, могут указывать на наличие наследственного синдрома. Генетическая верификация диагноза целесообразна с применением технологий высокопроизводительного секвенирования (секвенирование панелей, содержащих все известные гены, ассоциированные с ФХЦ/ПГ и АГ, либо полноэкзомное секвенирование). Несмотря на выявление ряда генетических причин сочетания «3PAs», причина развития значительного количества случаев остается невыясненной, что позволяет предположить, что новые гены, ассоциированные с синдромом «3PAs», еще предстоит идентифицировать.

Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведены за счет гранта Российского научного фонда (проект №19-15-00398).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мамедова Е.О., Лисина Д.В. — поиск источников литературы, написание текста статьи; Белая Ж.Е. — редактирование, одобрение финальной версии рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.