Опухоль-индуцированная остеомаляция — редкое приобретенное заболевание, проявляющееся гипофосфатемией и связанными с ней осложнениями. Причиной является фосфатурическая мезенхимальная опухоль (ФМО), которая секретирует фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23) [1]. ФРФ23 обладает эндокринными свойствами и приводит к потере фосфатов через почки, а также снижению выработки и усилению катаболизма 1,25-дигидроксивитамина D [2]. У здорового человека способностью секретировать ФРФ23 обладают остеоциты. Опухоли гетерогенны, но их объединяют мезенхимальное происхождение, а также способность секретировать ФРФ23 [3–5]. Гиперсекреция ФРФ23 описана для ряда доброкачественных (атерома, гемангиоперицитома и др.) [6–10] и, реже, злокачественных (рак предстательной железы, рак молочной железы, анапластический рак щитовидной железы, рак толстой кишки, мелкоклеточный рак легкого) опухолей [1][11–18].

Распространенность из-за редкости случаев изучена недостаточно. В 2022 г. вышел метаанализ, объединяющий клиническое описание 1725 случаев со всего мира [19], согласно которому у мужчин заболевание регистрировалось чаще и протекало с большим количеством переломов, чем у женщин. Заболеваемость опухоль-индуцированной остеомаляцией была оценена в 2015 г. в Японии [20] и составила 0,04:100 000 человек в год, что намного реже, чем заболеваемость схожим по клинической картине Х-сцепленным гипофосфатным рахитом (XLH), которая составляет 5:100 000 новорожденных [21]. Необходимо отметить спорадичность проспективных исследований ФРФ23-секретирующих опухолей в мировой практике и небольшие размеры выборок, что подчеркивает значимость этой работы [22–28]. Опухолевая остеомаляция встречается, как правило, во взрослом возрасте и требует тщательной дифференциальной диагностики.

Заболевание протекает тяжело за счет гиперсекреции ФРФ23. Возможно метастазирование в случае повреждения целостности образования. У пациентов наблюдаются выраженные боли в костях (до 99,3%), множественные переломы (до 79%), уменьшение в росте (до 69%), генерализованная миопатия (до 65%), а также ряд неспецифических симптомов [1–3][22][23]. Заболевание диагностируется в среднем спустя 4–8 лет после начала симптомов. Это связано с несколькими факторами. Во-первых, редкое определение уровня фосфора в крови. Во-вторых, во всем мире отмечается низкая осведомленность врачей о ФРФ23-опухолях. В-третьих, неспецифичность симптомов усложняет диагностику. В-четвертых, измерение ФРФ23 в сыворотке доступно лишь в ограниченном числе стран [3][24][25].

Помимо поздней диагностики, остается значительное количество нерешенных клинических проблем, связанных с трудностями локализации образований и отсутствием клинических рекомендаций по лечению.

Локализация опухолей, продуцирующих ФРФ23, строится поэтапно и включает функциональную, анатомическую визуализацию и, при возможности, селективный забор крови с определением концентраций ФРФ23. Для функциональной визуализации применяют методы, основанные на сродстве диагностических радиофармпрепаратов (РФП) к опухолевым рецепторам (соматостатиновые 2А типа SSTR2A): сцинтиграфия с РФП (99mTc-тектротид, 111In-октреотид) либо позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ, ПЭТ/КТ) с РФП (соли галия: Ga DOTATATE/DOTATOC/DOTANOC) [26][27]. Широко используемый препарат для поиска новообразований — 18F-фтордезоксиглюкоза (18F-ФДГ) — не показал успешных результатов в диагностике ФРФ23-опухолей. Использование 18F-ФДГ обладает меньшей чувствительностью по сравнению со сцинтиграфией, а лучшим визуализирующим методом считается ПЭТ/КТ с Ga DOTATATE [26][27]. Также отметим, что 21% опухолей не имеют на своей поверхности рецепторов SSTR2A, а значит, их поиск на данный момент затруднен [1][2]. Для анатомической визуализации, в зависимости от расположения и природы опухоли, применяют магнитно-резонансную томографию (МРТ), мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ), ультразвуковое исследование (УЗИ). Селективный забор крови с определением концентраций ФРФ23 был предложен как вариант диагностики в сомнительных случаях и уже показал свою эффективность [28][29].

При поэтапном подходе удается диагностировать около 70% опухолей [1, 2], а комбинация различных методов визуализации с селективным забором крови, вероятно, могла бы повысить чувствительность. Из 1725 описанных в мире случаев опухоли были выявлены у 1493 (87%) пациентов [19]. Образования обнаруживаются в мягких тканях (55%) или в костях (45%) любой локализации. Чаще поражаются нижние конечности, голова и суставы. Размеры небольшие и составляют 1–2 см [30].

Полное излечение пациента возможно в случае радикального удаления опухоли, в отличие от врожденных форм остеомаляции [30][31]. Отсутствие ремиссии наблюдается при невозможности удалить патологический очаг, а рецидивы встречаются при нерадикальном хирургическом лечении и малигнизации образования. В таких случаях показана медикаментозная терапия.

Прогноз после постановки диагноза в основном зависит от локализации опухоли, степени злокачественности и стратегии лечения [1][32]. Консервативная терапия (активные и нативные формы витамина D, а по показаниям препараты фосфора) назначается, если опухоль неоперабельна или не локализована, а также при подготовке к оперативному лечению. Однако эти лекарства могут приводить к вторичному и третичному гиперпаратиреозу, а затем к хронической почечной недостаточности [33]. За рубежом разработан и применяется препарат Буросумаб, являющийся человеческим моноклональным антителом к ФРФ23.

Целью настоящей работы стал анализ клинических проявлений, лабораторных изменений и диагностических возможностей методов локализации ФМО.

Проведено несравнительное проспективное одноцентровое исследование пациентов, обратившихся за медицинской помощью с 2016 по 2022 гг. Источниками информации являлись данные обследования и анкетирования пациентов, а также медицинская документация (истории болезней и амбулаторные карты).

Критерии включения: мужской и женский пол, возраст более 18 лет, клинический диагноз «Фосфопеническая форма остеомаляции опухолевого генеза» (Е83.3 Нарушения обмена фосфора или M83.8 Другая остеомаляция у взрослых). Диагноз устанавливался при совокупности типичных клинических, лабораторных и инструментальных признаков ФРФ23-продуцирующей опухоли [1][34], при исключении иных причин потери фосфатов.

Критерии исключения: гипофосфатемическая остеомаляция, вызванная другими причинами. Исключались пациенты с острыми состояниями (алкалоз, ацидоз, передозировка инсулином, декомпенсированный сахарный диабет, синдром «голодных костей», рефидинг-синдром, цирроз, острая почечная и печеночная недостаточность); потерями фосфора с мочой (синдром Фанкони, первичный гиперпаратиреоз); нарушениями абсорбции фосфора в ЖКТ (алкоголизм, мальабсорбция, прием антацидов, дефицит питания); выраженным дефицитом витамина D; лекарственной гипофосфатемией, вызванной внутривенным введением препаратов железа; наследственными рахитами; заболеваниями крови.

Собиралась информация и оценивались следующие признаки.

Анализ данных производился в пакете статистических программ IBM SPSS Statistics Base (SPSS, США). Описательная статистика: распределение количественных признаков считалось нормальным, если по результатам расчета критериев Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка отмечались значения p>0,05. Поскольку количественные признаки были распределены ненормально, то для описательной статистики данные представлены в виде медианы и 1-го, 3-го квартилей. Качественные параметры представлены в процентах. Для оценки изменений количественных параметров в независимых выборках, имеющих неправильное распределение переменных, использовался критерий Манна–Уитни. Различия между двумя группами, имеющими нормальное распределение, сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента. Для сравнения параметров в зависимых выборках, не подчиняющихся закону нормального распределения, использовался критерий Вилкоксона. Различия между двумя или тремя группами сравнивались с помощью точного критерия Фишера. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости (p) меньше 0,05. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом.

За период наблюдения диагноз фосфопенической остеомаляции верифицирован у 40 пациентов. Опухоль выявлена у 34 человек (85%), и 27 (79%) подверглись хирургическому лечению, а 21 (78%) из них достигли ремиссии (рис. 1).

За время исследования зарегистрирован 1 случай смерти, когда пациентка скончалась от дыхательной недостаточности ввиду выраженной деформации грудной клетки, и 1 случай жизнеугрожающего гемолиза эритроцитов с уровнем гемоглобина 37 г/л, потребовавший срочного переливания крови. На момент последнего визита 18 пациентов (45%) лечились консервативно, в том числе 3 пациента получали Буросумаб.

Возраст (Me [ Q1; Q3]) на момент обследования составил 48 [ 41; 63] лет (мин. 19; макс. 73 года). Семнадцать пациентов (43%) — мужчины. Время от появления симптомов до установления диагноза (Me [ Q1; Q3]) составило 8 [ 4; 10] (мин. 2; макс. 24 года) (табл. 1). Кроме того, зафиксированы осложнения, связанные с избытком ФРФ23: вторичный гиперпаратиреоз — n=13 (33%), нефролитиаз — n=11 (28%), анемия — n=9 (23%).

Согласно шкале EQ-5D, был рассчитан индекс EQ-5D (табл. 2). Исходно медиана индекса составила -0,074, а спустя 12 мес ремиссии — 0,624 (p=0,005). Медиана Δ индекса EQ-5D составила 0,55 [ 0,49; 0,82], что означает выраженный эффект. Интерпретация эффективности лечения по индексу EQ-5D проводилась в соответствии с его градацией: минимальное клинически значимое изменение индекса EQ-5D соответствовало разнице показателей до и после лечения, равной 0,10. ΔEQ-5D<0,10 означало отсутствие эффекта; 0,10≤ΔEQ-5D≤0,24 — минимальный эффект; 0,24≤ΔEQ-5D<0,31 — удовлетворительный эффект; ΔEQ-5D≥0,31 — выраженный эффект [35–37].

Аналогичная динамика отмечалась и по другим критериям, в частности по возможности передвигаться самостоятельно (рис. 2): исходно лишь 10% (4 из 40) могли передвигаться самостоятельно без помощи средств опоры, а после достижения ремиссии — 76% (p<0,001).

Кроме того, пациентам предлагалась визуальная аналоговая 10-балльная шкала боли. Оценивая интенсивность боли в течение настоящего заболевания, подавляющее большинство исследуемых называли высокие дескрипторы боли: 93% (38 из 40) указывали на интенсивность боли 5 баллов и выше, а 77,5% (31 из 40) — выше 8 баллов (рис. 3). После достижения ремиссии у 100% обследуемых боль не превышала 5 баллов, а 61,9% говорили об отсутствии боли (1–2 балла) (p<0,001).

Лабораторно исходно определялись гипофосфатемия, низкий индекс тубулярной реабсорбции фосфатов, высокая активность щелочной фосфатазы и низко-нормальные концентрации 25-гидроксивитамина D. Уровни кальция, креатинина, остеокальцина, С-концевого телопептида (Ctx) находились в пределах референсных интервалов (табл. 3).

У 13 (33%) пациентов наблюдалось повышение концентраций ПТГ, на фоне нормокальциемии — n=7 (53,8%) и гиперкальциемии — n=6 (46,2%).

У пациентов проводился поиск опухолей. Соблюдалась этапность, т.е. сначала проводилась функциональная визуализация. Либо с помощью сцинтиграфии всего тела с меченными технецием-99m аналогами соматостатина (99mTc-тектротид — чувствительность к SSTR2а/b и SSTR5, в меньшей мере к SSTR3), дополненной ОФЭКТ/КТ зоны интереса, либо с помощью ПЭТ/КТ с РФП, меченными галлием-68: DOTА-ТАTE (чувствительность к SSTR2a и SSTR2b) и DOTA-NOC (чувствительность к SSTR3 и SSTR5). На следующем этапе, после обнаружения SSTR-позитивного очага, проводилась анатомическая визуализация методами МРТ и МСКТ с внутривенным контрастированием. Чувствительность методов функциональной визуализации составила 53,8% (7/13) для ПЭТ/КТ, 71,4 % (20/28) для сцинтиграфии всего тела с ОФЭКТ-КТ. Среди методов второго этапа диагностики наибольшей чувствительностью обладала МРТ 90% (18/20), а для МСКТ — это 63% (17/27).

Опухоль найдена у 85% (34/40) пациентов (рис. 4). Из них в мягких тканях располагалось 35% опухолей (12/34), а в костях — 65% (22/34). Размер опухолей до 10 мм обнаружен у 20% (7/34), 10–20 мм — у 56% (19/34), а более 20 мм — у 24% (8/34) пациентов.

Среди 27 пациентов, перенесших операцию, 20 человек (74%) достигли биохимической ремиссии после первой операции (см. рис. 1). Одна пациентка повторно прооперирована по поводу остаточной ткани через 1 нед после 1-й операции, что привело к общей частоте ремиссии у 21 человек (78%). У 3 (11%) пациентов были обнаружены отдаленные метастазы после первой операции. Отметим, что именно эти пациенты подвергались предоперационной биопсии. У оставшихся 3 человек (11%) обнаружены местные рецидивы, видимо, ввиду нерадикально проведенного хирургического вмешательства.

При анализе исходов в зависимости от объема хирургического вмешательства (рис. 5) частота ремиссии была самой высокой у тех, кто получил широкое иссечение (20/23, 87%). Резекция по краю опухоли (1/2, 50%), проведенная двум пациентам, показала сомнительные результаты, т.к. у обоих после первой операции не было ремиссии, но повторная операция привела к ремиссии у одного пациента. Выскабливание, по нашим данным, к ремиссии не привело (0/2, 0%).

Если опухоль обнаруживалась в конечностях, то частота наступления ремиссии была выше — 64% для нижних конечностей и 67% для верхних, что, по-видимому, связано с большими возможностями для широкого иссечения. Опухоли, располагающиеся в голове и в области таза, показали меньший процент ремиссии — 50 и 33% соответственно.

Семь пациентов с обнаруженными опухолями не подверглись хирургическому вмешательству из-за метастазов (n=1), предпочтения пациента (n=1), потенциальных хирургических осложнений (n=4), смерти пациента (n=1).

Все пациенты получали препараты альфакальцидола, медиана доз 3,5 [ 3; 4] мкг/сут (мин. 1, макс. 8), и колекальциферола — 2000 [ 2000; 2000] МЕ/сут. Чтобы поддержать уровень фосфора в нижне-нормальном диапазоне, препараты фосфора потребовались 29 (73%) пациентам в дозе 1,44 [ 1,44; 1,65] г/сут (мин. 1,2, макс. 2,5). Такая терапия позволила достичь снижения симптомов у большинства пациентов (n=28), однако биохимической ремиссии — лишь у малой части (n=8 (20%)).

Трем пациентам был назначен Буросумаб, поскольку терапия препаратами альфакальцидола и фосфора не привела к улучшению состояния (n=3). Возраст пациентов, получающих Буросумаб, составил 53, 48 и 45 лет, 2 мужчин и 1 женщина. Самый длительный период приема препарата составил 1 год в дозе 0,6 мг/кг в месяц, 2-й пациент принимает препарат 6 мес в дозе 0,5 мг/кг в месяц, 3-й пациент — 4 мес в дозе 1,8 мг/кг в месяц в настоящее время. На фоне Буросумаба, согласно инструкции, отменена терапия препаратами альфакальцидола и фосфора и удалось достичь биохимической ремиссии и выраженного снижения симптомов у всех 3 пациентов. Серьезных нежелательных явлений не зафиксировано.

Исходно переломы и снижение роста за жизнь диагностированы у 40 (100%) пациентов. Псевдопереломы выявлены у 15 (38%). Медиана количества переломов у одного человека составила 14 [ 10; 20]. Их локализация и частота представлены на рисунке 6. Чаще всего фиксировались переломы позвонков, ребер, шейки бедренной кости, костей таза. В случае достижения биохимической ремиссии в течение 12 мес новые переломы не произошли ни у одного пациента.

По данным рентгеновской денситометрии пациентов старше 50 лет исходно не выявлено выраженного снижения минеральной плотности кости (МПК): медиана по T-критерию составила в позвоночнике -0,9, в шейке бедренной кости -2,1. Тем не менее после наступления ремиссии выявлен прирост МПК: в позвоночнике медиана прироста составила 1,9, в шейке бедренной кости — 2,2, что статистически значимо по обеим локализациям (табл. 4).

Кроме того, исходно медиана трабекулярного костного индекса составила 1,285 и была ниже нормы (1,310), а в период ремиссии отмечена нормализация показателя, однако статистически незначимая (табл. 4).

Снижение мышечной силы (предполагаемой саркопении) по данным кистевой динамометрии исходно выявлено у 10 из 17 пациентов. Снижение массы мышц (т.е. наличие саркопении) по данным индекса скелетных мышц (ASMI или ИАСМ) исходно отмечалось у 1 из 10 дообследованных пациентов. Отмечено увеличение ASMI спустя 12 мес ремиссии: медиана у мужчин возросла с 9,24 [ 8,3; 9,74] до 11,48 [ 11,45; 11,51] кг/м² , а у женщин — с 6,99 [ 6,96; 7,65] до 8,13 [ 7,5; 8,3] кг/м². Судить о статистической достоверности не представляется возможным из-за малого размера выборки. Низкая работоспособность скелетной мускулатуры по результатам NIH Toolbox 4 Meter Walk Gait Speed Test исходно выявлена у 20 из 22 пациентов.

В этом исследовании мы обобщили клинические, лабораторные и инструментальные данные с целью представить мультидисциплинарный взгляд на пациентов с ФРФ23-продуцирующими опухолями. Чаще заболевание встречается у лиц среднего возраста, в равной степени у мужчин и женщин. Диагноз, согласно данному исследованию, верифицируется спустя 8 лет после появления симптомов, что является большим сроком, и у пациентов успевают развиться множественные переломы. В Китае и Японии диагноз верифицируется быстрее, а именно спустя 2,9 и 2,4 года соответственно [3][25]. Поздняя диагностика, по-видимому, связана с рядом причин. Во-первых, это низкая осведомленность врачей, т.к. заболевание редко встречается. Согласно японским данным, пациенты обращаются к ортопедам (56/88, 63,6%), врачам общей практики (12/88, 13,6%), эндокринологам (3/88, 3,4%), ревматологам (2/88, 2,3%) и неврологам (6/88, 6,8%), а значит, именно их нужно информировать в первую очередь [25]. Во-вторых, неспецифичностью скелетно-мышечных симптомов. В-третьих, отсутствием скрининга фосфора крови и его поздним определением у людей с нарушениями опорно-двигательного аппарата. Наконец, с недоступностью в России определения ФРФ23, в отличие от Японии, где это возможно с 2019 г.

Поздняя диагностика и прогрессирование заболевания приводят к стремительному снижению качества жизни пациентов, что проявляется выраженным болевым синдромом, неспособностью самостоятельно передвигаться и заниматься повседневной деятельностью, а также нарастают тревожность и депрессия. Все в совокупности ухудшает ситуацию и делает течение заболевания изнуряющим. С другой стороны, в случае успешного лечения болевой синдром исчезает, физические возможности расширяются и качество жизни повышается.

Лабораторные признаки в когорте исследуемых соответствовали ФРФ23-зависимым нарушениям. В случае успешного хирургического лечения уровень фосфора восстанавливался в течение 5–14 дней после операции. В послеоперационном периоде возможен подъем уровня фосфора, что, вероятно, связано с компенсаторными механизмами. В течение года показатели, как правило, нормализовались. Интересно отметить, что у 33% отмечалось повышение уровня ПТГ. Поскольку гипофосфатемия, а также нарушения скелетно-мышечного аппарата встречаются как при первичном гиперпаратиреозе, так и при избытке ФРФ23, то возникает проблема дифференциальной диагностики. Избыток ФРФ23 влечет за собой дефицит активного метаболита витамина D (D-гормона, или 1,25(ОH)D3), что может способствовать развитию вторичного гиперпаратиреоза, а также кальций-чувствительные рецепторы перекрестно реагируют на гипофосфатемию [38], что, в свою очередь, может приводить к повышению ПТГ с гиперплазией околощитовидных желез и даже развитием третичного гиперпаратиреоза. По нашему опыту, в таких случаях наилучшим методом дифференциальной диагностики могло бы служить определение в крови ФРФ23. Если это недоступно, тогда мы предлагаем ориентироваться на следующие параметры. Во-первых, на нормокальциемию, которая более характерна для ФРФ23-зависимых нарушений, во-вторых, на степень гипофосфатемии, которая чаще более выражена при ФРФ23-зависимых нарушениях. В-третьих, на концентрацию паратгормона, который выше при гиперпаратиреозе.

Различные комбинации визуализирующих тестов позволили найти опухоль у 34/40 пациентов (85%). Не описаны специфические лучевые признаки, и опухоль легко «пропустить», если не соблюдать поэтапный подход: вначале функциональная визуализация, затем анатомическая. Для ФМО характерно наличие единичного SSTR2A-позитивного очага. Если визуализируется два очага и более, то это должно настораживать и может свидетельствовать либо о метастазах (первично не характерны, встречаются после нерадикальной операции либо после биопсии), о злокачественной природе новообразования (встречается очень редко), либо об ошибочном диагнозе и требует дифференциального поиска с неспецифическим разрушением костей (переломами, бурыми опухолями, остеомаляцией, фиброзным остеитом и др.).

Мы соблюдали этапный подход, т.е. МРТ и МСКТ проводились после функциональной визуализации с прицелом на выявленный SSTR2A-позитивный очаг. По нашим данным, наиболее чувствительными методами оказались сцинтиграфия с 99mTc-тектротидом (71,4% (20/28)) и МРТ (90% (18/20)). В зарубежных работах лидерами являются ПЭТ-КТ с 68GaDOTATATE и сцинтиграфия с 99mTc-тектротидом, 111In-октреотидом [26][27]. Согласно японскому наблюдению 30 пациентов, комбинация двух визуализирующих тестов (ПЭТ/КТ+сцинтиграфия) обладала большей эффективностью (89%) в сравнении с одним методом (72%). Если дополнительно проводился селективный забор крови, то образования обнаруживались в 100% случаев [28][29]. Высокопольная МРТ и МСКТ позволяют уточнить наличие капсулы или остеосклероза. Их отсутствие предполагает инфильтративный рост опухоли и требует выполнения операции с соблюдением онкологических принципов радикальности и абластичности. Размеры и расположение образований соответствуют зарубежному опыту, т.е. обычно опухоли малых размеров: в 76% (26/34) до 2 см. Располагаются чаще внутрикостно либо в мягких тканях. Природа опухоли остается предметом изучения. Опухоли гетерогенны, имеют мезенхимальную природу. Поэтому в литературе описаны случаи обнаружения ФРФ23-опухолей не только в костях и в мышцах, но и в жировой ткани [10], в околоушной железе [8].

Хирургическое лечение — это метод выбора, и первая операция является главным шансом излечить пациента. Операция должна проводиться в специализированном отделении онкохирургом высокой квалификации. Исход хирургического лечения во многом зависит от локализации образования. Рекомендуется широкая резекция, т.к. это приводит к наивысшему проценту ремиссии: у нас это 87% (20/23), в Японии (ретроспективное наблюдение) — 93,8% (15/16) [25]. Если широкая резекция невозможна, например, из-за локализации опухоли, то обсуждается эффективность краевой резекции. Так, в нашем исследовании ремиссии достиг 1 из 2 прооперированных пациентов, в Японии — 65,2% (15/23). Вариант выскабливания сомнителен, по нашим данным, выскабливание к ремиссии не привело — 0% (0/2). Выскабливание опухоли было выполнено для образований, располагающихся в костях черепа, где невозможно было выполнить широкую резекцию. Результаты демонстрируют, что опухолевые клетки, оставленные в ране, способны секретировать ФРФ23 и приводить к гипофосфатемии. Отмечено, что нерадикальное удаление ФРФ23-опухоли ведет не только к повторному прогрессирующему снижению уровня фосфора крови и нарастанию проявлений остеомаляции, но и к прогрессированию опухолевого процесса [32]. С другой стороны, краевая резекция, по данным ретроспективного японского наблюдения, в малом проценте случаев была эффективна. Возможно, это связано с характером роста опухоли. Гистологически описано, что опухоли гетерогенны и различаются по строению; чаще имеют инфильтративный характер роста, однако встречаются образования с капсулой без инфильтрации окружающих тканей [39]. Согласно нашему и зарубежному опыту, мы не рекомендуем проводить предоперационную биопсию, поскольку она ассоциирована с отдаленными метастазами. Как альтернативный метод за рубежом предлагают проводить селективный забор крови из вен, оттекающих от опухоли и от симметричного участка с определением концентраций ФРФ23 [28][29].

Остеомаляция, индуцированная опухолью, в редких случаях может быть связана со злокачественными новообразованиями, такими как рак предстательной железы [12][13], рак молочной железы [14], анапластический рак щитовидной железы [15], рак толстой кишки [16], мелкоклеточный рак легкого [17], все из которых являются немезенхимальными опухолями, но претерпевают эпителиально-мезенхимальный переход в процессе метастазирования. В нашем исследовании зафиксирован 1 случай рака предстательной железы с секрецией ФРФ23 у мужчины 69 лет [18]. В литературе описано, что злокачественные новообразования с продукцией ФРФ23 растут и метастазируют с очень низкой скоростью, и пациенты выживали в течение многих лет [25]. В нашем исследовании после назначения традиционной, консервативной терапии пациент отметил улучшение общего состояния, возобновил самостоятельное передвижение. Обсуждается назначение препаратов — блокаторов рецепторов ФРФ23 (FGFR1–4), однако из-за широкого распространения рецепторов в организме наблюдается выраженный токсический эффект, и терапия должна быть дополнительно изучена и ограничена пациентами с метастазами [40].

В описанной нами когорте все пациенты в тот или иной период времени получали консервативное лечение препаратами альфакальцидола и колекальциферола. Практически три четверти пациентов (73%) нуждались в назначении препаратов фосфора. Если сравнивать эффективность традиционной терапии с лечением Буросумабом, то биохимической ремиссии удалось достичь у малой части (n=8/40 (20%)), в отличие от Буросумаба (n=3/3 (100%)). Тем не менее долгосрочные результаты терапии Буросумабом еще неизвестны и требуют изучения. Есть отдельные публикации о попытках лечения аналогами соматостатина с радиоактивными метками и о проведении радиочастотной абляции, но они не продемонстрировали должного эффекта и требуют дополнительных исследований [19][41]. В данной работе 1 пациент с отдаленными метастазами ФРФ23-опухоли получал в течение 6 мес лечение аналогами соматостатина без радиоактивных меток, но без эффекта.

В обследуемой когорте у большинства пациентов определялись признаки снижения работоспособности и предполагаемой саркопении, т.е. прогрессирующего генерализованного повреждения скелетной мускулатуры [5][42]. Однако одновременное снижение мышечной массы, т.е. наличие тяжелой саркопении, подтверждено у 1 из 10 обследованных пациентов. Данные утверждения требуют дополнительных исследований, поскольку из-за малой численности группы говорить о достоверных изменениях не представляется возможным. Хотя, несомненно, пациенты жалуется именно на «слабость в мышцах», которая исчезает в случае ремиссии. Однако инструментально в данном исследовании удалось показать лишь статистически незначимое увеличение индекса массы мышц (ASMI) в ремиссию. Тем не менее эти данные свидетельствуют о значительном вкладе гипофосфатемии в патогенез саркопении и призывают врачей обращать внимание на состояние мускулатуры. Мышечная масса — самая большая ткань в организме, и она, видимо, подвержена поражению при гипофосфатемии, что приводит к повышению риска падений, переломов, физической нетрудоспособности и увеличению смертности.

Состояние и динамика восстановления костной массы представляют определенный интерес. В разгар заболевания множественные переломы выявлены у 100% пациентов. Наиболее частая локализация — позвонки, а также ребра, шейка бедра и кости таза. Вот почему мы рекомендуем проводить скрининг уровня фосфора всем пациентам с нарушениями минерального обмена. В случае достижения биохимической ремиссии новые переломы не произошли ни у одного пациента.

Интересная работа была проведена в Китае [43], где оценивались показатели денситометрии и трабекулярного костного индекса (Trabecular Bone Score, TBS) у 186 пациентов с клинически подтвержденной опухоль-индуцированной остеомаляцией. Любопытно, что у пациентов чаще встречалось поражение микроархитектоники костной ткани (TBS<1,35), чем снижение МПК (L1–4 Z-score ≤-2): 89,6% vs 43,9%, p<0,001. В нашей работе эти нарушения встречались с одинаковой частотой: 56,25% vs 54,55%

В конце 2022 г. впервые были опубликованы глобальные клинические рекомендации по ведению пациентов с опухоль-индуцированной остеомаляцией [44].

В текущем исследовании были некоторые ограничения. Во-первых, не все пациенты обследовались проспективно, часть данных была взята из медицинских документов. Во-вторых, в это исследование были включены пациенты с клинически диагностированной ФРФ23-опухолью, однако 6 образований (15%) не удалось найти. В Японии не удалось найти 27% опухолей [25]. Отметим, что мы предварительно исключали все известные иные причины фосфопенической остеомаляции, включая инфузии препаратов железа, врожденные рахиты, нарушения всасывания фосфора и т.д.

В данном исследовании мы обобщили клинические, лабораторные и инструментальные данные с целью представить мультидисциплинарный взгляд на пациентов с ФРФ23-продуцирующими опухолями. Необходимо улучшить диагностику заболевания путем информирования врачей, определения фосфора в крови у пациентов с различными скелетно-мышечными нарушениями, а также введением в лабораторную практику определения ФРФ23. Несмотря на тяжесть симптомов, более половины пациентов достигают биохимической ремиссии с исчезновением болевого синдрома, повышением качества жизни и восстановлением скелетно-мышечного аппарата. Современные визуализирующие тесты и поэтапный подход позволяют найти опухоль в 85% (34/40) случаев.

В качестве стратегии лечения мы рекомендуем хирургическое лечение с широким иссечением. Предоперационная биопсия не рекомендуется, а в случае наличия метастазов или невозможности удалить образование показана консервативная терапия. Лечение Буросумабом показало хорошие результаты с достижением биохимической ремиссии, и, возможно, длительная терапия сможет улучшить и другие показатели пациента.

Источники финансирования. Работа проведена при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации в рамках выполнения государственного задания «Разработка персонализированных подходов к диагностике и лечению пациентов с остеопорозом вследствие эндокринопатий на основании изучения молекулярно-генетических предикторов, применения инновационных методов диагностики и исследования патогенеза редких заболеваний скелета» № АААА-А20-120011690202-4.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в написание рукописи, существенные правки, что повысило научную ценность статьи, и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.