Феохромоцитомы/параганглиомы (ФХЦ/ПГЛ) — это нейроэндокринные опухоли, развивающиеся из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (80–90% случаев) и вненадпочечниковой локализации, выделяющие катехоламины в избыточном количестве. В детском возрасте ФХЦ/ПГЛ характеризуются преобладанием вненадпочечниковой локализации, двусторонним поражением надпочечников в случае надпочечниковой локализации ФХЦ, рецидивирующим течением и мультифокальностью поражения [1][2]. В детском же возрасте ФХЦ/ПГЛ проявляются артериальной гипертензией в 64–93% случаев, головной болью в 39–95%, потливостью в 90%, сердцебиением в 53%, признаками/симптомами масс-эффекта. В 30% случаев заболевание выявляется в виде случайного образования надпочечников [3].

В отличие от взрослой популяции доля моногенных заболеваний, вызывающих развитие ФХЦ/ПГЛ в детском и молодом возрасте, гораздо выше (соответственно 40 и 80%) [1][2]. У детей с ФХЦ/ПГЛ чаще всего наблюдаются мутации в генах, связанных с активацией гипоксияиндуцированного сигналлинга, в частности в гене фон Хиппеля-Линдау (VHL), и в генах, кодирующих одну из субъединиц сукцинатдегидрогеназы (SDH). Синдром фон Хиппеля-Линдау (VHL-синдром) у детей является наиболее частой генетической причиной ФХЦ/ПГЛ [4]. VHL-синдром развивается вследствие инактивирующей герминальной мутации в гене-супрессоре VHL на хромосоме 3p25.3, имеет аутосомно-доминантный тип наследования и высокую пенетрантность (более 90%). Данный ген кодирует две изоформы белка с молекулярными массами 30 кДа (полная форма) и 19 кДа (укороченная форма), играющие важную роль в регуляции реакции на гипоксию и необходимые для поддержания клеточного гомеостаза. VHL опосредует инвазию и метастазирование опухоли путем регуляции экспрессии белка HIFs [5][6]. Примерно у 20% пациентов причиной заболевания являются мутации do novo [7]. Среди герминальных мутаций наиболее распространенными являются миссенс-мутации (50–70%), тогда как нонсенс-мутации и мутации сайтов сплайсинга встречались реже [8][9]. Особенностью течения VHL-синдрома является корреляция генотип–фенотип. В частности показано, что с миссенс-мутациями связаны большие риски метастатических заболеваний и более агрессивное течение с быстрой прогрессией клинических проявлений.

Помимо феохромоцитом, при VHL-синдроме могут развиваться высоковаскуляризированные опухоли, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, придатка яичка, центральной нервной системы, гемангиобластома сетчатки, карциноидный синдром, кисты в почках и поджелудочной железе, что требует мультидисциплинарного подхода к диагностике, наблюдению за пациентами и их терапии. ФХЦ/ПГЛ развивается в 10–25% случаев VHL-синдрома, чаще отмечаются феохромоцитомы, а риск метастатического заболевания составляет 3–8% [10][11].

Ребенок К. был вызван врачом — детским эндокринологом для обследования в связи с наличием у нескольких членов семьи феохромоцитомы.

У мамы — злокачественная феохромоцитома (адреналэктомия справа — в 2001 году, слева — в 2015 году). Молекулярно-генетическая диагностика у нее не проводилась. У родного брата ребенка в возрасте пяти лет при УЗИ надпочечников диагностирована феохромоцитома без каких-либо клинических проявлений, в т.ч. без артериальной гипертензии и тахикардии. На КТ органов брюшной полости в проекции обоих надпочечников выявлены мягкотканные образования, имеющие округлую форму с четкими и ровными контурами размерами справа — 24х13,5х24,5 мм, слева — 23х29,5х37 мм, неоднородной плотности от +35 ед.Н в центре до +55 +57 ед.Н по периферии. В разовой порции мочи уровень фракционированных метанефринов (свободные + конъюгированные) — 65 мкг/г креатинина, фракционированных норметанефринов — 5980 мкг/г креатинина. Была проведена билатеральная адреналэктомия. Гистологические изменения соответствовали феохромоцитоме с высоким метастатическим потенциалом (6 баллов по шкале PASS, 6 баллов по шкале GAPP). В последующем отмечались два локальных рецидива, а также метастазы в легких. В рамках программы «АльфаЭндо» в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России проведено молекулярно-генетическое исследование, в ходе которого в гене VHL при секвенировании по Сэнгеру был выявлен гетерозиготный вариант c.355T>C p.F119L.

У тети по материнской линии ранее также была выявлена двусторонняя феохромоцитома, по поводу которой проведена билатеральная адреналэктомия. Молекулярно-генетическая диагностика не проводилась. У ее дочери феохромоцитома была диагностирована случайно в возрасте 11 лет во время профилактического медосмотра в школе. Во время УЗИ органов брюшной полости в проекции правого надпочечника определялось образование овальной формы с четкими ровными контурами жидкостно-солидной структуры размерами 58х30х40 мм, солидный компонент однородной структуры, средней эхогенности, жидкостный компонент в виде нескольких жидкостных включений размерами 7–22х13 мм. На КТ в области правого надпочечника обнаружено образование овальной формы размерами 41х28х48 мм, плотностью от +21 до +40 ед.Н, с участком неправильной формы, пониженной плотности до +10 ед.Н. Каких-либо клинических проявлений заболевания, в т.ч. артериальной гипертензии, не было. В плазме крови уровень адреналина — 17 пг/мл (норма 18–460), норадреналина — 20629 пг/мл (норма 85–1250), дофамина — 82,6 пг/мл (норма 50–220), серотонина — 26 нг/мл (норма 50–220 нг/мл). Экскреция свободных метанефринов с мочой составила 15,24 мкг/сут (норма 7,69–33,33 мкг/сут), свободных норметанефринов — 2595,87 мкг/сут (норма 7,91–35,18 мкг/сут), норадреналина — 2517 мкг/сут (норма 15–80 мкг/сут), дофамина — 264 мкг/сут (норма 65–400 мкг/сут). В гене VHL также был выявлен гетерозиготный вариант c.355T>C p.F119L.

При обследовании ребенка К. родители каких-либо жалоб на его здоровье не предъявляли. При объективном обследовании со стороны внутренних органов патологии не выявлено. Уровень артериального давления составил 88/54 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 112 ударов в минуту. Отсутствовали симптомы избытка катехоламинов в виде потливости, артериальной гипертензии, тахикардии, полиурии. Голову удерживает с полутора месяцев, сидит с поддержкой. Отсутствовала очаговая неврологическая симптоматика, симптомы поражения черепных нервов, патологические рефлексы. Взгляд фиксирует, узнает родителей и членов семьи, что свидетельствует об отсутствии нарушения зрения.

Учитывая отсутствие артериальной гипертензии и тахикардии у сибса, имеющего феохромоцитому, проведено исследование уровня метанефринов и норметанефринов в плазме крови, хотя эксперты Alliance VHL рекомендуют делать это после достижения 5-летнего возраста. Уровень свободного метанефрина в плазме крови составил 0,25 нмоль/л (норма 0–0,49 нмоль/л), свободного норметанефрина — 0,57 нмоль/л (норма 0–0,89 нмоль/л), что позволило исключить феохромоцитому. Комплексное объективное и лабораторно-инструментальное обследование, направленное на поиск компонентов синдрома фон Хиппеля-Линдау, включающее осмотр глазного дна, УЗИ органов брюшной полости и почек, не выявило каких-либо отклонений. В гене VHL был выявлен гетерозиготный вариант c.355T>C p.F119L. Учитывая результаты молекулярно-генетической диагностики, ребенок остается под наблюдением и будет проходить регулярное обследование с целью выявления компонентов синдрома фон Хиппеля-Линдау, включая анализы крови/мочи на норметанефрины.

Представленное описание клинического наблюдения свидетельствует о возможности доклинической диагностики наследственных форм феохромоцитом путем проведения молекулярно-генетического обследования взрослых пациентов и членов их семей. Это позволит выяалять как развитие феохромоцитомы, так и других компонентов VHL-синдрома на ранней стадии, избежать тем самым их метастазирования и улучшить прогноз для жизни пациентов [2]. Необходимость активного выявления детей с семейными формами феохромоцитом обосновывается тем, что достаточно часто они бывают бессимптоными. Выявленный у нашего пациента патогенный вариант c.355T>C p.F119L относится к миссенс-мутациям, которые являются наиболее частыми и с которыми связаны большие риски метастатических заболеваний и более агрессивное течение с быстрой прогрессией клинических проявлений [4][9]. Таким образом, знание типа мутации позволяет не только выявлять VHL-синдром до развития феохромоцитомы и каких-либо других клинических проявлений, но и прогнозировать течение феохромоцитомы и, возможно, определять тактику лечения. В исследовании Michael Reich показано, что вероятность возникновения различных компонентов VHL-синдрома увеличивается с возрастом [12]. Это обосновывает необходимость постоянного наблюдения за пациентами мультидисциплинарной командой.

Вариант c.355T>C p.F119L был описан ранее у пациентов с различными проявлениями VHL-синдрома. Kang с соавт. выявили данную мутацию у пациента с опухолью ЦНС и гемангиобластомой сетчатки и без наличия феохромоцитомы [14], тогда как в серии Albattal с соавт. данная мутация описана у пациента с двусторонней феохромоцитомой без других компонентов синдрома [15]. Лица, у которых при ДНК-анализе не выявлено изменений в гене VHL, не нуждаются в постоянном наблюдении. Для прогнозирования относительного риска определенных проявлений у членов семьи, имеющих данный синдром, выделяют несколько категорий VHL-синдрома. Эти категории определяются типом мутации и характеризуются высоким или низким риском различных проявлений синдрома в зависимости от мутации. Несмотря на это, всем пациентам с VHL-синдромом рекомендуется наблюдение по всем его возможным признакам, независимо от подтипа [13].

В соответствии с рекомендациями экспертов по VHL-синдрому (VHL Alliance, 2020 год) наблюдение за детьми необходимо начинать уже в грудном возрасте [13]. Лицам молодого возраста требуется офтальмологическое обследование, включая осмотр глазного дна. VHL Alliance рекомендует «правило 5–11–15»: с 5 лет ежегодно исследование суточной мочи или анализ крови на норметанефрины и метанефрины, с 11 лет сурдологическое обследование и томография головного и спинного мозга каждые два года, с 15 лет — МРТ брюшной полости каждые два года (табл. 1).

В «Руководстве для людей с болезнью фон Хиппеля-Линдау, их семей и медицинских профессионалов» VHL Alliance при VHL-синдроме рекомендуется использовать МРТ вместо КТ, чтобы снизить общее воздействие радиации на людей с VHL-синдромом в течение жизни. Чтобы контролировать особенно важные области головного и спинного мозга, наиболее эффективным и экономичным способом является МРТ ЦНС, включая МРТ головного мозга, шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника. Чтобы исключить гемангиобластомы головного и спинного мозга, необходимо выполнять сканирование на аппарате МРТ с мощностью магнитного поля не менее 1,5 Тл (Тесла) с контрастным усилением или без него и обязательно с тонкими срезами области задней черепной ямки [13]. При проведении МРТ ЦНС предпочтительно использовать макроциклические контрастные вещества и контрастные вещества на основе гадолиния класса II.

Помимо общепринятых сбора анамнеза и физикального обследования, у пациентов проводятся неврологическое обследование, слуховые и вестибулоневральные тесты, оценка симптомов избытка катехоламинов (головные боли, сердцебиение, потоотделение, гиперактивность, беспокойство, полиурия, боли в животе).

Расширенное офтальмологическое обследование, включая офтальмоскопию, с целью исключения гемангиобластомы сетчатки должно проводиться каждые 6–12 месяцев в зависимости от результата проведенного ранее обследования (особенно у детей) и предполагаемой необходимости последующего наблюдения. Если невозможно провести подробное офтальмологическое обследование обычным способом, необходимо рассмотреть возможность обследования детей под наркозом. Также целесообразно оценить возможность выполнения ультраширокоугольного фотографирования и ультраширокоугольной флюоресцентной ангиографии, которые не должны заменять осмотр офтальмолога.

Для диагностики феохромоцитомы целесообразно определять уровень свободных метанефринов плазмы в силу их более высокой чувствительности по сравнению с измерением уровня метанефринов в суточной моче [13].

МРТ органов брюшной полости направлена на раннее выявление кист и карциномы почек, серозных цистаденом и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, ФХЦ/ПРГ надпочечников и вненадпочечниковой локализации. Она может быть выполнена одновременно с МРТ головного мозга в рамках одного длительного наркоза, особенно у детей. Однако протоколы МРТ ЦНС и брюшной полости следует выполнять последовательно. Не рекомендуется оценивать изменения позвоночника с помощью протокола МРТ брюшной полости или оценивать состояние органов брюшной полости, используя результаты протокола МРТ ЦНС. Если гемангиобластомы ЦНС не выявлены, плановое наблюдение продолжают каждые 2 года. При наличии гемангиобластом(-ы) и увеличении их (ее) размеров и (или) при наличии у пациента сопутствующих симптомов сканирование следует проводить ежегодно (или чаще), в зависимости от ситуации (или направлять к нейрохирургу). Если при первоначальном сканировании не обнаружено поражений почек, продолжают плановое наблюдение каждые 2 года. Если обнаружены небольшие опухоли почек (менее 3 см), то повторяют МРТ каждые 3–6 месяцев до определения стабильности. После того как стабильность будет определена в течение трех последовательных сканирований, рассматривают возможность повторных исследований — один раз каждые 2 года. Если почечное новообразование 3 см и более, рекомендуется консультация уролога. Магнитно-резонансную томографию с высоким разрешением (толщина среза 1 мм) для исследования внутреннего слухового прохода следует проводить после 15 лет [13].

У лиц старше 65 лет, у которых к этому возрасту не было выявлено никаких проявлений VHL-синдрома, регулярное медицинское и офтальмологическое обследования целесообразно продолжить [13].

К сожалению, в описанных нами семьях ни одному из взрослых пациентов не была предложена молекулярно-генетическая диагностика, хотя согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы всем пациентам с ФХЦ/ПГ рекомендуется проведение генетического обследования [2]. Необходимость молекулярно-генетической диагностики объясняется тем, что более трети всех пациентов с ФХЦ/ПГ имеют наследственные мутации, диагностирование наследственного синдрома у пробанда является залогом своевременной диагностики и лечения других членов семьи, а выявление генетического дефекта создает возможность использования предимплантационной и пренатальной диагностики. Законным представителям обследованных нами детей были разъяснены цели и результаты генетического тестирования, важность обследования всех прямых родственников. У ребенка с молекулярно-генетически подтвержденным VHL-синдромом составлен план длительного наблюдения с учетом рекомендаций VHL Alliance.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в получение, анализ и интерпретацию результатов, поиск и оценку данных литературы, написание статьи или внесение в рукопись существенных (важных) правок с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Законный представитель пациентов добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».