Предположение о том, что между сахарным диабетом (СД) и злокачественными новообразованиями существует взаимосвязь, было высказано еще более 100 лет назад [1]. Риск развития онкологических заболеваний повышается при СД как 1 типа (СД1), так и 2 типа (СД2) [2].Среди всех причин смерти пациентов с диабетом онкологические заболевания занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Также следует отметить, что примерно 8–18% больных раком страдают диабетом [4]. Проведенные мета-анализы и крупные популяционные исследования показали, что диабет связан с повышенным риском летальности при онкологических заболеваниях [5]. Однако основные механизмы связи между различными типами диабета и онкологическими заболеваниями (в особенности опухолями женской репродуктивной системы) подробно не обобщены. В данном обзоре производится анализ данной взаимосвязи, а также описываются механизмы ее возникновения.

Настоящий обзор литературы проведен с целью критической оценки собранного материала. Авторами был выполнен электронный поиск публикаций в базах данных PubMed, Web of Science, ScienceDirect, Scopus. Условиями поиска было наличие слов «diabetes mellitus», «gynecologic cancers», «ovarian cancer», «endometrial cancer», «cervical cancer», «vaginal cancer» и «vulvar cancer». Авторы независимо друг от друга проанализировали те статьи, названия и аннотации которых были релевантны условиям поиска. Разногласия между авторами относительно приемлемости разрешали путем консенсуса. В обзор включены исследования, опубликованные преимущественно за последние 15 лет. Анализу подвергали полные тексты статей и их аннотации.

Число людей с СД продолжает возрастать во всем мире, что в значительной степени увеличивает нагрузку на систему здравоохранения. По последним данным, в 2021 г. распространенность диабета обоих типов в мире среди взрослого населения составила 537 млн человек, а к 2045 г. ожидается ее рост до 783 млн человек [6]. СД является достаточно распространенным заболеванием среди онкологических больных, при этом являясь доказанным фактором риска для некоторых солидных злокачественных новообразований, таких как рак поджелудочной железы, печени, толстой кишки, почки, мочевого пузыря и молочной железы [7].

Эпидемиологические исследования показали, что у людей с СД более часто встречается рак женской репродуктивной системы, включая рак эндометрия и яичников (РЯ). Один из метаанализов показал статистически значимую связь СД2 с риском развития рака эндометрия (общий относительный риск (ОР) 2,10; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,75–2,53). Также в этом мета-анализе говорится и о связи СД1 и рака эндометрия (общий ОР 3,15; 95% ДИ 1,07–9,29). В исследовании Liu X. и соавт. приводятся данные, демонстрирующие, что пациенты с СД2 имеют повышенный риск развития уже упоминавшихся выше видов рака (толстой кишки, печени, поджелудочной железы, почек), в том числе и эндометрия (рис. 1). Авторы статьи предполагают, что повышенный риск развития онкологических заболеваний у пациентов с СД по сравнению с их родственниками связан с различными тяжелыми метаболическими нарушениями [8].

Следует отметить, что во многих исследованиях приводятся данные в пользу того, что заболеваемость раком яичников, пищевода, эндометрия, вульвы и влагалища, щитовидной железы выше среди женщин с СД1. С другой стороны, пациентки с СД1 имеют более низкий риск развития рака молочной железы, меланомы и лимфомы Ходжкина [9].

Эпидемиологические данные показали, что гипергликемия непосредственно связана с повышенным риском колоректального рака, рака печени, желудка, легких и поджелудочной железы [10].

Клетки большинства типов злокачественных новообразований преимущественно экспрессируют глюкозный транспортер типа 1, который имеет высокое сродство к глюкозе. Также стоит упомянуть и эффект Варбурга, при котором в опухолевых клетках глюкоза идет по энергетически неэффективному пути гликолиза с высоким уровнем продукции лактата. Повышенный гликолиз в клетках опухолей обеспечивает материалы, необходимые для синтеза нуклеотидов, аминокислот и липидов [11].

Гипергликемия стимулирует выработку конечных продуктов гликозилирования (КПГ). КПГ взаимодействуют со специфическим рецептором КПГ, что приводит к активации сигнального пути NF-kB (ядерный фактор κB) и образованию активных форм кислорода (АФК) в клетках, что тем самым ускоряет окислительный стресс и приводит к активации провоспалительных сигнальных путей [10]. Было продемонстрировано, что КПГ и активация нижележащих путей способствуют опухолевой трансформации эпителиальных клеток [12]. Показано, например, что гипергликемия стимулирует пролиферацию раковых клеток поджелудочной железы посредством индукции экспрессии эпителиального фактора роста (EGF) и трансактивации его рецептора (EGFR) [13]. EGF и его рецептор, в свою очередь, играют важную роль в патогенезе опухолей женской репродуктивной системы, например, рака яичника и рака шейки матки (РШМ) [14]. Кроме того, гипергликемия ответственна за повреждение ДНК, которое является первой стадией онкогенеза [15]. Для рака эндометрия было высказано предположение, что при предраковых состояниях или уже имеющемся опухолевом заболевании клетки эндометрия, а также клетки микроокружения могут использовать избыточную глюкозу для стимулирования анаболических путей и прогрессирования заболевания. Генетические особенности рака эндометрия указывают на то, что большинство этих новообразований уже имеют предрасположенность к повышенному метаболизму глюкозы за счет потери экспрессии PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) и/или активации пути PI3K/Akt (фосфоинозитид-3-киназа/протеинкиназа B) посредством других механизмов [16].

При СД2 инсулинорезистентность приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии. Высокая концентрация инсулина в крови играет одну из ключевых ролей в патогенезе злокачественных новообразований, что было продемонстрировано в многочисленных исследованиях как in vitro, так и in vivo [17].

На клеточной культуре рака эндометрия было установлено, что, с одной стороны, гиперинсулинемия приводит к замедлению процесса мезенхимально-эпителиального перехода (как следствию, метастазирования и инвазии опухоли) посредством ингибирования экспрессии COL1A1 (гена, кодирующего α1-цепь коллагена I типа), IRS2 (субстрата инсулинового рецептора-1), однако, с другой стороны, повышает уровень экспрессии AMFR (Autocrine Motility Factor Receptor), FAF1 (FAS-ассоциированного фактора 1), MPP3 (Membrane Palmitoylated Protein 3), PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата), VEGFA (фактора роста эндотелия сосудов), а также генов других белков, способствующих развитию и прогрессированию опухоли [18].

Предполагается, что метаболические эффекты инсулина, к которым относится транспорт глюкозы в клетку, опосредован активацией сигнального пути PI3K/Akt, тогда как митогенный эффект оказывается на клетки посредством Ras/Raf/MAPK (Rat sarcoma virus/RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase/Mitogen-Activated Protein Kinase) сигнального пути, в данном пути нижележащими являются киназы MEK (Mitogen-Activated Kinase) и ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase). Проинсулин и инсулин оказывают сходное стимулирующее действие на активацию MAPK, пролиферацию и миграцию клеток рака молочной железы [19].

Также необходимо отметить важность инсулиноподобных факторов роста (ИФР), участвующих в развитии злокачественных опухолей [20]. Гиперинсулинемия, сопровождающая периферическую инсулинорезистентность, приводит к снижению секреции гормона роста, в то время как общий уровень ИФР-1 остается относительно неизменным из-за повышенной чувствительности печени к гормону роста. Уровень ИФР-связывающего белка (IGFBP-1) снижается в связи с повышением уровня инсулина, что приводит к повышению биодоступности ИФР-1 [15]. Имеются и другие данные о нормальных или повышенных уровнях ИФР-1 у пациентов с ожирением [21]. ИФР способствуют росту и выживанию клеток, прогрессии клеточного цикла, подавляют апоптоз, усиливают ангиогенез и метастатическую активность при различных видах рака. Эти факторы напрямую регулируют клеточные функции, взаимодействуя со специфическими рецепторами клеточной поверхности и активируя внутриклеточные сигнальные пути [22].

Широко известно, что большинство пациентов с предиабетом или СД2 имеют избыточный вес или ожирение [23]. При ожирении, по данным рабочей группы Международной ассоциации изучения рака, наблюдается повышенный риск развития 13 различных новообразований, включая рак эндометрия, пищевода, почек и поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному, рак кардиального отдела желудка, менингиому; множественную миелому, колоректальный рак, РМЖ в постменопаузе, рак яичников, желчного пузыря и щитовидной железы [24]. «Зонтичный» обзор систематических обзоров и 204 мета-анализов также выявил взаимосвязь между ожирением и развитием рака. Данная связь особенно была выражена для рака желудочно-кишечного тракта и рака женской репродуктивной системы [25]. Данные 8 наблюдательных исследований с участием 635 642 пациентов свидетельствуют о том, что бариатрическая хирургия связана со снижением риска развития всех видов рака (обобщенное отношение шансов (ОШ) 0,72; 95% ДИ 0,59–0,87), а также рака, связанного с ожирением (обобщенное ОШ 0,55; 95% ДИ 0,31–0,96), включая рак молочной железы (обобщенное ОШ 0,50; 95% ДИ 0,25–0,99) [26].

Также при ожирении жировая ткань продуцирует большое количество провоспалительных цитокинов и адипокинов, что приводит к повышению уровня окислительного стресса. Предполагается, что это приводит к развитию особого микроокружения опухоли, тем самым способствует росту опухолевых клеток, усиливает метастазирование, ангиогенез и нарушает функцию естественных клеток-киллеров и макрофагов [27]. Более подробно участие воспаления в развитии опухолей обсуждается ниже.

Кроме того, при ожирении сниженная секреция адипонектина и повышенная секреция лептина жировой тканью могут способствовать развитию рака. Адипонектин обладает противовоспалительными и антиангиогенными свойствами и может ингибировать рост рака. Некоторые опухолевые клетки экспрессируют рецепторы адипонектина, таким образом, адипонектин, связывая и активируя эти рецепторы, может запускать сигнальные пути в раковых клетках, а дефицит адипонектина исключает такое действие [28]. Лептин является митогенным, антиапоптотическим, проангиогенным и провоспалительным фактором [29]. Связанные с ожирением нарушения секреции адипокинов и цитокинов приводят к активации онкогенных сигнальных путей, таких как NF-kB, JAK2/STAT3 или PI3K/Akt [30]. NF-κB играет важную роль в модуляции ответа раковых клеток на повреждение ДНК [31]. Гиперинсулинемия, обычно наблюдаемая при ожирении, может повышать активность PI3K/Akt и влиять на функцию p53. Активирующие мутации p53 усиливают Akt и, в свою очередь, влияют на ответ раковых клеток на инсулин, что приводит к усилению пролиферации и миграции [32].

Большой массив данных свидетельствует о том, что гипергликемия является фактором, способствующим возникновению и прогрессированию эпителиального РЯ через ряд механизмов, включая гиперинсулинемию, усиление ангиогенеза, воспаления, повреждение ДНК. Предполагается, что гипергликемия оказывает важное влияние как на раковые клетки, так и на прогрессирование эпителиального рака яичников [33].

Воспаление является одним из ключевых связующих элементов между СД и онкологическими заболеваниями. Хроническое слабовыраженное воспаление в гипертрофированной жировой ткани играет важную роль в патогенезе инсулинорезистентности, связанной с ожирением [34]. В свою очередь, хроническое воспаление связано с повышением уровня уже упоминавшихся окислительного стресса и АФК, которые имеют решающее значение для многих процессов в развитии рака [35]. Кроме того, из-за гипергликемии конечные продукты усиленного гликозилирования и их рецепторы приводят к развитию окислительного стресса и усилению воспаления, что способствует росту клеток, ангиогенезу и метастазированию [11].

В ходе различных исследований были выявлены повышенные уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов IL-1 (интерлейкин-1), IL-6 (интерлейкин-6) и TNF-α (фактор некроза опухоли-альфа) у пациентов с СД [36]. TNF-α способствует опухолевому развитию за счет активации NF-kB и увеличения продукции АФК и активных форм азота, которые могут вызывать повреждение ДНК. Данный цитокин также стимулирует рост, пролиферацию, инвазию и метастазирование опухолевых клеток, а также ангиогенез [37].

Повышенные уровни IL-6 были обнаружены у пациентов с раком поджелудочной, молочной железы, В-клеточной лимфомой и миеломой [38]. IL-6 играет важную роль в стимулировании пролиферации опухолевых клеток и в ингибировании апоптоза посредством связывания рецептора IL-6 с gp130 (гликопротеин 130). Далее происходит активация сигнального пути JAK/STAT (янус-киназа/Signal Transducer and Activator of Transcription), а именно STAT1 и STAT3 [39], что приводит к прогрессированию опухоли. Подобно TNF-α, IL-6 стимулирует развитие опухоли, индуцируя преобразование нормальных эпителиальных клеток в раковые стволовые клетки [40].

Для IL-1 также было показано, что его уровень повышается при некоторых типах опухолей, таких как опухоли молочной железы, толстой кишки, головы и шеи, легких, поджелудочной железы и меланома. Кроме того, пациенты с высоким уровнем IL-1 обычно имеют неблагоприятный прогноз [41]. IL-1 вынуждает эпителиальные и предраковые клетки продуцировать молекулы, повреждающие ДНК, такие как АФК и оксид азота, что приводит к накоплению мутаций [42], что связано со способностью воспалительных цитокинов повышать активность AICDA (Activation-Induced Cytidine Deaminase). Последний вызывает геномную нестабильность и мутации при многих типах рака [43]. Схема, обобщающая все вышеназванные состояния и процессы, которые приводят к развитию опухолей при СД, приведена на рис. 2.

При сахарном диабете возникает инсулинорезистентность, которая приводит к гиперинсулинемии, повышению уровней инсулиноподобных факторов роста IGF1 и IGF2, а также гипергликемии. Гиперинсулинемия активирует каскад RAS с последующей активацией RAF, MEK и ERK, а также путь AKT с последующей активацией NF-KB, что вызывает канцерогенные эффекты, такие как снижение уровня апоптоза, активация сигнальных путей, ответственных за деление клетки. Гипергликемия усиливает ангиогенез, а также вызывает избыточную продукцию КПГ, которые активируют соответствующий рецептор и вызывают активацию пути NF-KB. Кроме того, гипергликемия усиливает воспалительный ответ, что связано с канцерогенными эффектами СД через окислительный стресс и повреждение ДНК. Ожирение также связано с канцерогенными эффектами через активацию путей AKT и JAK/STAT3, вызванных избыточной продукцией лептина, адипонектина и различных цитокинов, таких как IL-6, IL-1β и TNF-α.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи между раком эндометрия и ожирением, описаны многочисленные механизмы данной взаимосвязи [44]. Во многих других эпидемиологических исследованиях также было сообщено о связи между СД и риском развития рака эндометрия [45]. Фактически ожирение, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются известными модифицируемыми факторами риска развития СД2 и, как было показано, факторами риска развития рака эндометрия [46].

В систематическом обзоре и мета-анализе обсервационных исследований по изучению связи между диабетом и риском развития рака эндометрия было показано, что суммарный относительный риск составил 1,89 (95% ДИ 1,46–2,45), а суммарный коэффициент частоты заболеваемости — 1,61 (95% ДИ 1,51–1,71) для рака эндометрия среди женщин с СД2 по сравнению с женщинами без СД2 [45]. Другой систематический обзор был посвящен сравнению выживаемости пациенток с раком эндометрия, у которых на момент постановки онкологического диагноза был СД, с теми, у кого не было СД. Результаты показали, что наличие СД связано с более низкой общей выживаемостью, но не с выживаемостью без заболевания, безрецидивной выживаемостью или выживаемостью без прогрессирования [47]

Кроме того, у женщин с диагностированной гиперплазией эндометрия СД является фактором риска развития рака эндометрия и поэтому может быть включен в прогностический алгоритм для стратификации риска [48].

Хотя влияние диабета на риск развития рака эндометрия может быть небольшим, учитывая высокую распространенность диабета и рака эндометрия, последствия для общественного здравоохранения являются значительными [49].

Lotfolah Saed и соавт. (2019) в метаанализе пытались оценить влияние диабета на риск заболеваемости раком эндометрия. В исследовании было показано, что риск развития рака эндометрия повышен у пациентов с СД на 72% процента [49], что согласуется с результатами предыдущего метаанализа, проведенного E. Friberg и соавт. [46]. Авторы подчеркивают, что данный риск может быть завышен вследствие нескольких искажающих факторов: малоподвижный образ жизни, гормональные нарушения и ожирение. Последний является одним из важнейших факторов развития диабета, приводящим к гормональному дисбалансу (у женщин с ожирением выше уровень эстрогенов за счет продукции эстрона), что предрасполагает к развитию рака эндометрия. Точные механизмы канцерогенеза эндометрия неясны, предполагается, что основная роль заключается в избыточном воздействии эстрогена на эндометрий, которое не компенсируется воздействием прогестерона, что приводит к повышенной митогенной активности клеток эндометрия. Также имеются данные, что высокие уровни инсулина, факторов роста, а также длительная инсулинотерапия могут способствовать развитию рака эндометрия [49]. Было отмечено, например, что у пациенток с имеющимся раком эндометрия при СД достоверно повышены уровни ИФР в опухолевой ткани [50].

В заключение следует отметить, что диабет, по-видимому, увеличивает риск рака эндометрия у женщин, что может быть полезным при разработке профилактики рака эндометрия для женщин, страдающих диабетом [49]. Существуют доказательства того, что диабет повышает риск развития рака эндометрия, и для предотвращения риска прогрессирования заболевания у женщин с диагностированной гиперплазией эндометрия может потребоваться гликемический контроль [48]. Необходимы дальнейшие исследования для определения точного механизма канцерогенного влияния диабета на рак эндометрия.

Связь РЯ и СД (а именно СД1) была изучена в популяционных исследованиях. Так, в мета-анализе китайских ученых, включающем 12 когортных исследований, ОР неспецифической смертности составил 1,44 (95% ДИ 1,16–1,79) без существенной статистической неоднородности. Относительный риск опухоль-специфической смертности также составил 1,44 (95% ДИ 1,08–1,93) со значительной неоднородностью [51].

Систематический обзор и мета-анализ обсервационных исследований показали, что у женщин с СД относительный риск развития РЯ на 19% выше, чем у женщин без СД [52]. В другом метаанализе также сообщалось о положительной связи между СД и РЯ с суммарным ОР 1,23 (95% ДИ: 1,12–1,36) [53].

Кроме того, диабет отрицательно влияет на онкологические исходы у пациентов при некоторых других видах рака, но его влияние на течение рака яичников плохо изучено [54]. В некоторых исследованиях также изучалось влияние диабета на выживаемость женщин с РЯ. Было показано, что диабет оказывает влияние на течение РЯ со снижением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости [54]. Другое исследование также показало, что женщины с СД имеют более низкую выживаемость при РЯ [55].

Таким образом, несмотря на то, что на настоящий момент получены доказательства влияния СД на риск развития РЯ, связь между этими двумя состояниями сложна и требует дальнейшего изучения [51].

В одном из метаанализов было показано, что СД является важным прогностическим фактором для РШМ, который связан со снижением как общей, так и безрецидивной выживаемости. Авторы статьи считают, что диабет может служить полезным показателем при прогностической оценке больных РШМ [56]. Однако в другом исследовании, где было изучено влияние СД на выживаемость пациентов с РШМ, не было отмечено существенной разницы в общей и безрецидивной выживаемости между пациентами с СД и без него, хотя в группе без СД наблюдалась тенденция к увеличению выживаемости. Исследования показали, что СД является отрицательным прогностическим фактором для других видов рака [57]. Так или иначе, не было установлено прямой связи между имеющимся СД и риском развития РШМ [58].

Также стоит отметить, что в настоящее время связь между СД и риском развития РШМ достаточно плохо изучена. Наиболее часто предполагаемыми механизмами, лежащими в основе данной взаимосвязи (как и для других новообразований, что обсуждалось выше), являются инсулинорезистентность, которая приводит к вторичной гиперинсулинемии, митогенное действие инсулина, оказываемое через рецептор ИФР, а также гипергликемия, усиливающая канцерогенез за счет индукции окислительного стресса [57]. Однако до сих пор неясно, может ли гиперинсулинемия способствовать развитию и прогрессированию именно рака шейки матки [59].

Важно отметить, что в настоящее время нет убедительных доказательств наличия прямой связи между СД и раком влагалища. Однако поскольку другие виды рака женской половой системы имеют сходные факторы риска с раком влагалища, вероятность такой связи существует для уточнения характера влияния СД на данный вид [60]. Необходимы дальнейшие исследования.

Для рака вульвы авторы выявили определенную корреляцию с СД2 [58], однако других опубликованных работ, оценивающих данную связь, нами не было найдено.

Опухоли женской репродуктивной системы по-прежнему остаются серьезной проблемой как для пациентов, так и системы здравоохранения. В статье проведен литературный анализ оценки влияния хронической гипергликемии, гиперинсулинемии, системного воспаления и окислительного стресса, а также изменения уровня половых гормонов, наблюдаемых при СД, на формирование опухолей женской репродуктивной системы. Учитывая тот факт, что онкологические заболевания являются второй причиной смерти пациентов с СД1 и СД2, приведенные в настоящем обзоре результаты исследований свидетельствуют в пользу целесообразности проведения скрининга онкологических заболеваний репродуктивной системы у женщин с СД, роль в этом также должна играть диспансеризация. Кроме того, необходимо принимать меры первичной профилактики у пациенток с СД, в частности снижать вес, строго контролировать течение заболевания. Следует также проявлять настороженность в отношении онкологических заболеваний при диагностике СД. Необходимы дальнейшие исследования для определения биологических механизмов и разработки эффективных мер по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы у женщин с сахарным диабетом.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов. Шарафутдинова К.И. — концепция и дизайн исследования, написание текста; Шляпина В.С. — сбор и обработка материала, редактирование; Баева А.И. — сбор и обработка материала, редактирование; Тимуршин А.А. — написание текста, редактирование; Сабанаева И.Э. — сбор и обработка материала, редактирование; Накиева А.Г. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала; Калашникова М.Ф.— обработка материала и редактирование текста; Хабибов М.Н. — концепция и дизайн исследования, написание текста. Все авторы внесли равный вклад в написание статьи, одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.