Как уже было упомянуто выше, прогрессирующее течение СД2 рано или поздно приводит к необходимости назначения инсулинотерапии. До 2016 года наиболее приемлемым вариантом старта инсулинотерапии считалось назначение БИ, вводимого 1 или 2 раза в день, что зачастую сопровождалось недостаточно выраженной сахароснижающей эффективностью. Для пациентов с HbA1c≥9% вероятность достижения гликемического контроля с помощью одного лишь БИ очень низка, при этом пациент сталкивался с проблемой набора массы тела и увеличения частоты гипогликемий, что снижает приверженность к терапии [9].

Спустя непродолжительное время после внедрения в клиническую практику арГПП-1 стало очевидно, что именно этот класс препаратов может показать наибольшие преимущества при комбинировании с БИ, поскольку прандиальные арГПП-1 влияют на гликемию после еды и способствуют снижению веса, тогда как БИ в основном нацелен на снижение гликемии натощак (табл. 1) [10].

АрГПП-1 усиливают секрецию инсулина и подавляют секрецию глюкагона, способствуя снижению гликемии (инкретиновый эффект), воздействуют на афферентные нейроны блуждающего нерва и/или напрямую на головной мозг, подавляя аппетит и способствуя появлению чувства насыщения. Доказаны выраженные, не связанные с гипогликемическим действием, кардио-, эндотелио- и нейропротективные эффекты арГПП-1, которые реализуются через связь рецептора к ГПП-1 с внутриклеточными сигнальными каскадами, направленными на запуск энергозатратных анаболических процессов [11], а также стимулируют биосинтез инсулина, пролиферацию β-клеток и ингибируют их апоптоз. АрГПП-1 — это класс лекарственных препаратов, назначение которых обеспечивает не только надежный гликемический контроль и снижение массы тела пациентов, но и сопровождается уменьшением риска развития сердечно-сосудистых осложнений СД2. Учитывая физиологическую роль, наличие выраженного гипогликемического действия и широкий спектр ценных плейотропных эффектов (гипофагический, кардио-, эндотелио-, церебро- и панкреопротективный), лекарственная форма (раствор для инъекций) арГПП-1 являются идеальными кандидатами для комбинирования с препаратами БИ для одновременного введения пациентам с СД2.

Преимущества комплексного подхода были показаны в систематическом обзоре 3 рандомизированных клинических исследований (n=1136) сравнения режима арГПП-1 + БИ vs базисно-болюсный режим инсулинотерапии, согласно результатам которого терапия комбинацией арГПП-1 + БИ обеспечивала сравнимый с ББИТ контроль гликемии [12].

Более того, комплементарное действие арГПП-1 и инсулина направлено на различные звенья патогенеза СД2, что потенциально может приводить к реализации широкого спектра плейотропных эффектов и замедлению прогрессии заболевания. Так, например, сегодня известно, что арГПП-1 помимо усиления глюкозозависимой секреции инсулина вызывают усиление чувства насыщения в головном мозге, положительно влияют на функцию миокарда, способствуют замедлению опорожнения желудка, в то время как инсулин способствует ингибированию продукции глюкозы печенью, активации рецепторов инсулина и увеличению утилизации глюкозы в периферических тканях [13][14]. В недавнем исследовательском анализе Ferranini было показано, что переключение с арГПП-1 на комбинацию арГПП-1 и БИ значительно улучшало все показатели, отражающие функцию β-клеток [15].

Таким образом комбинирование инкретинового компонента и БИ в единой лекарственной форме является логичным и патогенетически обоснованным. Именно поэтому сразу две фармацевтические компании создали фиксированные комбинации арГПП-1 и БИ. Ученые компании «Ново Нордиск» объединили в одной инъекции лираглутид 3,6 мг/мл и инсулин деглудек 100 ЕД/мл (иДегЛира), а разработчики компании «Санофи» соединили инсулин гларгин 100 ЕД/мл и ликсисенатид 33 или 50 мкг/мл (иГларЛикси).

Обе фиксированные комбинации имеют обширную доказательную базу, подтверждающую их эффективность и безопасность при применении как на старте инсулинотерапии, так и в качестве опции для интенсификации после БИ.

иГларЛикси

Препарат иГларЛикси был изучен в программе исследований под названием LixiLan, а также в исследовании SoliMix.

LixiLan-O

В рандомизированном клиническом исследовании LixiLan-O иГларЛикси сравнивался с базальным инсулином и ликсисенатидом у пациентов с СД2, не достигших цели на терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). Согласно полученным результатам, на терапии иГларЛикси было отмечено более выраженное снижение уровня НbА1с от исходных показателей по сравнению с группами иГлар и Ликси (-1,6 %; -1,3 %; -0,9 % соответственно), уменьшение массы тела на фоне терапии иГларЛикси и Ликси составило 0,3 и 2,3 кг соответственно, в то время как в группе иГлар наблюдалось увеличение массы тела в среднем на 1,1 кг (разница 1,4 кг, р<0,0001). Частота эпизодов документированной симптоматической гипогликемии была сходной в группах иГларЛикси и иГлар (1,4 и 1,2 события/пациенто-год) и меньшей в группе Ликси (0,3 события/пациенто-год). При этом терапия иГларЛикси способствовала улучшению контроля постпрандиальной гликемии по сравнению с иГлар и ассоциировалась с существенно меньшей частотой таких нежелательных явлений, как тошнота (9,6%) и рвота (3,2%), по сравнению с Ликси (24 и 6,4% соответственно). Таким образом, иГларЛикси оказался значительно эффективнее монопрепарата базального аналога инсулина, не уступая по параметрам безопасности в отношении развития гипогликемий, и одновременно показал преимущество по влиянию на массу тела [16].

LixiLan-L

В рандомизированном клиническом исследовании LixiLan-L иГларЛикси сравнивался с увеличением дозы инсулина гларгин 100 ед/мл у пациентов с СД2 с недостаточным гликемическим контролем на ПССП в комбинации с БИ.

При этом среднее снижение HbA1с к 30-й неделе у пациентов, получавших иГларЛикси, составило -1,1%, а у пациентов в группе лечения инсулином гларгин — -0,6%. При этом среднее изменение массы тела в группе иГларЛикси составило -0,7 кг, а у пациентов, получавших инсулин гларгин, — +0,7 кг.

Таким образом, иГларЛикси оказался эффективнее дотитрации инсулина гларгин с преимуществами по влиянию на массу тела [17].

LixiLan-G

В рандомизированном 26-недельном открытом исследовании LixiLan-G изучалась эффективность иГларЛикси у пациентов с СД2, не достигших цели на терапии ПССП в комбинации с арГПП-1. Пациенты были рандомизированы на продолжение текущей терапии или перевод на иГларЛикси. Через 30 недель в группе иГларЛикси среднее снижение HbA1с составило -1,0%, а у пациентов в группе лечения арГПП-1 -0,4%. Среднее значение снижения гликемии через 2 часа после приема пищи на терапии иГларЛикси составило -4,0 ммоль/л по сравнению с -1,1 ммоль/л в группе арГПП-1 [18].

Интересно, что на основании исследования LixiLan-G было проведено несколько очень любопытных дополнительных исследовательских анализов. В работе Stefano DelPrato было показано, что эффективность иГларЛикси не зависит от сохранности резерва функции β-клеток и продолжительности заболевания [19]. В работе E. Ferrannini 2022 г. было показано, что применение иГларЛикси в течение 26 недель приводит к улучшению ряда параметров, отражающих функцию β-клеток, в том числе чувствительности к инсулину, индекса ранней секреции инсулина и коэффициента потенцирования эндогенного инсулина [15].

SoliMix

Исследование SoliMix стало первым прямым рандомизированным контролируемым исследованием, в котором напрямую сравнивались эффективность и безопасность иГларЛикси и двухфазного инсулина аспарт 30 в качестве варианта интенсификации лечения для пациентов с СД2, не достигших целевых значений HbA1c на терапии БИ в сочетании с одним или двумя ПССП. В этом открытом 26-недельном многонациональном исследовании иГларЛикси показал не меньшую сахароснижающую эффективность и даже статистическое превосходство в снижении HbA1c по сравнению с двухфазным аспартом 30. При этом среднее снижение HbA1с к 26-й неделе у пациентов, получавших иГларЛикси, составило -1,3%, а у пациентов в группе лечения двухфазным аспартом 30 — -1,1%. Более того, иГларЛикси продемонстрировал превосходство по влиянию на массу тела (-1,9 кг в сравнении с двухфазным аспартом 30) на 33% меньшую частоту гипогликемий [20]. В исследовании SoliMix также проводился анализ исходов, сообщаемых пациентами по шкалам TRIM-D и GTEE, согласно результатам которого значительно больше пациентов были удовлетворены терапией фиксированной комбинацией (ФК) по сравнению с терапией готовой смесью инсулина [21].

иДегЛира

Препарат иДегЛира был изучен в обширной программе исследований под общим названием DUAL (табл. 2).

DUAL I

DUAL I было открытым рандомизированным исследованием III фазы, в котором оценивалась эффективность препарата иДегЛира у пациентов, не достигших цели на ПССП. Через 52 недели среднее снижение HbA1c в группе иДегЛира превосходило таковое в группе инсулина деглудек на 0,46%, а в группе лираглутида — на 0,65% (p<0,001). Кроме того, в группе препарата иДегЛира наблюдалось небольшое снижение массы тела по сравнению со значимым увеличением показателя в группе инсулина деглудек и значимым снижением в группе лираглутида: -0,4; +2,3 и -3,0 кг соответственно [22].

DUAL II

Buse и его коллеги включили в рандомизированное двойное слепое параллельное исследование DUAL II 413 пациентов, не достигших цели на БИ в сочетании с ПССП. В конце 26-недельного исследования среднее изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило -1,1% в группе иДегЛира, при этом ФК значимо превосходила по сахароснижающей эффективности инсулин деглудек (р<0,0001). Так как при этом средние суточные дозы инсулина деглудек как в монопрепарате, так и в комбинации с лираглутидом были сопоставимы (в среднем 45 ЕД), это указывает на то, что наблюдаемая разница в результатах лечения была связана с арГПП-1 в составе фиксированной комбинации [23].

DUAL III

В 26-недельном открытом рандомизированном исследовании DUAL III принимали участие пациенты, не достигшие цели на терапии арГПП-1 в сочетании с ПССП, которые были рандомизированы на получение препарата иДегЛира или продолжение текущей терапии арГПП-1 и ПССП.

Согласно результатам исследования, HbA1c снизился в среднем на 1,3% в группе иДегЛира по сравнению с 0,3% у продолжавших терапию арГПП-1 (р<0,001). При этом значительно большее число участников в группе иДегЛира достигли целевых показателей HbA1c<7% и ≤6,5%, чем в группе продолживших прием арГПП-1+ПССП [24].

DUAL IV

В исследование DUAL IV включались взрослые пациенты, получавшие производные сульфонилмочевины в сочетании или без сочетания с метформином. За участниками наблюдали в течение 26 недель, оценивая изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем. HbA1c значимо снизился на 1,5% в группе иДегЛира по сравнению со снижением на 0,5% в группе плацебо (р<0,001) [25].

DUAL V

В клиническом исследовании DUAL V сравнивалась эффективность препарата иДегЛира с продолжением терапии инсулином гларгин у пациентов, не достигших целей гликемического контроля на терапии инсулином гларгин в сочетании с метформином.

Согласно полученным результатам, препарат иДегЛира превосходил инсулин гларгин как по параметрам сахароснижающей эффективности (оцениваемая разница между группами -0,59%, ДИ от -0,74 до -0,45% (р<0,001), так и по влиянию на динамику массы тела -3,2 кг, 95% ДИ от -3,77 до -2,64; (р<0,001) [26].

DUAL VI

В исследовании DUAL VI Харрис и его коллеги изучили влияние режима титрования на общую эффективность препарата иДегЛира. Пациенты с уровнем HbA1c от 7 до 10% на фоне лечения метформином с пиоглитазоном или без него были рандомизированы на терапию препаратом иДегЛира с титрацией один или два раза в неделю. Согласно полученным результатам, между группами не было статистически значимых различий, за исключением изменения массы тела. По завершении 32-недельного исследования пациенты в группе титрования один раз в неделю потеряли в среднем 1 кг по сравнению с потерей 2 кг в группе титрования два раза в неделю, р=0,014 [27].

DUAL VII

DUAL VII стало первым исследованием, в котором препарат иДегЛира сравнили с базисно-болюсным режимом инсулинотерапии. Согласно полученным результатам, препарат иДегЛира не уступал ББИТ по параметрам сахароснижающей эффективности со средним снижением уровня HbA1c на 1,5% в обеих группах. Однако эти результаты были достигнуты при дозе БИ примерно 40 единиц в группе иДегЛира по сравнению с общей суточной дозой инсулина примерно 80 единиц в группе ББИТ [28].

При этом пациенты, получавшие иДегЛира, снизили массу тела, тогда как в группе ББИТ отмечалось значимое ее увеличение (р<0,0001). Таким образом, терапия иДегЛира приводила к снижению HbA1c, сравнимому с таковым на ББИТ, однако при этом с меньшей частотой гипогликемий и снижением массы тела. Все указывает на то, что данная фиксированная комбинация является более привлекательной альтернативой для пациентов, не достигших цели на БИ по сравнению с ББИТ [29][30].

Влияние на время в целевом диапазоне

Особую ценность имеют данные, отражающие вариабельность гликемии на терапии современными инъекционными опциями. В настоящее время такие данные имеются только относительно препарата иДегЛира.

Согласно результатам расширенного периода исследования DUAL I, применение иДегЛира позволяло большему, чем на терапии лираглутидом, количеству пациентов с СД2 поддерживать гликемию в пределах целевых значений. При этом, по данным непрерывного мониторинга глюкозы, препарат иДегЛира обеспечивал значимое снижение колебаний гликемии (р=0,0018) и постпрандиального прироста уровня глюкозы (р=0,0288) по сравнению с препаратом инсулин деглудек [31].

В другом исследовании 24 пациента с СД2 были распределены случайным образом в перекрестном дизайне для получения либо иДегЛира, либо иДегАсп, а затем — иДегАсп или иДегЛира соответственно. Согласно полученным результатам, время в целевом диапазоне было значительно выше на терапии иДегЛира по сравнению с группой, получавшей иДегАсп [32].

В 2023 г. увидели свет новые версии важнейших для каждого практикующего эндокринолога документов — дополненный 11-й выпуск национальных алгоритмов медицинской помощи больных СД и международный консенсус ADA/EASD.

Согласно российскому документу, инициация инсулинотерапии возможна с базального инсулина, готовых смесей инсулина, фиксированных комбинаций базального инсулина и арГПП-1, многократных инъекций инсулина короткого действия (ИКД), инсулина ультракороткого действия (ИУКД) и базального инсулина, для интенсификации после базального инсулина рекомендованы готовые смеси, ФК арГПП-1 и БИ и ББИТ. При этом подчеркивается, что фиксированные комбинации БИ и арГПП-1 по сравнению с применением БИ позволяют большей доле пациентов достигать целевого уровня HbA1c без повышения частоты гипогликемий и увеличения массы тела. Также отмечается, что аналогичные преимущества могут получить пациенты, уже находящиеся на БИ, при переводе на фиксированные комбинации БИ и арГПП-1 по сравнению с переводом на готовые смеси инсулина [2].

В обновленной редакции международного консенсуса ADA/EASD 2022 года ФК арГПП-1 и БИ впервые стали рассматриваться как отдельный класс. При этом указано, что фиксированная комбинация базального инсулина и арГПП-1 обладает большей сахароснижающей эффективностью, чем отдельные компоненты, а кроме того, демонстрирует меньшее увеличение веса и более низкую частоту гипогликемий, чем интенсивные режимы инсулинотерапии, и лучшую желудочно-кишечную переносимость, чем монопрепараты арГПП-1. В основном алгоритме сахароснижающей терапии ФК арГПП-1 и БИ рассматриваются как препараты с очень высокой сахароснижающей эффективностью, наравне с другими инсулинами, инъекционными инкретиномиметиками и комбинациями пероральных сахароснижающих препаратов. В схеме выбора инсулинотерапии рекомендуется рассмотреть назначение ФК арГПП-1 и БИ уже на старте инсулинотерапии. В рекомендациях ADA/EASD 2022 г. также признаются преимущества упрощения лечения с помощью комбинированных препаратов. Отдельно отмечается, что сочетание базального аналога инсулина и арГПП-1 в одной инъекции может быть простым способом уменьшить бремя и сложность лечения [3].

В последнее время все большее значение придается доказательствам, отражающим результаты лечения в более релевантной популяции и реальных условиях. Ниже представлены результаты применения обеих фиксированных комбинаций из реальной клинической практики.

иГларЛикси

Препарат иГларЛикси активно изучался во время реальной клинической практики по всему миру. Так, эффективность и безопасность его применения рассматривались в итальянском ретроспективном исследовании ENSURE. В данном исследовании были сформированы две группы: в 1-й группе в дополнение к иГларЛикси пациенты получали производные сульфонилмочевины (ПСМ) или инсулин короткого действия, во 2-й группе в сочетании с иГларЛикси пациенты получали метформин и/или ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2). Через 6 месяцев терапии в 1-й группе уровень HbA1c снизился на 0,77%, тогда как во 2-й —на 0,92%. Частота гипогликемии была низкой, серьезных гипогликемических событий на терапии иГларЛикси зафиксировано не было [33].

Невероятно интересный вопрос практического характера лег в основу европейского исследования REALI. В данной работе, включившей 1303 пациентов с СД2, получавших терапию иГларЛикси в течение 24 недель, специалисты пытались оценить, насколько время введения препарата влияет на его эффективность. Участники были разделены на четыре подгруппы в зависимости от времени инъекции: перед завтраком (n=436), перед обедом (n=262), перед ужином (n=399) и те, кто изменил время инъекции (n=206). Согласно полученным результатам, численно наибольшее снижение HbA1c наблюдалось у пациентов, применявших препарат до завтрака (1,57%), по сравнению с теми, кто делал это до обеда (1,27%), до ужина (1,42%) или изменявших время инъекции (1,33%). При этом снижение массы тела во всех группах было сопоставимо (на 1,3–2,3 кг). Таким образом, иГларЛикси был эффективен и безопасен независимо от времени применения, однако инъекция перед завтраком способствовала более эффективному гликемическому контролю [34].

Препарат иГларЛикси изучался в условиях реальной клинической практики и в нашей стране. В 2022 г. были опубликованы результаты ретроспективного когортного исследования SOLO, проведенного в г. Москве. В исследование были включены данные электронных медицинских карт 383 взрослых пациентов с СД2 на терапии иГларЛикси. Согласно полученным результатам, терапия иГларЛикси приводила к снижению HbA1c в среднем на 1,74% через 12 месяцев, а также к уменьшению массы тела в среднем на 3,13 кг (p<0,001) без увеличения риска гипогликемий по сравнению с исходным уровнем [35].

В Венгерском исследовании рутинной практики иГларЛикси приводил к среднему снижению HbA1c на -1,6 [ -1,70; -1,41] за 26 недель. При этом эпизоды гипогликемии отмечались у 9,3% пациентов, и во время исследования не было зарегистрировано ни одного эпизода тяжелой гипогликемии [36]. В Румынском мультицентровом (65 исследовательских центров) проспективном неинвазивном открытом исследовании регистра STAR.Ro среднее изменение HbA1c составило -1,3±1,6% за 24 недели, масса тела снизилась на 1,6±4,0. Таким образом, в реальной клинической практике терапия препаратом иГларЛикси в течение 24 недель приводила к значительному снижение HbA1c с меньшим риском гипогликемии и положительным влиянием на массу тела у пациентов с СД2 [37].

В недавно опубликованном исследовании SoliComplex (ретроспективный анализ базы данных обращений за медицинской помощью Optum Clinformatics в США) иГларЛикси сравнивался с ББИТ и готовыми смесями по параметрам приверженности и непрерывности терапии. Согласно полученным результатам, терапия фиксированной комбинацией была ассоциирована со значимо более высокой непрерывностью и численно более высокой приверженностью терапии, а также меньшей частотой гипогликемии, чем применение базисно-болюсной инсулинотерапии при отсутствии увеличения затрат и ресурсов здравоохранения и при этом со сравнимой сахароснижающей эффективностью (по влиянию на HbА1с) [38].

Интересными представляются также данные недавнего многоцентрового обсервационного исследования, включившего 376 пациентов с СД2, не контролируемым на различных режимах инсулинотерапии: готовые смеси (23,2%), базисно-болюсный режим (30,9%) или БИ+ПССП (37,1%), которых переводили на иГларЛикси или иДегЛира за 6 месяцев до сбора данных. Вне зависимости от исходной терапии отмечалось улучшение показателей гликемического контроля с более выраженным влиянием на массу тела препарата иДегЛира. При этом число пациентов с эпизодами гипогликемии уменьшилось с 24 до 7% после перевода на ФК (p<0,001). Комбинированная конечная точка, включающая снижение массы тела и достижение HbA1c ниже 7%, была достигнута у 20,3% пациентов [39].

ИДегЛира

Перевод с ББИТ

В обсервационное, проспективное и нерандомизированное исследование были включены пациенты с СД2, которые были переведены с многократных ежедневных инъекций инсулина на комбинацию деглудек/лираглутид по решению врача. Группу сравнения составили пациенты, продолжавшие получать интенсивную инсулинотерапию. Согласно полученным результатам: HbA1c (8,4 против 7,4%; p<0,0001) и масса тела (94,1 против 93 кг; p<0,0001) были значительно ниже через 6 мес у пациентов, получавших иДегЛира. Улучшение гликемического контроля было достигнуто при применении деглудека/лираглутида, несмотря на снижение общей суточной дозы инсулина [40]. В еще одном ретроспективном когортном Венгерском исследовании терапия иДегЛира в течение 18 мес привела к большему снижению уровня HbA1c и снижению массы тела в сочетании с более низкой частотой гипогликемий по сравнению с интенсивной инсулинотерапией у пациентов с СД2 [41].

Как показали результаты ретроспективного обсервационного исследования, проведенного в Перудже с февраля 2018-го по апрель 2019 г., иДегЛира продемонстрировал эффективность в реальной клинической практике в снижении уровня HbA1c у самых разных категорий пациентов: не достигших цели на базальном инсулине + ПССП, на арГПП-1 и интенсивных режимах инсулинотерапии. Полученные данные свидетельствуют о том, что в реальной практике переход на иДегЛира является альтернативным вариантом для пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем или с побочными эффектами, такими как увеличение массы тела и гипогликемия, от других видов инсулинотерапии [42].

Результаты реальной клинической практики применения иДегЛира в США продемонстрировали, что данная опция терапии приводит к снижению HbA1c в среднем на -0,8% у тех, кто ранее получал БИ, до -1,0% для тех, кто ранее не получал инъекционную терапию (p<0,0001 для всех) [43].

Таким образом, в реальной практике перевод на фиксированную комбинацию арГПП-1 и базального инсулина у пациентов с длительно неадекватно контролируемым СД2 на различных схемах инсулинотерапии может быть эффективной альтернативой сложным режимам в достижении целей гликемического контроля, но при этом с более благоприятным профилем безопасности, повышая приверженность и улучшая клинические результаты лечения. Кроме того, уменьшение количества инъекций при комбинировании двух компонентов в одной лекарственной форме может также оказывать положительный эффект на исходы терапии, а сочетанное действие арГПП-1 и инсулина патогенетической терапии СД2 приводит к реализации широкого спектра плейотропных эффектов и замедлению прогрессии заболевания.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Д.В. Куркин — идея и планирование структуры работы; А.И. Робертус, Д.А. Бакулин, Ю.В. Горбунова, В.Б. Сапарова — сбор материала и написание черновика рукописи; Е.И. Морковин, А.В. Стрыгин, Е.В. Волотова — редактирование и утверждение финальной версии рукописи; И.Е. Макаренко, Р.В. Драй, В.И. Петров — написание материала по узкоспециализированным разделам, утверждение финальной версии рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.