Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенное злокачественное новообразование (ЗНО) у женщин в мире. Распространенность заболевания у женщин, по данным Росстата, составила в РФ 64 951 случай в 2020 г., (21,7% среди всех видов рака). На долю гормонозависимого эстроген-рецептор-положительного (ЭР+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2-) метастатического рака молочной железы (мРМЖ) приходится 70% от всех случаев. Около 40% пациентов с ЭР+/HER2- мРМЖ имеют мутации в гене PIK3CA, приводящие к гиперактивации альфа-изоформы (p110α) фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Гормональная терапия с использованием или без использования ингибитора циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) является стандартным лечением пациентов с ЭР+/HER2- распространенным раком молочной железы [1].

Инновационным методом лечения рака молочной железы является применение таргетных терапевтических агентов, направленных на прямое ингибирование пути PI3K в сочетании с гормонотерапией [2]. Алпелисиб представляет собой PI3Kα-специфический ингибитор, одобренный управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration — FDA). Данный ингибитор используется в сочетании с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с гормоноположительным ЭР+/HER2-, мутированным PIK3CA, мРМЖ [3]. Фулвестрант является антагонистом рецепторов эстрогенов, который в синергии с ингибиторами PI3K блокирует наиболее распространенный путь устойчивости к лечению [4]. Эта комбинация была утверждена на основании результатов рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы, проводимого для оценки эффективности и безопасности ингибитора PI3K: алпелисиба в комбинации с фулвестрантом у пациентов с ЭР+/HER2- мРМЖ с мутацией гена PIK3CA (SOLAR-1) [5].

У пациентов с РМЖ с мутированной формой PIK3CA, участвовавших в испытании, выживаемость без прогрессирования была почти удвоена в группе «алпелисиб — фулвестрант» по сравнению с группой «плацебо — фулвестрант» (11,0 вместо 5,7 месяца). Средняя общая выживаемость также была увеличена на 7,9 месяца в алпелисиб-фулвестрантной группе; однако этот анализ не пересекал заранее определенную границу статистической значимости [4].

Одна из важных проблем онкологических и эндокринологических сообществ — побочные проявления на фоне терапии ингибиторами, причем гипергликемия — это наиболее частое побочное проявление при лечении алпелисибом.

Известно, что действие инсулина осуществляется путем связывания с инсулиновым рецептором на поверхности клетки, что в свою очередь активирует внутриклеточные пути, например такие, как путь PI3K (рис. 1). Изоформа p110α PI3K опосредует реакции инсулина в мышцах, печени и жировых тканях [6].

Механизм ингибирования пути PI3K/AKT/mTOR предназначен для вмешательства в рост и выживание раковых клеток; но также ингибирование этого пути приводит к гипергликемии, нарушая внутриклеточный ответ на инсулин, вызывая снижение транспорта глюкозы, снижение синтеза гликогена и увеличение распада глюкозы [7].

Мутация гена PIK3CA является причиной повышенной активации PI3K, которая стимулирует рост и деление раковых клеток [8]. Блокада PI3K с помощью препарата алпелисиб позволяет контролировать этот процесс, однако сопровождается развитием нежелательных явлений (НЯ), наиболее частым из которых отмечается гипергликемия [9]. По данным регистрационного исследования, гипергликемия различной степени выраженности развивается у 64% пациентов, получающих алпелисиб, а у 33% пациентов уровень гликемии достигает 14–28 ммоль/л, что приводит к развитию гиперинсулинемии и может снижать эффективность противоопухолевой терапии [9, 10]. Развитие гипергликемии на фоне применения препарата алпелисиб выступает в качестве физиологической реакции в ответ на блокирование белка PI3K, который регулирует передачу сигнала от рецепторов инсулина [11]. Гипергликемия, развивающаяся на фоне применения препарата алпелисиб, носит характер временного нежелательного явления, которое разрешается после отмены лечения, не формируя хронического нарушения метаболизма.

Согласно консенсусу по профилактике и коррекции гипергликемии, у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб, пациент может быть отнесен к группе низкого риска при соответствии всех перечисленных критериев: ИМТ<25 кг/м², ГПН<6,1 ммоль/л, HbA1c<5,7%. Пациент может быть отнесен к группе умеренного риска при сочетании нормального уровня ГПН (<6,1 ммоль/л) с HbA1c 5,7–5,9% и/или наличием избыточной массы тела и хотя бы одного из дополнительных факторов риска. К группе высокого риска относят пациентов с избыточной массой тела или ожирением в сочетании с уровнем HbA1c 6,0–6,4% и/или диагностированным ранее преддиабетом (нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе) [3].

В настоящее время актуально применение инсулин-сенситайзеров — к которым относят группы препаратов бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (пиоглитазон), — с целью борьбы с инсулинорезистентностью, вызванной терапией алпелисибом. Взаимодополняющие действия пиоглитазона и метформина дают возможность лучше контролировать уровень глюкозы в крови. Эффективность заключается не только в улучшении контроля глюкозы, но и в снижении метаболического риска.

Мы представляем клинический случай развития гипергликемии у пациентки 60 лет с РМЖ на фоне специального лечения.

Пациентка Н. 60 лет. Впервые в 2011 г. поступила с предварительным диагнозом: «рак молочной железы» для дообследования и проведения специального лечения.

Анамнез жизни не отягощен. Семейный анамнез — отягощенный: сахарный диабет 2 типа у отца.

Пациентке, по результатам комплексного обследования, выставлен заключительный клинический диагноз: «рак левой молочной железы T1N2M0» и инициировано комплексное лечение в объеме: оперативное лечение — субтотальная радикальная резекция левой молочной железы (гистологическое заключение: инфильтрирующий дольковый рак); 5 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме CAF (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил); дистанционная лучевая терапия на шейно-надключичные л/у, парастернальные подмышечные л/у; суммарная очаговая доза (СОД) — 45 Гр, на ложе удаленной опухоли СОД — 50 Гр. По окончании ранее описанного комплексного лечения активирована антигормональная терапия препаратом Летрозол до 2016 г. включительно.

В начале 2021 г., по результатам контрольного обследования, у пациентки диагностировано прогрессирование основного заболевания в виде метастатического поражения костной структуры 12 грудного позвонка (согласно результатам ПЭТ КТ). Выполнено оперативное вмешательство в объеме: трепан-биопсия 12 грудного позвонка. По данным гистологического (Г/И) и иммуногистохимического (ИГХ) заключений: метастаз рака молочной железы, РЭ 4 балла, РП 0 баллов, HER2/neu отриц, Ki-67 4%.

Согласно результатам Г/И и ИГХ, с середины 2021 г., инициирована вторая линия специфической терапии в объеме: палбоциклиб, летрозол. При динамическом контроле (ПЭТ КТ от сентября 2022 г.) — прогрессирование заболевания в виде появления очагов в печени, новых очагов — в телах позвонков, подвздошных костях, крестце.

С октября 2022 г. начата терапия антиэстрогенным препаратом с противоопухолевым действием — фулвестрант, с декабря терапия дополнена PI3Kα-специфическим ингибитором — алпелисиб в дозировке 300 мг/сут. На момент лечения у пациентки отмечалось нарушение гликемии натощак в течение последних 2 лет (гликемия в диапазоне 6-6,5 ммоль/л). Постоянная гипогликемическая терапия не проводилась. Из объективного статуса известно: масса тела — 66 кг, рост — 158 см, ИМТ — 26,4 кг/м². Из лабораторных данных отмечается гликированный гемоглобин — 6,2%. Пациентке начата терапия метформином пролонгированного действия в дозировке 2000 мг/сут, алоглиптином — 25 мг/сут, пиоглитазоном — 30 мг/сут. Также прописана диета с ограничением углеводов с высоким гликемическим индексом и умеренная физическая активность. Повышение гликемии отмечалось со второго дня приема алпелисиба, препрандиальная гликемия до 7,5 ммоль/л, постпрандиальная гликемия до 11 ммоль/л (рис. 2).

На 7-е сутки терапии отмечалась стойкая гипергликемия, максимально до 17,5 ммоль/л (рис. 3).

В гипогликемическую терапию добавлен дапаглифлозин 10 мг/сут. На фоне данной терапии отмечалась положительная динамика к 10–11-м суткам в виде снижения гликемии (рис. 4).

На 15-е сутки лечения алпелесибом пациентка стала отмечать резко сниженный аппетит и кожный зуд. Для контроля за кетонурией ежедневно использовались тест-полоски. На 17-е сутки регистрировалось ухудшение состояния в виде усиления кожного зуда и появления болей в области живота. По результатам обследований у пациентки диагностирован холестатический синдром (ГГТ — 125 ед/л, ЩФ — 150 ед/л, АЛТ — 50 ед/л, АСТ — 15 ед/л), в клиническом анализе мочи определялись кетоновые тела (+++). Терапия алпелисибом временно прекращена. Дапаглифлозин, алоглиптин и пиоглитазон отменены, в терапию добавлен инсулин изофан (Протафан НМ) по 10 ед. 2 раза в сутки, инсулин короткого действия аспарт (новорапид) по 5–7 ед. перед приемами пищи и дополнительно — на коррекцию гипергликемии. Пациентка осмотрена гастроэнтерологом, назначена терапия урсодезоксихолевой кислотой.

Через 10 дней от начала инсулинотерапии отмечается стабилизация показателей гликемии, при контрольном анализе мочи кетоны не обнаружены. Возобновлена терапия алпелисибом в редуцированной дозе 250 мг/сут. Гипогликемическая терапия: инсулин изофан 12 ед. 2 раза в день, дапаглифлозин 10 мг/сут, метформин пролонгированного действия 2000 мг/сут, алоглиптин 25 мг/сут, пиоглитазон 30 мг/сут. Целевые показатели гликемии достигнуты при общей суточной дозе инсулина изофан 24 ед/сут. Препрандиальная гликемия до 8 ммоль/л, постпрандиальная гликемия до 11 ммоль/л (рис. 5).

На фоне совместного использования пиоглитазона и инсулина средней длительности отечный синдром не отмечался. Кетоновые тела в динамике отрицательные. По данным контрольных инструментальных исследований (ПЭТ КТ) от марта 2023 г.: положительная динамика в виде уменьшения метаболической активности очагов в печени. Гликированный гемоглобин через 3 месяца лечения составлял 8,5%, что свидетельствует о декомпенсации углеводного обмена. В настоящий момент пациентка продолжает специальное лечение алпелесибом 250 мг/сут (редуцированная доза); гипогликемическая терапия в объеме: инсулин изофан 24 ед/сут, дапаглифлозин 10 мг/сут, метформин пролонгированного действия 2000 мг/сут, алоглиптин 25 мг/сут, пиоглитазон 30 мг/сут.

В исследовании SOLAR-1 более высокая частота гипергликемии наблюдалась у пожилых пациентов (≥75 лет) и пациентов с избыточным весом и ожирением на базовом уровне, получавших алпелисиб [12].

В настоящее время существует консенсус по профилактике и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб, составленный экспертами Российской ассоциации эндокринологов и Российского общества клинической онкологии. В нем рекомендуется до начала терапии, с целью диагностики нарушений углеводного обмена и оценки степени риска развития гипергликемии, определять всем пациентам: уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы плазмы натощак (ГПН), индекс массы тела (ИМТ). А также оценивать такие факторы риска, как наличие семейного анамнеза по СД2, наличие гестационного СД в анамнезе пациента или факт рождения детей с массой тела более 4 килограммов.

Согласно данному консенсусу выделяют 3 группы пациентов.

Группа низкого риска: ИМТ<25 кг/м², ГПН<6,1 ммоль/л, HbA1c<5,7%. Группа умеренного риска: ГПН (<6,1 ммоль/л), HbA1c 5,7–5,9% и/или наличие избыточной массы тела или хотя бы одного из дополнительных факторов риска. К группе высокого риска относят пациентов с избыточной массой тела или ожирением в сочетании с уровнем HbA1c 6,0–6,4% и/или диагностированным ранее предиабетом (нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе). В качестве профилактики рекомендуется диета с исключением легкоусвояемых углеводов и умеренным ограничением медленноусвояемых углеводов, а также прием метформина в дозе, соответствующей группе риска.

Начальная доза метформина в группе низкого риска при ГПН выше 6,5 ммоль/л — 500 мг/сут с постепенным повышением дозы до 2000 мг/сут. Для группы умеренного риска рекомендуется профилактический прием метформина в суточной дозе 500–1000 мг до начала терапии алпелисибом, при ГПН>6,5 ммоль/л на фоне лечения —увеличение дозы до 2000 мг/сут, при необходимости назначается комбинация с другими сахароснижающими препаратами. В группе высокого риска всем пациентам до начала терапии алпелисибом назначается метформин в дозе 2000 мг/сут. При ГПН>7 ммоль/л рекомендуется комбинация метформина с другими сахароснижающими препаратами.

Также согласно консенсусу, в качестве препаратов 2-й линии сахароснижающей терапии рекомендуется назначать ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа — НГЛТ-2. При необходимости усиления сахароснижающей терапии рекомендуется назначение комбинации 3–5 препаратов, предпочтительным является выбор лекарственных средств, улучшающих чувствительность к инсулину [2].

Blow T., Hyde P.N., Falcone J.N. et al. в 2021 г. определили 2 стратегии, которые эффективно отменили эти целевые неблагоприятные эффекты у пациентов: низкоуглеводная диета, благодаря которой истощаются запасы гликогена в печени и повышение выведения глюкозы мочой с помощью ингибиторов НГЛТ-2. В данной работе коллеги описали 3 клинических случая — пациенты с ЭР+/HER2−, мРМЖ, которые использовали в лечении алпелисиб, вызвавший гипергликемию. В первом клиническом случае пациент с сахарным диабетом первого типа держал под контролем сахар с помощью системы непрерывного мониторинга глюкозы (НМГ) и подкожной инсулиновой помпы. Благодаря полученным данным непрерывного мониторирования, удалось зафиксировать влияние алпелисиба на гомеостаз глюкозы. Наблюдалась острая, обратимая и глубокая резистентность к инсулину при введении алпелисиба, а также суточная потребность в инсулине увеличилась в 4,5 раза. Но если придерживаться низкоуглеводной диеты, можно понизить потребность. Во втором клиническом случае у пациента в анамнезе — нарушение гликемии натощак, и с началом приема алпелисиба развилась неконтролируемая гипергликимия. Для коррекции глюкозы был использован метформин и сенсибилизатор инсулина — пиоглитазон. Между тем скорректировать уровень глюкозы удалось только после назначения ингибитора НГЛТ-2, что позволило пациенту продолжить лечение алпелисибом еще 88 дней. У пациента с сахарным диабетом второго типа, описанного в третьем киническом случае, нарастала гипергликемия, несмотря на то что он придерживался низкоуглеводной диеты. Для регуляции глюкозы был использован ингибитор НГЛТ-2, и значения быстро скорректировались [13].

Инсулинорезистентность влечет за собой многочисленные нарушения в системах организма, участвующих в гомеостазе глюкозы. Таким образом, терапия, понижающая уровень глюкозы и устраняющая резистентность к инсулину, должна включать комбинации механизмов действия. Различие заключается в разном воздействии на гомеостаз печени и периферической глюкозы. Механизм действия метформина направлен на повышение скорости утилизации глюкозы мышцами за счет активации анаэробного гликолиза, а также угнетение глюконеогенеза, а пиоглизатон улучшает чувствительность к инсулину непосредственно за счет активации рецепторов PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor (рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами)), которые экспрессируются в адипоцитах, печени и скелетных мышцах. Их активация обуславливает повышение экспрессии транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4 на мембранах клеток печени и скелетной мускулатуры, что приводит к увеличению поглощения свободных жирных кислот и отложению их в подкожной жировой ткани [14].

Пиоглитазон в комбинации с инсулином может вызывать отечный синдром, это связанно с тем, что препарат стимулирует инсулиновые рецепторы PPARγ, которые при взаимодействии с инсулином вызывают задержку свободной жидкости в организме. В нашем клиническом случае у пациентки не наблюдался отечный синдром, ввиду выраженной инсулинорезистентности, а также интенсивной терапии ингибиторами НГЛТ-2, которые обладают диуретическим свойством.

Таким образом, алгоритм лечения гипергликемии, вызванной алпелисибом, следующий: препаратами первой линии являются сенситайзеры рецепторов инсулина — метформин и пиоглитазон, так как основная причина гипергликемии при лечении алпелисибом — резистентность к инсулину, ввиду того, что блокируется сам путь PI3K, который регулирует передачу сигнала от рецепторов инсулина. В качестве второй линии — ингибиторы НГЛТ-2, поскольку эти препараты действуют инсулин-независимо и посредством угнетения реабсорбции глюкозы в проксимальных почечных канальцах увеличивают ее экскрецию с мочой, в результате за счет гликозурии снижается уровень глюкозы в плазме. Однако следует контролировать кетоновые тела в моче по причине возможного развития кетоацидоза. Препараты, стимулирующие выработку инсулина, либо непосредственно сам инсулин не рекомендуется использовать, так как снижается эффективность алпелисиба. Но в некоторых случаях, например как в нашем, применение инсулина необходимо, чтобы вывести пациента из состояния кетоацидоза.

Начальная доза алпелисиба составляет 300 мг/сут. При необходимости она может быть снижена до 250, а затем до 200 мг/сут. Временная приостановка приема алпелисиба и возобновление приема в меньшей дозе из-за гипергликемии требуется при: развитии гипергликемии 3-й и 4-й степени (уровень ГПН>13,9 ммоль/л и ГПН>27,8 ммоль/л), а также при невозможности компенсировать показатели углеводного обмена на фоне комбинированной сахароснижающей терапии, включая инсулинотерапию. Алпелисиб повторно инициируется в более низкой дозе при достижении уровня ГПН<8,9 ммоль/л. Отмена алпелисиба из-за гипергликемии требуется при развитии диабетического кетоацидоза или невозможности компенсировать показатели углеводного обмена на фоне комбинированной сахароснижающей терапии, включая инсулинотерапию, после снижения дозы алпелисиба до 200 мг/сут [3].

В связи с основным побочным проявлением, гипергликимией, требуется тщательное изучение терапевтических комбинаций с алпелисибом, что позволит достичь значительной эффективности от антионкогенных свойств препарата без необходимости прерывания терапии.

Терапия осложнений на фоне лечения алпелисибом РМЖ является одной из важных проблем, требующей дальнейшего изучения и проведения дополнительных перспективных клинических исследований для определения оптимальной стратегии лечения гипергликемии в целях предотвращения снижения дозы алпелисиба и прекращения лечения. Новые комбинации ингибиторов, используемые в терапии пациентов с раком молочной железы, могут открыть широкие терапевтические перспективы, особенно в случаях резистентности к гормональной монотерапии.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Кудаева Л.М. — обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных, написание текста статьи; Кудаева Л.М., Кожедуб Е.Е. — разработка дизайна статьи, подготовка списка литературы, составление резюме; Купрышина В.О., Кожедуб Е.Е., Алиев Т.З. — обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи, изучение разных групп пациентов, анализ полученных данных, подготовка списка литературы; Трошина Е.А.— научное редактирование статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Информированное согласие от пациента добровольно получено и подписано на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме (именно в этом журнале).

Благодарности. Выражаем благодарность своему научному руководителю Трошиной Екатерине Анатольевне за ценные советы при планировании научной работы и рекомендации по оформлению статьи.