Ревматоидный артрит (РА) является наиболее распространенным иммуновоспалительным ревматическим заболеванием (ИВРЗ), встречающимся у 0,5–1% населения и приводящим к серьезным социально-экономическим последствиям и сокращению продолжительности жизни пациентов [1]. За последнее десятилетие были зарегистрированы новые генно-инженерные биологические препараты, а также ингибиторы Янус-киназ, применение которых позволяет достичь низкой активности или ремиссии у большинства пациентов [2]. Однако даже при соблюдении текущих рекомендаций существует группа пациентов, у которых не удается достичь клинической ремиссии или низкой активности заболевания [3].

Гипогонадизм у мужчин — это синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, а также нечувствительностью рецепторного аппарата к нему и его метаболитам, который может оказывать негативное воздействие на множество органов и систем, ухудшая качество жизни и жизненный прогноз. Распространенность гипогонадизма в мужской популяции варьирует от 5% у лиц без наличия серьезных хронических заболеваний до 30% при наличии сахарного диабета 2 типа и ожирения [4].

Предполагается, что наличие хронического ИВРЗ может быть фактором, увеличивающим вероятность развития синдрома гипогонадизма, и наоборот — наличие некомпенсированного дефицита тестостерона может предрасполагать к большему риску развития или более тяжелому течению ИВРЗ [5].

Изучить частоту гипогонадизма у мужчин с ревматоидным артритом и оценить влияние гипогонадизма на течение РА и сопутствующих заболеваний.

Место проведения. ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой

Время исследования. Январь 2022 — июнь 2023 гг.

Критерии включения: мужской пол, установленный диагноз ревматоидного артрита согласно соответствующим классификационным критериям РА ACR/EULAR 2010 г.

Критерии исключения: наличие анамнеза применения андроген-депривационной терапии по поводу злокачественных новообразований, наличие онкологических заболеваний, сопровождающихся гиперэстрогенией, а также прием препаратов тестостерона или его синтетических производных и стимуляторов синтеза эндогенного тестостерона.

Сплошной (пациенты, поступавшие на стационарное лечение).

Одноцентровое одномоментное исследование.

Критерии включения и исключения определялись на основании анамнестических данных. У всех пациентов оценивались стандартные клинические и лабораторные показатели, определяемые в рамках лечения в ревматологическом стационаре.

Определение уровня тестостерона проводилось на анализаторе Cobas e411 с помощью наборов Elecsys Testosterone II Elecsys and cobas e analyzers/TESTO II (Roche Diagnostics GmbH). Гипогонадизм диагностировался при выявленном уровне общего тестостерона крови ≤12,0 нмоль/л. В последующем исследуемые были разделены на подгруппы в зависимости от наличия гипогонадизма, проведен межгрупповой сравнительный анализ.

Для статистической обработки результатов использовались методы параметрической и непараметрической статистики программы Statistica 12.5 (StatSoft Inc., США). В зависимости от характера распределения результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения или медианы с интерквартильным размахом (Ме [ 25-й; 75-й процентили]). Для межгруппового сравнения количественных показателей в зависимости от нормальности распределения использовался t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения качественных признаков использовался χ-квадрат Пирсона. Для изучения взаимосвязи уровня тестостерона и других количественных показателей проводился корреляционный анализ по Спирмену. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом при ФГБНУ НИИР им.  В.А. Насоновой, протокол №2 от 27.01.2022 г., дата подписания: 27.01.2022 г.

В исследование было включено 170 пациентов. Средний возраст составил 54,8±12,3 года. Большинство пациентов имели развернутую или позднюю стадии РА, были серопозитивны по ревматоидному фактору и антителам к циклическим цитрулиннированным пептидам, имели умеренную или высокую активность, вторую/третью рентгенологическую стадию. Как минимум одно внесуставное проявление РА отмечалось почти у каждого второго пациента. Помимо базисной противовоспалительной терапии, каждый второй пациент на момент включения в исследование принимал метилпреднизолон, а каждый третий — НПВП. Большинство пациентов имели нормальную или избыточную массу тела, в то время как ожирение встречалось лишь в 19% случаев, а сахарный диабет — в 11,2%. Подробная клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Частота дефицита тестостерона в исследуемой группе составила 24,1%. Выявлены следующие значимые связи с уровнем общего тестостерона: слабая отрицательная связь с ИМТ (r=-0,29), уровнем мочевой кислоты крови (r=-0,19), уровнем С-реактивного белка (r=-0,18). По остальным количественным показателям, имеющим клиническое значение, статистически значимой корреляции не отмечалось (табл. 2).

При сравнении количественных показателей в подгруппах пациентов с нормальным и сниженным (≤12,0 нмоль/л) уровнем тестостерона (табл. 3) при сопоставимом возрасте гипогонадизм был ассоциирован со значимо более высоким средним показателем ИМТ (29,3±5,6 vs 26,3±4,0 кг/м²; p<0,001). Также отмечены более высокие показатели глюкозы крови натощак (6,95±7,85 ммоль/л vs 5,42±1,13 ммоль/л; p=0,034) и мочевой кислоты (354,6±110,7 vs 317,5±84,8 мкмоль/л; p=0,03). Кроме того, пациенты с гипогонадизмом чаще страдали ожирением (41,6% vs 15,7%; p=0,001) и незначимо чаще — сахарным диабетом (21,6% vs 10,2%; p=0,075). Распространенность артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и остеопороза в обеих группах не различалась.

Помимо этого, показатели общего анализа крови также различались: при сниженном уровне тестостерона выявлена более высокая СОЭ (46,5±42,2 vs 31,0±30,9 мм/ч; p=0,012), а также более частая встречаемость анемии (уровень гемоглобина менее 130 г/л): 32,4% vs 16,7%; p=0,041.

Не было выявлено значимых межгрупповых различий по возрасту, основному индексу, отражающему активность РА (DAS28Срб), числу болезненных и припухших суставов, уровням ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическим цитрулиннирующим пептидам (АЦЦП), используемым в настоящее время дозам метотрексата и метилпреднизолона, концентрации С-реактивного белка.

Взаимосвязь между уровнем андрогенов и некоторыми ревматическими заболеваниями отмечена в исследованиях. Так, гипогонадизм у мужчин, не получавших тестостерон-заместительную терапию, ассоциировался с повышенным риском развития как РА (ОР 1,31; 95% ДИ 1,22–1,44), так и системной красной волчанки (ОР 1,58; 95% ДИ 1,28–1,94) [6], в то время как прием андроген-депривационной терапии также был связан с увеличением риска развития РА [7].

Данные результаты могут быть обусловлены возможным влиянием половых гормонов на иммунную систему, и наоборот. В патогенезе ряда ревматических заболеваний важную роль играет повышение синтеза провоспалительных цитокинов, в то время как при гипогонадизме может увеличиваться количество жировой ткани, макрофаги и адипоциты которой также способны продуцировать провоспалительные цитокины. С другой стороны, такие провоспалительные цитокины, как интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), способны снижать выработку тестостерона, оказывая влияние на ось гипоталамус-гипофиз-яичко, а также непосредственно в клетках Лейдига за счет угнетения активности ферментов стероидогенеза и активации ароматазы. Кроме того, снижение уровня тестостерона сопровождается активацией врожденного иммунитета, в частности пути аутовоспаления NF-κB [5]. Напротив, терапия тестостероном оказывает ингибирующий эффект на продукцию провоспалительных цитокинов, угнетая экспрессию молекул адгезии и ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α в различных типах клеток [8].

Исследования андрогенного статуса у мужчин с РА представлены преимущественно ретроспективными исследованиями с небольшим объемом выборок. В исследовании Прокаевой Т.Б., проведенном в начале 1990-х гг., среди 56 мужчин с РА были отмечены значимо более низкие уровни общего и свободного тестостерона при более высоких значениях ЛГ и ФСГ по сравнению с группой контроля [9].

В шведском исследовании по типу «случай-контроль», проведенном на выборке 104 мужчин с ранним РА в возрасте от 30 до 69 лет (медиана 59 лет), выявлена отрицательная корреляция между уровнем тестостерона и активностью РА [10]. Гипогонадизм был выявлен у 31,7% пациентов с РА в сравнении с 7,1% группы контроля. Также отмечено, что пациенты старше 50 лет имели низкий уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) (4,3±3,3 Ед/л vs 6,2±2,1 Ед/л, p=0,001) при низком уровне тестостерона, что может указывать на центральный генез андрогенодефицита.

В исследовании Кондрашова А.А. и соавт. среди 59 пациентов с РА в возрасте 50–70 лет снижение уровня общего тестостерона менее 12 нмоль/л выявлено у 13,6%, в то время как снижение уровня свободного тестостерона менее 225 нмоль/л — у 49,2% [11]. Уровень общего тестостерона отрицательно коррелировал с ИМТ (r=-0,52, р<0,001).

В нашем исследовании не было выявлено значимых различий в отношении активности, рентгенологической стадии, внесуставных проявлений РА, а также класса функциональной недостаточности в подгруппах с нормальным и сниженным уровнем тестостерона, хотя пациенты с андрогенодефицитом имели более высокие показатели СОЭ. Вместе с тем была обнаружена слабая отрицательная корреляционная связь между уровнем тестостерона и содержанием С-реактивного белка. Отсутствие различий по основным показателям активности (индекса DAS28, при расчете которого используются показатели СОЭ и С-реактивного белка) можно объяснить как недостаточным влиянием тестостерона на клинические проявления РА, так и особенностями выборки, которая была представлена больными в развернутой и поздней стадии заболевания (средняя продолжительность РА составляла 6 лет).

Выявленные различия в показателях ИМТ более частой встречаемости ожирения, а также в более высоком уровне глюкозы и мочевой кислоты при гипогонадизме у пациентов с РА открывают дискуссию о причинах данных изменений. В ряде исследований показана взаимосвязь между дефицитом тестостерона и развитием абдоминального ожирения, сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии, инсулинорезистентности и дислипидемии [12], в то время как применение тестостерон-заместительной терапии может способствовать снижению массы тела и окружности талии у пациентов с СД2 [13]. С другой стороны, само по себе ожирение является фактором риска снижения уровня тестостерона. Следует отметить, что в нашем исследовании большая часть пациентов не страдала ожирением, хотя и имела избыточную массу тела.

Ограничением исследования является отсутствие клинической оценки гипогонадизма. Однако наиболее часто используемый для скрининга симптомов опросник AMS по результатам предшествующих исследований показал низкую специфичность, что, вероятно, связано с наличием хронического воспалительного поражения суставов, которое может влиять как на сексуальные аспекты, так и на результаты соматических и психологических вопросов в AMS. Так, в ранее упомянутом исследовании [11] при использовании опросника AMS среди пациентов с РА «андрогенодефицит» был выявлен в 87,5% случаев. При проведении корреляционного анализа между данными опросника AMS и активностью заболевания по DAS28 была выявлена умеренная прямая корреляция (r=0,324, р=0,001). При сравнении отдельных компонентов опросника с активностью заболевания имелась умеренная прямая корреляция с соматическими симптомами (r=0,451, р<0,001) и слабая прямая корреляция с психологическими симптомами (r=0,213, р=0,037), в то время как связи с сексуальными жалобами, которые являются наиболее значимыми симптомами гипогонадизма, установлено не было (р=0,479).

Кроме того, в нашем исследовании мы не определяли уровень ГСПГ и гонадотропинов, что планируется сделать на последующих этапах работы. Не определялся и уровень ТТГ и пролактина, при повышении которых также могут появляться лабораторные и клинические признаки гипогонадизма. Кроме того, в настоящем исследовании не проводилась оценка уровня эстрадиола, повышение которого также может сопровождать снижение уровня тестостерона, что важно в данном случае, учитывая возможное активирующее влияние провоспалительных цитокинов на ароматазу [14][15]. В дальнейших этапах исследования планируется определение вышеуказанных показателей.

Одним из путей уточнения первичности взаимовлияния тестостерона и избытка массы тела при РА может быть проведение проспективного исследования с назначением тестостерон-заместительной терапии и динамической оценки индекса массы тела, объема талии, показателей углеводного и пуринового обменов, а также активности РА.

Отмечено отсутствие влияния уровня тестостерона и его дефицита на активность РА, однако пациенты со сниженным уровнем тестостерона имели лабораторные признаки нарушений углеводного (гипергликемия) и пуринового (гиперурикемия) обменов, а также повышение массы тела. Необходимы дальнейшие исследования с большей выборкой пациентов, а также проведение сравнительных исследований с другими ИВРЗ, оценивающих влияние тестостерон-заместительной терапии на метаболические показатели и активность РА.

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания по теме №1021051503137-7 «Разработка персонализированной программы лечения рефрактерного ревматоидного артрита на основе изучения молекулярно-генетических и молекулярно-биологических предикторов. Создание и апробация регистра пациентов с ревматоидным артритом, резистентных к базисной противовоспалительной терапии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Паневин Т.С. — концепция и дизайн исследования, получение, интерпретация результатов, написание статьи; Роживанов Р.В. — дизайн исследования, анализ данных, интерпретация результатов, редактирование статьи; Зоткин Е.Г. — концепция исследования, написание и редактирование статьи; Диатроптов М.Е. — получение данных, редактирование статьи; Глухова С.И. — анализ данных, написание статьи; Самаркина Е.Ю. — получение данных, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.