Синдром задержки пубертата у юношей — отставание сроков полового созревания более чем на 2 стандартных отклонения в сравнении с популяцией (традиционно, позже 13,5 лет, причинами которого могут быть стойкие нарушения гипоталамо-гипофизарной и/или гонадной функций (гипогонадизм) и транзиторная недостаточность гонадотропин-рилизинг гормона (задержка полового развития, чаще — конституциональная задержка полового развития, КЗПР) [1][2]. По уровню поражения в системе гипоталамус-гипофиз-гонады выделяют гипогонадотропный (ГГ) и гипергонадотропный гипогонадизм; диагностика последнего не вызывает затруднений в связи с наличием высокоспецифичного и чувствительного биохимического маркера — гипергонадотропинемии [3][4]. В противоположность этому отличить ГГ от КЗПР не всегда просто, так как стойкая или временная гонадотропная недостаточность при этих состояниях имеет сходные клиническую картину и биохимические маркеры [2][3][4]. Однако дифференциальная диагностика этих состояний крайне важна, так как при КЗПР половое созревание начинается и полностью завершается без какого-либо медицинского вмешательства, а при ГГ пубертатный период не наступает либо проходит не до конца [3][5]. Отсутствие своевременного лечения при ГГ приводит к развитию медицинской и психосоциальной дезадаптации [6][7][8].

Ряд исследователей предлагает основываться на базальных уровнях лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона (Т), ингибина В и антимюллерова гормона (АМГ), однако пороговые значения и выбор показателей в разных публикациях различаются [4][9][10]. Указанные авторы считают, что значения всех показателей у пациента должны быть ниже или выше диагностических уровней для ГГ или КЗПР соответственно, и это является недостатком, потому что при несоблюдении данного условия в отношении хотя бы одного показателя дифференциальная диагностика становится затруднительной.

С другой стороны, отсутствуют стандартные рекомендации по выбору, проведению и оценке стимуляционных тестов [1][4][11]; некоторые авторы считают их вообще неинформативными [12][13].

Разработка метода дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития у юношей 13,5–17 лет путем балльной оценки уровней ЛГ, ФСГ, тестостерона и ингибина В.

Место проведения. Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия.

Время исследования. Май 2017 года — март 2023 года.

Популяция: «Синдром задержки пубертата».

Критерии включения: мужской пол, возраст 13,5–17 лет, несоответствие стадии полового развития по Tanner возрасту (I или II у подростков старше 15 лет), согласие на проведение обследования и обработку персональных данных.

Критерии исключения: неконтролируемые соматические или другие эндокринные заболевания и/или нестабильная заместительная терапия, гипергонадотропинемия, численные и структурные перестройки хромосом, синдромы с множественными врожденными пороками развития.

Путем сплошного включения наблюдений.

Одноцентровое, обсервационное, с применением диагностических медицинских вмешательств в интересах исследования, динамическое, ретроспективное (6–24 месяца), одновыборочное, контролируемое, сравнительное, не рандомизированное, не маскированное.

Критерии включения определяли методом оценки стадии пубертата по Tanner, подписанием информированного добровольного согласия на обследование; исключения — изучения анамнестической медицинской документации, анализа результатов исследования ТТГ, свТ4, кортизола, инсулиноподобного фактора роста-1, ЛГ, ФСГ.

Собирали анамнез заболевания и жизни, проводили анализ сопутствующих состояний, перенесенных заболеваний, хирургических и иных вмешательств. Стадию полового созревания оценивали по Tanner, объем тестикул — орхидометром Prader. Определяли уровни гормонов в сыворотке крови: ЛГ, ФСГ, Т с использованием иммунохемилюминисцентного метода (Cobas, Roche Diagnostics), ингибина В, АМГ — методом иммуноферментного анализа (DSL).

Проводили стимуляционный тест с трипторелином: определяли уровни ЛГ до и через 60, 240 минут после подкожного введения 0,1 мг трипторелина. Пик секреции ЛГ>10 МЕ/л расценивали как положительный тест, ≤10 МЕ/л — отрицательный [1][3]. Проводили 3-дневный стимуляционный тест с хорионическим гонадотропином (ХГ), или функциональную пробу тестикул (ФПТ3): определяли уровень Т до и через 24 часа после трехкратного ежедневного внутримышечного введения ХГ в дозе 1500 МЕ/м². Положительным результатом считали повышение уровня Т>3,5 нмоль/л, отрицательным — ≤3,5 нмоль/л [1][3][4].

Пациентов наблюдали амбулаторно в течение 6–24 месяцев, обследовали повторно/неоднократно при необходимости, части пациентов проводили пробную терапию препаратами Т в дозе 50–100 мг 1 раз в 28 дней внутримышечно в течение 3 месяцев. Спонтанное или индуцированное пробной терапией прогрессирование пубертата расценивали как КЗПР.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного пакета Microsoft Office Excel и StatTech v. 2.8.8 (разработчик ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1–Q3]. Сравнение групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, выполняли с помощью t-критерия Уэлча. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применяли метод ROC-анализа. Разделяющую величину количественного признака в точке cut-off определяли по наивысшему значению индекса Юдена.

Исследование выполнено в рамках диссертационной работы, одобренной юридическим отделом и этическим комитетом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (протокол № 5/8 от 18 мая 2017 г.).

В исследование включили юношей 13,5–17 лет (14,50±1,14 (14,17–14,85)) с синдромом задержки пубертата: 56 — с целью создания метода дифференциальной диагностики, 30 — контроля разработанного метода.

Из 56 обследованных у 13 (23,2%) была множественная недостаточность гормонов аденогипофиза (МНГА) (дефицит гормона роста и ТТГ у всех, дефицит АКТГ — у 7, несахарный диабет — у 6), 43 (76,8%) не имели истории другой эндокринной или соматической патологии – изолированная задержка пубертата (ИЗП). У пациентов с МНГА суммарный объем тестикул составил 3,5 [ 2,75–4,0] мл и соответствовал допубертатному возрасту. У большинства пациентов (12; 93,3%) лобковое оволосение отсутствовало, у 1 (6,7%) соответствовало II стадии по Tanner. Медианные уровни ЛГ 0,1 [ 0,07–0,2] МЕ/л и Т 0,04 [ 0–0,21] нмоль/л, средние концентрации ФСГ 0,42±0,31 (0,22–0,62) МЕ/л, были ниже референтного интервала по возрасту и соответствовали допубертатным значениям [14]. Медианные уровни АМГ 25,94 [ 22,27–35,26] нг/мл были выше, а ингибина В 29,05 [ 16,5–47,5] пг/мл — ниже средневозрастных показателей и также соответствовали допубертатным значениям [15][16]. Таким образом, у пациентов пубертатного возраста с МНГА в условиях компенсированного дефицита гормонов гипофиза такие клинические признаки, как допубертатные размеры семенников, отсутствие или недостаточное развитие лобкового оволосения, а также лабораторные данные (не соответствующие возрасту уровни гонадотропных гормонов, Т, ингибина В, АМГ) позволили расценить вероятность ГГ как высокую.

У 43 пациентов с ИЗП суммарный объем яичек составил 6,0 [ 3,5–7,0] мл и соответствовал допубертатному возрасту. Более чем у половины пациентов лобковое оволосение отсутствовало (28; 65,1%), у остальных соответствовало II (14; 32,6%) или III (1; 2,3%) стадии по Tanner. Костный возраст у юношей с ИЗП составил 12,7±1,5 года. 5 пациентов с ИЗП в возрасте от 15 лет 3 мес до 17 лет 6 мес имели крайне низкие уровни ЛГ (0–0,3 МЕ/л), ФСГ (0–0,99 МЕ/л), Т (0,14–0,4 нмоль/л) и ингибина В (16–23 пг/мл). Клинически у этих пациентов не было признаков пубертата, что наряду с лабораторными данными делало высоко вероятным диагноз ГГ. Из оставшихся 38 пациентов другие 10 (возраст 15–15,5 лет) имели не менее двух лабораторных и одного клинического признаков начала пубертата: пубертатные уровни ЛГ (1,01–4,5 МЕ/л) в сочетании с ФСГ (1,27–5,3 МЕ/л) и/или Т (0,18–6,12 нмоль/л) и/или суммарный объем тестикул 9–11 мл. Это делало высоко вероятным диагноз КЗПР. Оставшихся 28 пациентов из группы ИЗП мы отнесли к так называемой «серой зоне», когда ГГ не был исключен, и сохранялась вероятность КЗПР. Медианный уровень ЛГ 0,38 [ 0,11–1,79] МЕ/л соответствовал нижнему квартилю нормального пубертатного интервала, тогда как среднее содержание ФСГ 1,75±1,23 (1,26–2,24) МЕ/л, а также медианные концентрации Т 0,545 [ 0,15–1,04] нмоль/л и ингибина В 35,00 [ 19,0–112,10] пг/мл были ниже, а средний уровень АМГ 31,56±21,98 (15,84–47,28) нг/мл — выше пубертатных значений [14][15][16]. При этом концентрации ЛГ, ФСГ и Т были статистически значимо выше, чем у пациентов группы МНГА (р=0,027, <0,001 и 0,006 соответственно).

Результаты ROC-анализа различающихся показателей представлены в таблице 1.

Пациентам из «серой зоны» ИЗП провели тест с трипторелином: положительный результат теста отмечался у 10 юношей, отрицательный — у 18.

13 пациентов с МНГА, 5 с крайне низкими уровнями ЛГ, ФСГ, Т, ингибина В, а также 12 (из 18 с отрицательным тестом с трипторелином) без признаков прогрессирования полового развития, по данным катамнеза, составили подгруппу пациентов с диагностированным ГГ (подгруппа 1, 30 юношей). По результатам катамнеза, 6 пациентов из 18 с отрицательным тестом демонстрировали прогрессирование самостоятельного или индуцированного препаратами Т пубертата, что позволило диагностировать у них КЗПР (подгруппа 2). Пациенты подгрупп 1 и 2 были сопоставимы по возрасту (р=0,613). Уровни ЛГ, ФСГ, Т и ингибина В у пациентов обеих подгрупп представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, концентрация ФСГ была статистически значимо выше у пациентов подгруппы 2. Различий между уровнями ЛГ, Т, ингибина В у пациентов подгрупп 1 и 2 не было. По результатам ROC-анализа, пороговый уровень ФСГ в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составил 1,58 МЕ/л. ГГ прогнозировался при значениях ниже данной величины или равном ей (чувствительность 100% и специфичность 89,7%). Площадь под ROC-кривой составила 0,976±0,045 (0,888–1,000); модель была статистически значимой (p<0,001).

В заключение провели сравнение групп пациентов с диагностированным ГГ (30 пациентов) и КЗПР (26 пациентов). Группу КЗПР составили 10 пациентов с клиническими и/или лабораторными признаками начала пубертата, 10 пациентов с положительным результатом теста с трипторелином и 6 пациентов с отрицательным результатом теста с трипторелином, но прогрессирующим в динамике пубертатом. Пациенты групп ГГ и КЗПР были сопоставимы по возрасту (р=0,089). Суммарный объем тестикул у пациентов с ГГ был статистически значимо меньше, чем при КЗПР: 3,94±2,51 (2,49–5,39) и 6,2±3,08 (4,98–7,42) мл соответственно (р=0,023). Базальные и стимулированные уровни ЛГ и Т, концентрации ФСГ, ингибина В, АМГ и отношение ингибин В/АМГ у пациентов с ГГ и КЗПР представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, все исследованные показатели достоверно различались у пациентов групп ГГ и КЗПР.

Результаты ROC-анализа различающихся показателей представлены в таблице 4.

Для создания количественного способа дифференциальной диагностики ГГ и КЗПР установили наиболее чувствительные и специфичные маркеры ГГ и выбрали из них доступные в амбулаторных условиях уровни ЛГ, ФСГ, Т, ингибина В. Для каждого показателя, основываясь на результатах собственного исследования и данных литературы, подобрали интервалы значений и начисляемые баллы. Критические точки уровней гормонов представлены в таблице 5.

Эмпирическим путем подобрали оценки ЛГ, ФСГ, Т и ингибина В в зависимости от диапазона показателей (таблица 6).

С учетом чувствительности показателей подобрали коэффициенты (k): для ЛГ, Т и ингибина В постоянные — 8,3, 7,5 и 6 соответственно. Для ФСГ, в связи с разной чувствительностью, для разных групп в исследовании коэффициент варьировал: при значениях 0,9<ФСГ≤1,58 МЕ/л коэффициент 8,6, ≤0,9 или >1,58 МЕ/л — 10.

Баллы за каждый показатель вычисляли путем умножения оценки (таблица 6) на k, после чего баллы суммировали. В связи с ограниченной доступностью исследования ингибина В сумму баллов нормализовали к максимальной сумме (Max), которую мог получить пациент. Результат нормализации выражали в процентах.

(1)

где ND — normalized data (нормализованная сумма баллов)

Баллы ЛГ = Оценка ЛГ×kЛГ (2)

Баллы ФСГ = Оценка ФСГ×kФСГ (3)

Баллы Т = Оценка Т×kT (4)

Баллы Ингибин В = Оценка Ингибин В×kИнгибин В (5)

Max = maxЛГ+maxФСГ+maxТ+maxИ (6)

(7)

(8)

(9)

(10)

Дальнейший анализ разработанного метода показал, что точность диагностики ГГ можно повысить, используя поправку на возраст пациента, поскольку диапазон 13,5–17 лет является слишком широким и включает все стадии пубертата у здоровых юношей. В связи с этим в расчет ND ввели возрастной коэффициент (аge, A), полученный эмпирическим путем.

При возрасте ≤15 лет, A=1; >15÷<18 лет, чтобы добиться непрерывного увеличения A, использовали метод кубической апроксимации:

(11)

где y (years) — возраст в годах

Балльную оценку (score, S) рассчитывали по формуле:

(12)

Таким образом, с увеличением возраста пациента отмечается возрастание S, что делает более специфичной диагностику ГГ у пациентов старшего возраста с сомнительными результатами ND.

Распределение S у пациентов исследования в зависимости от диагноза представлено на рисунке 1.

Как видно из рисунка 1, медианные значения S при КЗПР составили 10,65 [ 3,13–14,91], при ГГ — 76,46 [ 57,79–83,74] (p<0,001).

Пороговые значения S и результаты ее ROC-анализа представлены в таблице 7 и на рисунках 2, 3.

В таблице 7 значения S расположены в порядке увеличения чувствительности и убывания специфичности показателя. Пороговая величина S в точке cut-off, которой соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составила 40,21 (рис. 2). ГГ прогнозировали при значении S выше данной величины или равном ей (чувствительность 92,9% и специфичность 96,3%). Площадь под ROC-кривой (рис. 3) составила 0,984±0,017 (0,950–1,000). Это свидетельствует о том, что установленная пороговая точка S является статистически значимой (p<0,001). Прогностическая ценность метода выражена показателями PPV и NPV: при S<21,16 и ≥55,07 точность положительного и отрицательного (соответственно) прогноза в отношении ГГ составила 100%.

После разработки метода для его контроля обследовали 30 юношей (группа а) 14–17 лет с синдромом задержки пубертата. По результатам катамнеза 21 пациент (70%) демонстрировал прогрессирующий пубертат (подгруппа КЗПРа), у 9 (30%) признаки полового созревания отсутствовали (подгруппа ГГа). S вычисляли по исходным данным пациентов. Последующий анализ выявил статистически значимые различия S между подгруппами КЗПРа 3,56 [ 0,00–22,50] и ГГа 73,86 [ 55,07–78,16] (р<0,001). Поставленные на основании S (<21,16 и ≥55,07) диагнозы подтверждены на основании катамнеза в 97% случаев. Для удобства практического применения разработанного метода создан online калькулятор, доступный по ссылке https://crescente.ioffe.su/. По разработанному методу подана заявка на Евразийский патент №202390831 (МПК А61В 5/02) от 31.03.2023.

Алгоритм дифференциальной диагностики ГГ и КЗПР с использованием S представлен на рисунке 4.

По данным Росстата, в Санкт-Петербурге (СПб) и Ленинградской области (ЛО) на 01.01.2020 г. проживают 174 032 юноши в возрасте 14–17 лет [17]. Согласно литературным данным, популяционная частота ГГ составляет примерно 1:8000 [1][4]. Таким образом, расчетное количество больных ГГ среди мальчиков-подростков СПб и ЛО — порядка 21 человека, что позволяет считать выборку настоящего исследования репрезентативной.

Возможность использования базальных уровней ЛГ, ФСГ и Т для дифференциальной диагностики ГГ и КЗПР до настоящего времени дискутабельна. По нашим данным, базальные концентрации ЛГ, ФСГ, Т у пациентов с КЗПР были достоверно выше, чем у пациентов с ГГ (р<0,001), ROC-анализ позволил установить наиболее чувствительные и специфичные пороговые уровни этих гормонов в отношении ГГ. Так, пороговый уровень ЛГ в отношении ГГ, по нашим данным, составил ≤0,38 МЕ/л, что не противоречит результатам G. Binder et al. (2014 г.) (<0,3 МЕ/л), A.M. Sequera et al. (2002 г.) (<0,6 МЕ/л) и проекту клинических рекомендаций «Гипогонадизм у детей и подростков» (<0,6 МЕ/л) [4][11][18]. В то же время Латышев О.Ю. и соавт. (2019 г.) указывают на уровень ЛГ>0,3 МЕ/л как признак КЗПР [10].

С целью оптимизации диагностики мы разработали количественный способ, позволяющий дифференцировать ГГ и КЗПР по балльной оценке (S), полученной на основании анализа базальных уровней гормонов: наиболее чувствительных и специфичных, доступных в амбулаторных условиях, имеющих монотонную функцию ЛГ, ФСГ, Т, ингибина В. Оценку каждого показателя проводили на основании полученных в ходе ROC-анализа точек cut-off, их чувствительности, а также литературных данных. Для повышения специфичности метода был введен возрастной коэффициент. В результате, чем ниже были уровни гормонов и чем больше возраст пациента, тем выше оказывалась S, которая у пациентов с ГГ была статистически значимо выше, чем при КЗПР (p<0,001). Проведенный ROC-анализ позволил диагностировать ГГ с 92,9% чувствительностью и 96,3% специфичностью при S≥40,21. Вероятность ГГ при S≥55,07 составляет 100%, <21,16 — 0%; при S≥21,16, но <55,07 может потребоваться дополнительное обследование. Данные о базальном уровне ФСГ как диагностическом критерии ГГ в литературе малочисленны, или не расценивают этот показатель как самостоятельный. По нашим данным, пороговый уровень ФСГ в отношении ГГ составил ≤1,27 МЕ/л (чувствительность 86,2%, специфичность 92,6%) и соответствовал предлагаемому в проекте клинических рекомендаций «Гипогонадизм у детей и подростков», 2021 г. (<1,2 МЕ/л) [4]. Установленный A. M. Sequera et al. (2002 г.) критический в отношении ГГ уровень ФСГ 2,5 МЕ/л имеет меньшую чувствительность (75%) [18]. Данные о базальном уровне Т как диагностическом критерии ГГ в литературе ограничены. По результатам нашего исследования, пороговый уровень Т в отношении ГГ составил ≤0,48 нмоль/л, что значительно ниже значений, предлагаемых Европейским консенсусом и проектом клинических рекомендаций «Гипогонадизм у детей и подростков», 2021 г. (<2 нмоль/л) [4][9]. Пороговый уровень ингибина В в нашем исследовании составил 35 пг/мл, что близко к среднему между соответствующими показателями по данным ряда источников: 28,5 пг/мл (S. Trabado, 2014, J. Rohayem, 2015), 42 пг/мл (M. Hafez et al., 2014), 30 пг/мл (European consensus statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism — pathogenesis, diagnosis and treatment, 2015) [9][12][13][19]. Тем не менее, несмотря на 100% специфичность сниженного уровня ингибина В (≤35 пг/мл) в отношении ГГ, недостаточная чувствительность (66,7%) этого показателя не позволяет использовать его для дифференциальной диагностики без оценки других данных. Подобного мнения придерживаются Y. Gao et al. (2021 г.), считающие необходимым оценивать уровень ингибина В в зависимости от степени лобкового оволосения [20], авторы проекта клинических рекомендаций «Гипогонадизм у детей и подростков», 2021 г. — стадии развития наружных половых органов [4]. Некоторые авторы считают возможным использовать ингибин В как критерий ГГ при совместной оценке с другими гормонами [10][11][19].

Аналогичных способов дифференциальной диагностики ГГ и КЗПР в доступной литературе не найдено.

Известные на сегодняшний день методы дифференциальной диагностики ГГ и КЗПР путем оценки базальных уровней ЛГ, ФСГ, Т и, по рекомендациям некоторых авторов, также ингибина В, имеют ряд недостатков: значения всех заявленных показателей у пациента должны быть ниже или выше диагностических уровней для ГГ или КЗПР соответственно, а при несоблюдении данного условия в отношении хотя бы одного показателя дифференциальная диагностика становится затруднительной; разные авторы приводят различные пороговые значения указанных гормонов [4][9][10]. Расчет балльной оценки позволяет нивелировать указанные выше недостатки и проводить дифференциальную диагностику ГГ и КЗПР даже в случае дискордантности полученных результатов или отсутствия одного из них.

Уровни АМГ не включали в расчет суммы баллов, так как функция АМГ в пубертате не монотонна [15]. Принимая во внимание сведения о разнонаправленной динамике уровней ингибина В и АМГ в препубертатном и раннем пубертатном возрасте у здоровых юношей [15], мы использовали ранее не описанное отношение ингибина В к АМГ (ингибин В/АМГ). Целью оценки ингибин В/АМГ было повышение чувствительности и специфичности диагностики. По нашим результатам, подростки с КЗПР имели достоверно более высокие значения ингибин В/АМГ, чем пациенты с ГГ (р=0,039). Установленное нами пороговое значение ингибин В/АМГ≤1,872 обладало достаточной чувствительностью и специфичностью (83,3% и 100% соответственно) в отношении ГГ. Аналогичных результатов в доступной литературе не найдено.

Разработанный способ позволяет проводить дифференциальную диагностику синдрома задержки пубертата и выявлять на амбулаторном этапе пациентов с ГГ (S ≥55,07), КЗПР (S <21,16) и тех немногих, кому требуется проведение стимуляционных тестов.

Анализируя факторы, которые могли бы привести к случайным смещениям результатов и, следовательно, повлиять на выводы исследования, считаем необходимым предупредить о возможности ложноотрицательного результата балльной оценки в случаях ГГ, приобретенного после старта пубертата, а также у пациентов с парциальным дефицитом гонадотропинов (ЛГ или ФСГ).

Дальнейшее изучение особенностей пациентов с синдромом задержки пубертата и формирование более крупных баз данных позволит усовершенствовать предложенные метод и алгоритм дифференциальной диагностики путем коррекции назначенных для показателей диапазонов, оценки и коэффициентов, возрастного коэффициента.

Результат балльной оценки уровней ЛГ, ФСГ, тестостерона, ингибина В ≥55,07 позволяет диагностировать гипогонадотропный гипогонадизм, <21,16 — конституциональную задержку полового развития с высокой вероятностью. В случае суммы баллов ≥21,16, но <55,07 требуется расчет отношения ингибин В/АМГ и/или проведение стимуляционных тестов.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования, при лабораторно-инструментальном обеспечении Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы благодарят ректора Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета д.м.н., профессора Иванова Дмитрия Олеговича, заведующую эндокринологическим отделением (до 2022 г.) д.м.н., профессора кафедры факультетского педиатрии, заслуженного врача России Тыртову Людмилу Викторовну и заведующую эндокринологическим отделением (с 2022 г.) к.м.н. Скобелеву Кристину Владимировну.