Остеопороз (ОП) является одним из наиболее распространенных многофакторных заболеваний современности, ежегодно приводящий к более 9 млн низкотравматичных переломов [1]. Известно, что остеопорозу подвержено более 1 млрд человек [2]. В России заболевание диагностируется примерно у 34% женщин и 27% мужчин при проведении денсиметрического обследования на независимых или случайных выборках [3–5]. Ранняя диагностика развития ОП осложнена ввиду длительного и скрытого течения заболевания, что приводит к низкой доле выявляемости ОП и отсутствию ранней профилактики переломов. Остеопороз является социально значимым заболеванием с инвалидизирующим течением, и, ввиду этого, необходима разработка способов ранней диагностики, профилактики и лечения.

При остеопорозе резорбция костной ткани преобладает над минерализацией и анаболическими процессами, что приводит к нарушению прочности костей из-за уменьшения минеральной плотности и увеличению риска переломов, даже от незначительных падений или ударов [6]. У подавляющей доли пациентов остеопороз диагностируется только после перелома, это определяется острой нехваткой методов ранней диагностики на скрининговом уровне.

Геномные и мультиомиксные проекты демонстрируют, что остеопороз в значительной мере ассоциирован с наследственными факторами [7]. Известное исследование с проведенным метаанализом результатов полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) выявило порядка 56 локусов, ассоциированных с низким уровнем минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и 14 локусов, связанных с риском переломов [8]. Но стадия репликация данного GWAS не подтвердила большую часть выявленных маркеров в популяциях России, проведенное на выборках женщин с остеопорозом из Волго-Уральского региона [8].

Тем не менее достоверно установлено, что наследственность определяет до 65% вариабельности уровня МПКТ и около 25% риска переломов [9], но в то же время число ДНК-локусов с высоким рисковым эффектом (OR>3) невелико [10]. В совокупности подобные факторы создают сложности при разработке способов ранней диагностики ОП и профилактики переломов с использованием данных генетического анализа. Таким образом, несмотря на то что исследования генетики остеопороза ведутся активно уже на протяжении 15 лет, потенциал накопленных данных в качестве диагностического инструментария остается нереализованным [11].

С этой точки зрения многообещающими и внушающими перспективы являются технологии машинного обучения и искусственного интеллекта, получающих все более широкое распространение в области клинической и предиктивной медицины. В отличие от рутинных статистических методов и моделей, технологии на базе машинного обучения (МО) и нейросетевого анализа (НА) позволяют обнаруживать скрытые связи и закономерности в изначально разнородных данных. Следует заметить, что модели на основе искусственного интеллекта нашли применение при остеопорозе как в качестве моделирования риска перелома, так и для анализа рентгеновских изображений [12].

Оценить эффективность машинного обучения и нейросетевого анализа для разработки прогностических моделей риска развития остеопороза на основе клинических предикторов и ДНК-маркеров остеопоротических переломов.

Место проведения. Исследование проведено в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Время исследования. В исследование включены пациенты, которые прошли медицинское обследование в период с 2004 по 2011 гг. на базе городских клинических больниц №5, №21 и №22 г. Уфы и Областной клинической больницы №1 из г. Екатеринбурга.

В исследовании приняли участие 701 женщина в постменопаузе (средний возраст = 61,95±7,94) и 501 мужчина (средний возраст 62±10,8). Этнический состав женщин: русские — 516, татары — 185. Этнический состав мужчин: русские — 470, татары — 31.

Критерии включения: выборку пациентов составили люди с остеопорозом, в контрольную группу вошли люди без переломов и с нормальным уровнем минеральной плотности костной ткани в возрасте от 60 до 70 лет. Учитывалось наличие остеопоротических переломов в стандартных локализациях (аксиальная часть бедра, поясничный отдел позвоночника) в целом и по отдельности, а также в сочетании с любыми другими переломами скелета.

Критерии исключения: наличие каких-либо семейных групп и родственников на основе анкетирования и данных семейного анамнеза, злоупотребление алкоголем и наркотиками в анамнезе, текущее лечение острых заболеваний, а также наличие хронических заболеваний, которые влияют на метаболизм костной ткани (бронхиальная астма, заболевания щитовидной железы, аутоиммунные заболевания).

Работа является одноцентровым одномоментным исследованием. Выборка сформирована в соответствии с критериями включения и исключения.

На первом этапе была определена группа мужчин и женщин старше 50 лет, для которых описан клинический анамнез и проведено генотипирование полиморфных ДНК-локусов, включая данные репликации GWAS-исследования консорциума GEFOS/GENOMOS, а также данные предыдущих ген-кандидатных исследований на данной когорте пациентов. Клинические характеристики групп представлены в таблице 1. Характеристики включенных в исследование ДНК-локусов приведены в таблице 2.

На втором этапе проведена подготовка данных для машинного обучения. Для этого создан актуальный датасет в виде таблицы в формате xlsx. В таблице представлено 1202 образца обезличенных данных. То есть номеру строки/образца соответствует идентификатор определенного пациента.

На третьем этапе построены модели CatBoostClassifier в составе платформы CatBoost (использует метод повышения градиента с итеративной постройкой множества деревьев решений, когда каждое последующее дерево улучшает результат предыдущего, что приводит к лучшим результатам) и нейросетевая модель на основе полносвязных слоев (Dense). Проведенные эксперименты условно можно разделить на две категории.

На четвертом этапе после обучения моделей CatBoostClassifier для обеих групп пациентов была проведена кросс-валидация для оценки качества работы модели, помогающая сравнить между собой различные модели и выбрать наилучшую для прогнозирования первичного остеопороза в исследованных выборках мужчин и женщин.

Уровень МПКТ измеряли методом двухфазной абсорбционной рентгеновской денситометрии (DEXA) с использованием системы Hologic QDR 4500/A DXA (США) в стандартных локализациях (шейка бедра и поясничный отдел позвоночника). Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения общая выборка была разделена в соответствии с T-критерием — значения от +2,5 до -0,9 стандартных отклонений (SD) — нормальная МПКТ, меньше -1 и больше -2,5 SD — остеопения, остеопороз — от -2,5 SD и ниже (≤2,5 SD) [13–14].

Подготовка данных для машинного обучения

В качестве целевой переменной выбиралась колонка «диагноз», которая имеет два значения: нормальный уровень МПКТ (нет риска), низкий уровень МПКТ (высокий риск). Датасет содержит 4 численных переменных: возраст, вес, рост, индекс массы тела, а также 152 локуса (табл. 2), пол и наличие случаев перелома у пациента. Каждый локус характеризуется набором пар нуклеотидов в таблице в виде сочетания двух латинских букв. Датасет содержит уникальные сочетания пар нуклеотидов (при последующем перекодировании в One Hot Encoding (OHE) учтены все возможные сочетания, с учетом потенциального наполнения датасета дополнительными локусами с расширенным набором пар нуклеотидов в будущем. Пол закодирован как 0 — мужчины; 1 — женщины. Перелом (Fracture) закодирован как 0 — отсутствие перелома; 1 — наличие как минимум одного перелома. Файл исходных данных сначала конвертировался из формата «xlsx» в «csv» и затем подавался на анализ и предобработку в рабочую среду. Ввиду полового диморфизма в этиопатогенезе остеопороза, различий в эндокринной регуляции метаболизма костной ткани у мужчин и женщин, исходный датасет был разделен на два по половому признаку для применения в обучении двух разных моделей. При этом пол исключается из набора переменных для дальнейшей обработки. Особое внимание уделено проверке отсутствия пропусков данных, симметричности выборок по категориям, наличию корреляции между переменными в датасете и применению соответствующих методов компенсации. Категориальные переменные (включая метки) преобразовывались в вид OHE либо применяемой платформой МО, либо с помощью соответствующей программной функции в случае обучения нейросети. Численные переменные подвергались масштабированию в диапазон чисел от 0 до 1. В машинные модели обучения в качестве зависимой и независимой переменной был включен показатель «Низкий уровень МПКТ», который объединял пациентов с остеопорозом и остеопенией. Подготовка данных, обучение модели, проверка и тестирование проводились в среде Google Colab на платформе с открытым исходным кодом TensorFlow, а также на платформе CatBoost. В качестве высокоуровневого интерфейса прикладного программирования для TensorFlow применялся API Keras. Язык программирования — Python 3. Основные модули, примененные в работе, включают в себя pandas (работа с табличными данными), numpy (работа с массивами), scikit-learn (подготовка данных и формирование матрицы ошибок), matplotlib (отображение графиков), Plotly (динамическое отображение графиков), SweetVIZ (для первичного анализа). Далее в результатах будут использоваться термины «тестовая выборка» и «проверочная выборка».

Все участники подписали информированное согласие на включение в исследование в соответствии со стандартами, разработанными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования» и с одобрения локального биоэтического комитета Института биохимии и генетики УФИЦ РАН (протокол №14 от 15.09.2016).

Для обеих групп экспериментов оценивались два подхода — обработка данных с помощью модели на основе полносвязных нейронных слоев (Dense) и модель CatBoostClassifier. При этом использование CatBoostClassifier дало более точные результаты (средняя точность классификации 64,5% для мужчин и 73% для женщин) на независимом датасете и выглядит несколько проще, так как метод выполняет предварительную обработку данных как часть алгоритма. В рамках данной статьи мы решили сосредоточиться на описании методики и результатов предсказания низкого уровня МПКТ.

Для второй группы экспериментов проводилось разделение на 2 класса (нормальный уровень МПКТ (нет риска)/низкий уровень МПКТ (высокий риск)). Такой подход выглядит оправданным при первичной оценке эффективности метода в силу простоты и малого размера исходной базы данных. Кроме того, модели, строящиеся на малом наборе данных, склонны к переобучению, и, чтобы избежать эффекта переобучения, применялся метод раннего прекращения обучения моделей. Для повышения стабильности результатов при обучении модели использовалось перемешивание данных и соблюдение пропорций при разделении исходного набора данных на обучающий и тестовый, а также контроль весов классов при делении данных на мини-пакеты.

Особенностью нашего исследования является то, что в моделях прогнозирования последовательно, методом включения и исключения из изначально большого набора данных, была сформирована отдельная модель из небольшого числа значимых маркеров, которые, по всей видимости, являются значимыми предикторами в модели машинного обучения. Это может обосновываться тем, что модели прогнозирования лучше всего предсказывают низкий уровень МПКТ именно при включении качественно значимых предикторов, в то время как при анализе крупных массивов снижается качество обучения моделей из-за наличия рисковых аллелей с низким эффектом. В частности, мы начали с исследования результатов работы моделей для 152 ДНК-маркеров без включения других клинически значимых показателей, например, рост и вес пациентов. Влияние каждой из переменных на результат оказалось слишком «шумным», т.е. простые модели не смогли выделить закономерности, связывающие всю совокупность комбинаций нуклеотидов в изначально выбранной широкой группе локусов с высокой вероятностью низкого уровня МПКТ и перелома, показатели чувствительности и специфичности моделей при включении всех ДНК-локусов не превышали 60%. Анализируя различные варианты моделей, мы установили, что наиболее высокой эффективности (составляющей AUC = 0,81 для мужчин и AUC = 0,82 для женщин на независимом датасете) достигает модель прогнозирования низкого уровня минеральной плотности костной ткани, в которую вошли 6 полиморфных вариантов гена остеопротегерина (OPG) (rs2073618, rs2073617, rs7844539, rs3102735, rs3134069) и 5 полиморфных вариантов сайтов связывания микроРНК в мРНК таргетных генов, участвующих в костном метаболизме (COL11A1 — rs1031820, FGF2 — rs6854081, miR-146 — rs2910164, ZNF239 — rs10793442, SPARC — rs1054204 и VDR — rs11540149).

Далее в каждой из выборок мужчин и женщин исследуeмые предикторы были использованы для обучения нейросети с дальнейшей кросс-валидацией.

Процесс и результаты обучения представлены на рисунках 1–3.

Средняя точность классификации по 2-м классам достигла 62,5%. При этом класс пониженного уровня МПКТ определяется лучше, чем нормальный уровень как на проверочной части датасета, так и на тестовой. Истинно-положительный результат (True-Positive) для нормального уровня МПКТ был зафиксирован лишь в 58% случаев, тогда как для пониженного уровня МПКТ — в 67% случаев.

Для оценки качества бинарной классификации применен ROC-анализ (рис. 4). ROC-кривая отображает соотношение между долей истинно-положительных классификаций (True Positive Rate), называемой чувствительностью алгоритма классификации, и долей ложно-положительных классификаций. Показатель AUC (площадь под кривой) у мужчин достиг 0,68 (рис. 4).

Процесс обучения нейросети в выборке женщин представлены на рисунке 5.

Средняя точность классификации по 2-м классам достигла 73%. При этом класс пониженного уровня МПКТ определяется несколько лучше, чем нормальный уровень как на проверочной части датасета, так и на тестовой. Однако разброс в точности определения классов ниже, чем на датасете мужчин (4% против 9%). Предположительно, это объясняется большей корреляцией параметров датасета с диагнозом и большей выборкой датасета женщин. Истинно-положительный результат (True Positive) для нормального уровня МПКТ был зафиксирован лишь в 71% случаев, тогда как для пониженного уровня МПКТ — в 75%. ROC-кривая для модели, построенной для датасета женщин, заметно ближе к идеальной чем для модели, построенной для датасета мужчин (AUC=0,78 против 0,68) (рис. 6).

Обучение модели на датасете мужчин с помощью модели CatBoostClassifier показало наилучшие результаты с большинством базовых гиперпараметров. Как и при обучении нейросети, точность и стабильность результатов предсказания оказались хуже, чем в модели, построенной на датасете женщин. При обучении также использовался метод ранней остановки обучения, чтобы избежать переобучения (рис. 7–8).

На рисунке 8 по оси «ординат» отображена метрика функции «логарифмическая потеря», которая отражает логарифмическую вероятность истинных меток с учетом прогнозируемых вероятностей. Более низкие значения указывают на лучшую производительность, при этом 0 соответствует идеальной модели. Эта метрика используется для оптимизации модели во время обучения и оценки ее точности.

С помощью модели CatBoostClassifier нам удалось увеличить среднюю точность предсказания на тестовом наборе данных на 2% (64,5% против 62,5%). Однако, как показывает разница результатов в матрицах ошибок, построенных на проверочной и тестовой выборках (ср. рисунки 9–10), текущие данные слишком неоднородны, что приводит к более значимой вариативности точности предсказаний диагноза у мужчин. Это же подтверждается и результатами кросс-валидации (ср. рисунок 19–20).

В то же время наблюдается заметное увеличение качества модели (AUC=0,81 против 0,64) (рис. 11).

Модель CatBoostClassifier имеет встроенный функционал, помогающий определить желаемый порог решающего правила бинарной классификации. График на рисунке 12 построен на данных проверочного набора. Проекция точки пересечения графиков функций FPR и FNR на ось Threshold (порог) дает рекомендуемый оптимальный порог решающего правила, который может быть намеренно смещен в ту или иную сторону (обычно в сторону большей вероятности определения заболевания).

Специфика такого смещения довольно часто используется при ранней первичной диагностке.

Обучение модели на датасете женщин с помощью модели CatBoostClassifier также показало наилучшие результаты с большинством базовых гиперпараметров. Как видно на рисунках 13 и 14 обучение на данном наборе шло более успешно и достигло более значимых показателей точности.

Обучение было остановлено в момент достижения минимума ошибки, и параметры модели были сохранены именно в этом состоянии. На рисунке 15 показана полная симметричность истинно-положительных и ложноположительных результатов. Это достигнуто благодаря выбору рекомендованного порога решающего правила, рассчитанного на проверочных данных. На данный момент в датасете женщин также присутствует некоторая неоднородность, которая проявляется в несимметричности истинно-положительных и ложноположительных результатов, полученных на тестовой выборке (рис. 16).

Показатель качества модели AUC в модели CatBoostClassifier на датасете женщин также получил улучшение по сравнению с моделью на основе нейросети (AUC=0,82 против 0,78) (рис. 17–18).

В данной работе мы провели оценку работы двух моделей, одной модели для мужчин и одной модели для женщин, чтобы убедиться в качестве работы этих моделей с разными данными разделив исходный датасет на 5 частей встроенными средствами платформы CatBoost. Кривая на рисунках 19 и 20 на фоне закрашенной области показывает среднее значение точности модели для датасетов, а сама закрашенная область характеризует девиацию точности при кросс-валидации.

Аналогично кривые на рисунке 20 на фоне закрашенной области показывают среднее значение ошибки (Loss) модели для датасетов, а сама закрашенная область характеризует девиацию ошибки при кросс-валидации.

Как видно из сравнения графиков, модель для датасета женщин показывает большую стабильность и меньшую вариативность предсказаний диагноза. Отчасти это объясняется разницей в размерах датасетов. В любом случае, модель для женщин ближе к возможности практического применения для диагностики.

В настоящем исследовании впервые в России применены подходы машинного обучения, в том числе нейросетевого анализа, для разработки модели прогнозирования риска развития остеопороза. Выявленные в ходе работы модели прогнозирования и оценка диагностической эффективности методом МО показали, что для поставленной цели достаточно нескольких слоев полносвязной архитектуры НС или применения алгоритмов МО, таких как CatBoostClassifier с правильно подобранными гиперпараметрами и функциями активации. Проведенное исследование подтвердило перспективность применения новых методов обработки данных на основе МО и НС, а также определило дальнейшие направления работы для увеличения точности диагностирования остеопороза в зависимости от генетической предрасположенности и ряда других характеристик. ДНК-маркеры риска, идентифицированные в GWAS и метаанализах, представляют собой проблему в традиционном статистическом анализе, поскольку величина их эффекта риска очень мала. Каждый ассоциированный с остеопорозом однонуклеотидный полиморфизм вносит минимальный вклад в вариабельность уровня минеральной плотности костной ткани (МПКТ), поэтому использование машинного обучения представляет высокую ценность как инструмент, позволяющий учитывать множество предикторов с малым эффектом.

Исследование выполнено на репрезентативной выборке, позволяющей получить статистически релевантные результаты.

Хорошо зарекомендовавшие себя методы линейной и логистической регрессии до сих пор используются при моделировании прогноза риска переломов, однако модели машинного обучения также нашли свое применение при изучении остеопороза и могут предложить более перспективные системы прогнозирования риска развития ОП. Так, научной группе Ho-Le с соавт. (2017 г.) удалось добиться значимого результата, разработав чувствительные модели прогнозированию риска переломов шейки бедра на основе нейросетевого анализа (с показателем AUC до 0,7–0,85) [15]. Ferizi с соавт. (2019 г.) использовали данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) 32 женщин с предшествующими переломами и, сравнив 15 так называемых классификаторов машинного обучения, пришли к выводу, что логистическая регрессия, линейный дискриминант или алгоритм «усиленных деревьев принятия решений» обеспечивают наилучший баланс чувствительности и специфичности для прогнозирования остеопоротических переломов, а также то, что инструмент прогнозирования переломов FRAX может быть улучшен только технологией машинного обучения [16]. Интересным представляется исследование Wu Q. с соавт. (2021 г.), которые применили подходы МО для прогнозирования уровня МПКТ с использованием генетических (1103 SNP) и фенотипических данных пожилых мужчин (N=5130). Они установили, что модели МО проявили себя гораздо эффективнее линейной регрессии с регуляризацией лассо, а метод «повышения градиента» показал лучшие результаты. Наибольшей прогностической силы их модель достигла, когда вклад SNP-маркеров учитывался дискретно без поправки на коэффициент полигенного риска, однако это создало помехи при оценке общего вклада генетических предикторов [17].

Тем не менее полигенную оценку риска (PRS) следует относить к наиболее передовым подходам при разработке прогностических моделей, ввиду того, что эффекты риска (OR/beta) могут быть объединены в полигенную шкалу риска, отражающую часть индивидуальной восприимчивости человека к остеопорозу с учетом специфики генофонда изучаемой популяции [18–19]. Ранее, на основе PRS анализа, мы разработали модели прогнозирования риска переломов у женщин в постменопаузе из Волго-Уральского региона России с эффективностью 74% (AUC=0,740; OR=2,9 (95% ДИ 2,353–3,536)), формирования низкого уровня МПКТ с эффективностью 79% (AUC=0,790; OR=3,94 (95% ДИ 2,993–5,337)), а также риска переломов в сочетании с низким уровнем МПКТ с точностью 85% (AUC=0,850; OR=6,6 (95%ДИ 4,411–10,608)) [11]. Интересным представляются результаты работы Chen с соавт. (2021 г.), которые провели анализ профиля экспрессии генов с использованием машинного обучения, изучили модель из 176 генов, которые, по прогнозам, были ассоциированы с возникновением ОП. Всего были идентифицированы 50 ключевых генов. Затем из них 22 гена были проверены на основе поэтапного регрессионного анализа, после чего 9 генов были дополнительно проверены с использованием многомерного регрессионного анализа с порогом значимости p<0,01. На этой основе ими была разработана модель с высокой предсказательной ценностью на основе значимых полиморфных локусов 9 генов: LCK (протоонкоген LCK, тирозинкиназа семейства Src.), LY9 (антиген лимфоцитов 9), CD5 (молекула CD5), P2RY8 (член семейства 8-рецепторов P2Y), KCTD7 (Домен тетрамеризации калиевого канала, содержащий 7), MDN1 (Домен тетрамеризации калиевого канала, содержащий 7), ITK (киназа Т-клеток, индуцируемая IL2), CAPN2 (кальпаин 2) и HTT (гентингтин) [20]. Однако результаты не были воспроизведены.

Несмотря на то, что подход машинного обучения улучшает способность прогнозирования, метод требует дальнейшей апробации на расширенной выборке с использованием большего охвата анализируемых параметров. Прогностические модели риска остеопороза требуют дальнейшего совершенствования. Для современной предиктивной медицины внедрение методов МО является приоритетной задачей. Это объясняется ростом распространенности социально значимых заболеваний в мире, а это, в свою очередь, ложится огромным экономическим бременем на государство при финансировании реабилитационных центров и других структур здравоохранения, ответственных за лечение пациентов с остеопоретическими переломами. На сегодняшний день лишь несколько моделей МО прогнозируют остеопоротические переломы и улучшают прогнозирование переломов бедра за пределами логистической регрессии [21]. Также алгоритмы МО применены для определения вероятности переломов бедра, продолжительности реабилитации и продолжительности последующего ухода за пациентами с переломом бедра [22]. Необходимо проведение сравнительного анализа и проверки эффективности машинного обучения нейросетей в способности улучшать модели прогнозирования риска развития остеопороза на основе клинико-генетических данных. Машинное обучение направлено на реализацию программных алгоритмов, способных довести точность прогнозирования того или иного исхода на основе сложных данных до 70–80%, кроме того, для этого метода характерна способность моделировать сложные взаимосвязи большого количества переменных. Повышение градиента, метод «случайного леса» и сверточная нейронная сеть — широко используемые подходы МО для моделирования сложных медицинских данных [23]. Однако эффективность этих моделей машинного обучения для прогнозирования риска переломов остается в значительной степени неизвестной.

Основываясь на наших предыдущих научных исследованиях, мы выделили наиболее значимые для прогнозирования вероятности низкого уровня МПКТ ДНК-маркеры и клинически значимые характеристики, которые в совокупности повышают возможности даже простых моделей выполнять медицинский скрининг, помогая первичному звену медицинской помощи принимать квалифицированное решение о необходимости направить пациента на дополнительные и дорогостоящие исследования. Однако в то же время проект является пилотным с точки зрения исследования остеопороза с использованием клинико-генетических данных на основе технологий нейросетевого анализа, поэтому расширение выборки для усиления потенциала обучения моделей и включение дополнительных ДНК-маркеров будет продолжено.

На сегодняшний день существуют две основные проблемы внедрения технологии машинного обучения в область диагностической медицины для прогнозирования риска остеопоротических переломов.

Для решения этих проблем существует 2 пути:

1) поиск новых алгоритмов анализа массивов генетической информации, в том числе с использованием глубокого машинного обучения и современных нейросетевых моделей, которые позволили бы учесть больше ДНК-маркеров без потери качества и прогностической мощности моделей;

2) обучение нейросетевых моделей на полногеномных данных из выборок пациентов с первичным остеопорозом, проживающих на территории России, для учета специфики генофонда российских популяций.

Мы установили, что метод классификации на основе алгоритма «решающих деревьев» опережает решение на основе нейронной сети, но мы знаем, что с накоплением большего количества данных нейронная сеть будет работать не хуже, благодаря расширению потенциала обучения. Важно помнить, что важным преимуществом перед классическими статистическими методами является то, что методы МО способны обрабатывать данные большого размера и включать различные нелинейные взаимодействия между генетическими вариантами/предикторами, которые не могут быть выявлены традиционными методами моделирования. В данной работе удалось добиться лучших результатов используя метод классификации на основе алгоритма «решающих деревьев». Мы надеемся, что в результате дальнейшей работы могут быть получены более точные результаты и с применением методов на основе нейросетей. Таким образом, подходы МО обладают большим потенциалом для улучшения прогнозирования риска переломов и уровня МПКТ и способны служить подспорьем для прикладных разработок в медицине.

Таким образом, в результате проведенного исследования мы разработали прогностическую модель на основе CatBoostClassifier и модель на основе полносвязных слоев нейросетей, предсказывающие риск формирования низкого уровня минеральной плотности костной ткани с учетом клинико-генетических данных с эффективностью, достигающей AUC=0,81 для мужчин и AUC=0,82 для женщин на независимом датасете. Метод машинного обучения следует рассматривать как инструмент для обеспечения лучшей стратификации риска ОП для выявления лиц с высоким риском перелома, особенно с учетом того, что генетические данные являются значимым предикторами первичного остеопороза.

Источники финансирования. Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение № 075-15-2022-310 от 20 апреля 2022 г.).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов. Ялаев Б.И. — написание статьи, обобщение и интерпретация результатов с сопутствующим анализом зарубежной литературы по теме исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Новиков А.В. — оптимизация алгоритмов машинного обучения, подбор программных протоколов для улучшения прогностической ценности моделей; Минниахметов И.Р. — администрирование проекта, редактирование статьи; Хусаинова Р.И. — руководство, концептуализация и администрирование проекта, редактирование статьи.