Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ВГГ) — гетерогенная группа заболеваний, вызванных нарушением синтеза или секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и гонадотропных гормонов и характеризующихся задержкой полового развития и бесплодием [1]. Частота встречаемости ВГГ составляет 1:125 000 у лиц женского пола и 1:30 000 — у лиц мужского пола [2]. Примерно в половине случаев ВГГ сопровождается аносмией (синдром Каллмана) [3].

Гены, мутации в которых приводят к развитию изолированного ВГГ, можно разделить на две основные группы, в зависимости от биологической функции в системе нейронов ГнРГ. Первую группу составляют гены, участвующие в онтогенезе, миграции и выживании нейронов ГнРГ (AMH/AMHR2, ANOS1, CCDC141, CHL1, DCC/NTN1, FEZF1, HS6ST1, IGSF10, GLI3, NDNF, NRP1/NRP2, NSMF, PLXNA1/PLXNA3, CHD7, FGF8/FGFR1, FGF17, SEMA3А/SEMA3F, SEMA7A, SEMA3E, SOX10, SMCHD1, TCF12, TUBB3, PROKR2, AXL, DUSP6, SPRY4). Во вторую группу входят гены, участвующие в действии/передаче сигналов ГнРГ в нормально развитых нейронах ГнРГ: DMXL2, GNRH1, KISS1, KISS1R, KLB, LEP/LEPR, NROB1, PCSK1, TAC3, TACR3, POLR3A, POLR3B [4]. В структуре ВГГ наиболее часто встречаются формы заболевания, обусловленные патогенными вариантами в генах первой группы, что было продемонстрировано и в результате российского исследования: у 60,9% пациентов с ВГГ были выявлены мутации в генах, ответственных за развитие и миграцию ГнРГ-нейронов [5].

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм может быть клинически изолированным или сочетаться с гипо- или аносмией (синдром Каллмана), а также быть одним из признаков мультисистемных заболеваний/синдромов: септооптической дисплазии, CHARGE-синдрома, DAX-синдрома, Коффина-Сириса, лейкодистрофии и других состояний, клинические проявления которых включают нарушение слуха, зрения, когнитивных способностей, эпилепсию, расщелину неба, гипо- или олигодентию, пороки развития внутренних органов, надпочечниковую недостаточность [1][6–9].

Пациентка А. направлена на консультацию детского эндокринолога для уточнения причины аменореи в возрасте 17 лет.

Анамнез жизни. Девочка от второй беременности, протекавшей с угрозой прерывания на пятом месяце из-за тонкой плаценты, первых родов на сроке 38 недель путем кесарева сечения из-за неоткрытия шейки матки. При рождении длина тела — 56 см (+3,76 SDS), вес — 3250 г (+0,36 SDS). На грудном вскармливании — до 5 месяцев. Голову уверенно удерживает с 2 месяцев, садится с 6 месяцев, ходит с 11 месяцев. Нервно-психическое развитие также протекало в соответствии с возрастом. В 5 месяцев появился первый зуб, затем до года зубов не было. Не было зачатка верхнего молочного клыка, что было подтверждено рентгенологическим исследованием. Смена молочных зубов — с 6–7 лет. В настоящее время все коренные зубы имеются. С 12-летнего возраста пациентка наблюдается у офтальмолога в связи с миопией (в настоящее время на фоне использования ночных корректирующих линз миопия OU (-7,25) не прогрессирует). Из анамнеза также известно, что пациентка является единственной дочерью у своих родителей, подобного заболевания в семье не было, отец пациентки умер от заболевания печени.

Анамнез заболевания. Впервые пациентка обратилась к гинекологу в возрасте 16 лет по поводу отсутствия менструаций. На момент обращения рост составлял 150 см (SDS=-2,03), вес — 52,3 кг, ИМТ — 23 кг/м² (SDS=0,88). Половое развитие соответствовало стадии В 3, Р 3. Выполнены исследования: 1) УЗИ органов малого таза. Размеры матки 14х12х8 мм. М-эхо — 0,9 мм, длина шейки матки — 15 мм, ширина — 11 мм, передне-задний размер — 6 мм. Правый яичник 22х12х13 мм, объем — 1,8 см³, гипоэхогенный, единичные фолликулы диаметром до 2 мм, левый яичник 13х6х9 мм, объем — 0,4 см³, гипоэхогенный, единичные фолликулы диаметром до 2 мм; 2) гормональный анализ крови: ФСГ — 5,77 мМЕ/мл (1,5–12,8 мМЕ/мл), ЛГ — 2,0 мМЕ/мл (2,0–6,3 мМЕ/мл), эстрадиол — 11,34 пмоль/л (50–220 пмоль/л), ТТГ — 3,292 мкМЕ/мл, свТ4 — 13,22 пмоль/л 3) кариотип — 46,ХХ. Пациентке диагностирована первичная аменорея. Проба с аналогом ГнРГ не проведена. Начата терапия 0,1% трансдермальным гелем эстрадиола гемигидрата. В последующем добавлен пероральный прием дидрогестерона с 14 по 28 день менструального цикла, который пациентка принимала в течение 7 мес, после чего была переведена на лечение комбинированным препаратом эстрадиола 2 мг/дидрогестерона 10 мг.

На фоне данной схемы лечения на УЗИ органов малого таза увеличились размеры: матки — до 29х30х19 мм, М-эхо — до 3,6 мм, шейки матки: длина — до 24 мм, ширина — до 19 мм, передне-задний — до 23 мм. Правый яичник 24х14х16 мм, объем — 2,8 см³, единичные фолликулы диаметром 3–5 мм (до 2 антральных фолликула в одном срезе). Левый яичник 21х13х12 мм, объем — 1,7 см³, единичные фолликулы диаметром 2–4 мм.

Была рекомендована консультация эндокринолога для исключения эндокринной причины аменореи.

При сборе анамнеза установлено, что у мамы и тети по маминой линии менструации с 16–17 лет. У мамы миопия, нет зачатков зубов мудрости. Наследственность по другой эндокринной патологии не отягощена.

Рост — 160 см (SDS=-0,76), вес — 57 кг, ИМТ — 22 кг/м² (SDS=0,47). Скорость роста — 10 см/год. Пропорционального телосложения, удовлетворительного питания. Кожа физиологической окраски, нормальной влажности. Отмечаются густые ресницы, рост в 3 ряда. АД — 90/60 мм рт.ст. Щитовидная железа не увеличена. Половое развитие (на фоне проведенной заместительной гормональной терапии): В 4, Р 4.

На фоне отмены заместительной гормональной терапии в течение двух месяцев проведена проба с аналогом ГнРГ. Уровень ЛГ исходно 0, через 1 и 4 часа соответственно 0,12 и 0,12 мМЕ/мл. Уровень ФСГ исходно 0,22 мМЕ/мл, через 1 и 4 часа соответственно 0,421 и 0,36 мМЕ/мл. Уровень эстрадиола составлял 9,2 пмоль/л (80–330 пмоль/л). На основании данных результатов диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм.

В рамках программы «АльфаЭндо» в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России проведено исследование ДНК пациентки методом массового параллельного секвенирования (панель «Гипогонадотропный гипогонадизм»).> В гене POLR3B (NM_018082.6) обнаружены ранее описанные в литературе патогенные варианты: c.1568T>A и c.2084-6A>G в гетерозиготном состоянии. По результатам автоматического секвенирования по Сэнгеру у пациентки подтверждено наличие обоих вариантов, у ее матери — только одного варианта c.1568T>A в гетерозиготном состоянии, что позволило сделать вывод о компаунд-гетерозиготном состоянии вариантов c.1568T>A и c.2084-6A>G в гене POLR3B у пациентки.

Биаллельные мутации в гене POLR3B описаны при гипогонадотропном гипогонадизме и/или гипомиелинизирующей лейкодистрофии с олигодонтией или без нее (#614381) с аутосомно-рецессивным типом наследования.

С учетом литературных данных о развитии лейкодистрофии при биаллельных мутациях в гене POLR3B проведена оценка неврологического статуса пациентки и выполнена МРТ головного мозга. При отсутствии жалоб у пациентки обнаружены окуломоторные нарушения: отсутствие плавности следящих движений глазных яблок, билатеральный горизонтальный нистагм и легкая статическая сенситивная атаксия, двигательных, рефлекторных нарушений в конечностях не выявлено. По данным МРТ головного мозга выявлено симметричное поражение перивентрикулярного и юкстакортикального белого вещества лобных, теменных, височных долей, гипотрофия мозжечка, уменьшения размеров гипофиза (сагиттальный размер гипофиза 8 мм, вертикальный 3–4 мм, фронтальный 12 мм) (рис. 1).

Представлено первое в России описание одной из редких форм ВГГ вследствие патогенных биаллельных вариантов в гене POLR3B. По зарубежным литературным данным, данная форма встречается всего у 0,7–1,1% пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом [10][11]. ВГГ развивается в результате нарушений секреции или действия ГнРГ, точный механизм развития которых до конца не ясен. Можно предположить, что причиной является нарушение двунаправленной связи между аксоном и миелином, когда повреждение миелина вызывает дегенерацию аксонов, а дегенерация аксонов приводит к потере миелина [12]. Вероятно, данным механизмом можно объяснить снижение базальных уровней ЛГ и ФСГ в динамике, а также низкий гормональный ответ на стимуляцию с аналогом ГнРГ у представленной пациентки.

Особенностью данного заболевания является сочетание гипогонадизма с гипомиелинизирующей лейкодистрофией. Гипомиелинизирующие лейкодистрофии — группа генетически гетерогенных заболеваний, характеризующихся нарушением образования миелина центральной нервной системы. Известно несколько десятков генов, патогенные мутации в которых приводят к развитию этих заболеваний (https://www.omim.org/entry/312080, дата обращения 03.05.2024). Биаллельные патогенные мутации в генах POLR3B, POLR3А, а также POLR1C приводят к развитию лейкодистрофии, ассоциированной с РНК-полимеразой III (Pol III), которая характеризуется гипомиелинизацией, гипо- или олигодентией и гипогонадотропным гипогонадизмом (hypomyelination, hypodontia, hypogonadotropic hypogonadism, 4H лейкодистрофия) [13].

РНК-полимераза III транскрибирует небольшие нетранслируемые РНК, участвующие в регуляции основных клеточных процессов (транскрипции, процессинга РНК и трансляции), необходимых для синтеза полноценных белков миелина центральной нервной системы [14]. Фермент состоит из 17 субъединиц. Ген POLR3B кодирует вторую по величине субъединицу Pol III, которая совместно с самой крупной субъединицей (POLR3А), кодируемой геном POLR3А, составляют каталитический центр фермента. Механизм влияния сниженной функции Pol III на олигодендроциты, изучен недостаточно, но в исследовании Macintosh J. et al. (2023) показано, что снижение экспрессии фермента изменяло скорость пролиферации клеток-предшественников олигодендроцитов и нарушало дифференцировку клеток-предшественников в зрелые олигодендроциты [15].

POLR3B — ассоциированная лейкодистрофия преобладает среди пациентов с 4H лейкодистрофией, что было показано в двух исследованиях. В международном обсервационном исследовании 105 пациентов с молекулярно-генетически подтвержденными случаями болезни: у 43 пациентов заболевание было обусловлено мутациями в гене POLR3A и у 62 пациентов — в гене POLR3B. Отмечено, что большинство из этих пациентов имели европейское происхождение (53 человека из 62) [13]. По результатам многоцентрового ретроспективного исследования с участием 150 пациентов с 4H лейкодистрофией показано, что у 37,3% пациентов причиной заболевания явились патогенные мутации в гене POLR3A, у 54% — в гене POLR3B и у 8,7% — в гене POLR1C [16].

4H лейкодистрофия характеризуется клиническим полиморфизмом: по возрасту дебюта заболевания, спектру и степени выраженности симптомов болезни. Возраст начала заболевания обычно варьирует от младенчества до детства, но в ряде случаев, как и у наблюдаемой нами пациентки, симптомы болезни могут возникнуть в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте. Гипомиелинизация является обязательным проявлением заболевания, несмотря на некоторые различия по степени и частоте вовлеченности участков белого вещества, в том числе мозжечка, мозолистого тела у пациентов с мутациями в генах POLR3B и POLR3A [13]. Дебют заболевания у большинства пациентов начинается с неврологической симптоматики: задержка развития, мозжечковые симптомы: интенционный тремор, дисметрия, а также нарушения следящих движений глазных яблок и нистагм. Пирамидные и экстрапирамидные нарушения могут развиваться позднее, приводя к потере амбулаторности в конце первого — в начале второго десятилетия жизни. Когнитивные способности варьируются от нормальных до трудностей с обучением или от легкой до умеренной умственной отсталости (наиболее часто), с медленным ухудшением состояния. У наблюдаемой нами пациентки, несмотря на отсутствие жалоб, выявлены окуломоторные нарушения, нистагм и легкая атаксия. Основным клиническим проявлением болезни у нее явился гипогонадотропный гипогонадизм.

К другим проявлениям данного синдрома у нашей пациентки относилось отсутствие зачатка верхнего молочного клыка. Зубные аномалии при данном синдроме характеризуются широким спектром: описано наличие натальных зубов, задержка прорезывания зубов с неправильным порядком прорезывания молочных зубов, гиподонтия и олигодонтия [13].

У 87% пациентов отмечалась близорукость, часто выраженная и обычно прогрессирующая, что также отмечалось и у нашей пациентки. Помимо близорукости у пациентов (пожилых) описана атрофия зрительного нерва, иногда развивалась катаракта. Низкий рост описан у половины пациентов, что чаще наблюдалось у детей с дебютом заболевания в возрасте до 3 лет [13]. Учитывая нормальный рост и высокую скорость роста у нашей пациентки, исследование уровня инсулиноподбного фактора роста 1 и стимулированной секреции гормона роста не проводилось.

В гене POLR3B описано более 70 патогенных и вероятно патогенных вариантов: большинство пациентов являются компаунд-гетерозиготами (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar, дата обращения 01.06.2024). Возраст манифестации клинических проявлений болезни варьировал от дебюта внегонадных проявлений в раннем возрасте до появления первых признаков в виде задержки полового развития, как произошло у нашей пациентки [13]. Мягкое течение заболевания в описываемом нами случае обусловлено вариантом c.1568T>A (p.Val523Glu), наличие которого в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии чаще приводит к подобному фенотипу [13].

Описанный случай демонстрирует недостаточную диагностику ВГГ у девушек, обусловленную возможностью спонтанного телархе, а также низкой осведомленностью врачей-гинекологов о современных возможностях диагностики ВГГ, в том числе о методах молекулярно-генетического исследования. Идентификация генетической природы различных вариантов ВГГ позволяет не только подтвердить диагноз и установить причину гипогонадизма, но и диагностировать и прогнозировать течение коморбидных состояний.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в получение, анализ и интерпретацию результатов, поиск и оценку данных литературы, написание статьи или внесение в рукопись существенных (важных) правок с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».