В 1995 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила СД пандемией неинфекционной природы. С каждым годом количество больных СД во всем мире прогрессивно увеличивается во всех возрастных группах. Общая численность пациентов с СД в Российской Федерации (РФ), состоящих на диспансерном учете, на 01.01.2021 г. составила 4 799 552 (3,23% населения РФ), на 01.01.2022 г. — 4 871 863 (3,35% населения РФ), на 01.01.2023 г. — 4 962 762 человек (3,31% населения РФ) [1].

Синдром диабетической стопы (СДС) считается одним из наиболее серьезных осложнений СД и является следствием патологических изменений периферической нервной системы, дистального сосудистого русла, а также костно-суставного аппарата стопы, что представляет угрозу развития язвенно-некротических процессов и гангрены. Одним из главных факторов риска развития СДС является наличие у пациентов заболеваний артерий нижних конечностей (ЗАНК) [2].

ЗАНК также относятся к числу достаточно частых и наиболее опасных осложнений СД. Частота ЗАНК среди пациентов с СД значительно выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена [2], поскольку перфузия средних и мелких сосудов у пациентов с диабетом уже нарушена. ЗАНК при СД характеризуются малосимптомным либо бессимптомным течением, ранним началом и быстрым прогрессированием атеросклеротических изменений, преобладанием окклюзий артерий над стенозами и высокой постампутационной смертностью [3].

В свою очередь критическая ишемия нижних конечностей (КИНК) представляет собой наиболее тяжелую форму ЗАНК и сопровождается нарушением проходимости магистральных артерий, обычно коррелирующего с прогрессированием атеросклероза. КИНК является независимым фактором риска высокой ампутации у пациентов с СД.

В ряде случаев при КИНК путем хирургического вмешательства не удается достичь значимой реваскуляризации, либо у пациентов изначально имеются противопоказания к оперативному лечению.

На сегодняшний день альтернативным нехирургическим методом лечения у данной категории лиц может стать клеточная терапия [4]. Одним из новейших методов, который активно развивается во всем мире в последние десятилетия, является терапия с применением стромальных клеток.

За последнее десятилетие проведено множество клинических исследований применения клеточных препаратов с различным составом, дозировкой и способами введения.

В данной статье представлен обзор клинических исследований, посвященных применению клеточной терапии для лечения КИНК при СД за последние годы.

В настоящее время хирургические методы лечения, такие как эндоваскулярная реваскуляризация, баллонная ангиопластика, установка стентов с лекарственным покрытием, остаются первостепенными в стратегии лечения пациентов с КИНК и СД [4–5]. Важным фактором в послеоперационном периоде для пациентов после реваскуляризации является активное динамическое наблюдение, что позволяет при необходимости провести своевременное повторное вмешательство либо иную коррекцию тактики лечения [6]. Однако, несмотря на то что в большинстве случаев благодаря реваскуляризации удается повысить выживаемость данной категории пациентов, избежать ампутации удается не всегда [7]. К тому же при хирургическом вмешательстве дополнительно возрастает вероятность повреждения сосудов, что в итоге также может привести к увеличению частоты ампутаций [8].

Статистически СД является основной причиной потери нижних конечностей во всем мире. Ежегодно более миллиона пациентов с СД подвергаются ампутации нижних конечностей [9]. На сегодняшний день высокие ампутации нижних конечностей в РФ приходится выполнять с частотой до 25% у пациентов с критической ишемией на фоне облитерирующего атеросклероза магистральных артерий нижних конечностей и до 50% — при распространенном гнойно-некротическом поражении тканей у больных с СДС [10].

В связи с этим возникает потребность в нехирургических методах лечения, одним из которых является клеточная терапия. Во всем мире ведется поиск альтернатив для пациентов без возможности проведения реваскуляризации. Во многих публикациях авторы приходят к выводу, что терапевтическое лечение, в том числе применение генных и клеточных препаратов, снижает частоту ампутаций у таких пациентов за счет улучшения артериальной перфузии и заживления ран [11]. В связи с острой необходимостью новых методов лечения проводится большое количество исследований по безопасности и эффективности клеточной терапии. В недавнем обзоре рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и метаанализов (МА) на основании изученного материала Shi H. et al. пришли к выводу, что применение стволовых клеток у пациентов с СДС эффективно и безопасно [12].

Среди различных препаратов клеточной терапии мезенхимальные стромальные клетки (МСК) обладают наибольшим потенциалом в лечении различных заболеваний, в том числе диабетических язв и КИНК при СД, благодаря их роли в регенерации тканей путем стимуляции ангиогенеза и иммуномодуляции [13–16]. В 2017 г. Максимовой Н.В. и соавт. в рамках клинического исследования была доказана эффективность аутологичных МСК в заживлении диабетических язв [17]. Также в рамках обзора клинических исследований применения МСК для лечения диабетических язв в 2022 г. Красильникова О.А. и соавт. пришли к выводу, что местное применение МСК способствует только заживлению язвенных дефектов, в то время как внутримышечные и внутриартериальные инъекции МСК или мононуклеарных клеток могут разорвать патофизиологическую цепочку, ведущую от недостаточного кровоснабжения к развитию трофических изменений [18].

По данным большого количества проведенных исследований, установлена безопасность и целесообразность терапии аутологичными и аллогенными МСК [19], однако многие авторы приходят к выводу о важности проведения новых исследований для оптимизации процедуры лечения, а также для того, чтобы иметь возможность предложить новое поколение стволовых клеток, которые можно было бы регулярно использовать в экономически эффективной и безопасной терапии, направленной на лечение КИНК при СД.

На сегодняшний день уже существуют зарегистрированные препараты мезенхимальных стромальных клеток в Индии и Германии, которые активно используются в лечении пациентов с различными хроническими заболеваниями, в том числе с СД и КИНК [20–21]. Также в настоящее время в мире проводится ряд регистрационных и пилотных академических исследований новых клеточных препаратов.

Целью данной статьи является анализ проведенных клинических исследований применения клеточной терапии для лечения КИНК при СД для оценки данного метода лечения в долгосрочной перспективе.

Для анализа публикаций был проведен поиск в электронных базах данных PubMed, SCOPUS, ClinicalTrials и ScienceDirect с целью выявления опубликованных данных клинических испытаний, научных исследований и обзорных статей, посвященных применению стромальных и мононуклеарных клеток для лечения КИНК. В результате поиска было получено 489 результатов. Из них было исключено 65 незавершенных исследований. В результате прочтения заголовков и аннотаций из 424 статей было отобрано 51 исследование. Из них после полного прочтения по различным причинам (неподходящий диагноз, неподходящая модель проведения исследования, неподходящий состав клеточного препарата и др.) было исключено 29 исследований. Оставшиеся 22 клинических исследования были включены в данный обзор.

Механизм отбора публикаций для включения в обзор представлен на рис. 1.

Данные о проведенных клинических исследованиях с использованием клеточной терапии представлены в табл. 1 (Приложение 1) [21-40].

Во всех обозреваемых исследованиях применение клеточных препаратов было эффективно, что подтверждается улучшением таких инструментальных показателей, как лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), транскутанная оксиметрия (TcO2), а также увеличением выживаемости пациентов и уменьшением количества ампутаций и летальных исходов на фоне групп контроля, получавших плацебо либо терапию в соответствии со стандартами лечения.

Увеличение ЛПИ у пациентов отмечено в 8 исследованиях, в 1 исследовании у части пациентов наблюдалось снижение ЛПИ, в 2 исследованиях наблюдалось увеличение ЛПИ в исследуемой группе на фоне отсутствия изменений в группе плацебо за весь период наблюдений. Общее улучшение показателей TcO2 у пациентов отмечено в 10 исследованиях.

В половине работ (11 из 22) в группах исследования отмечена значительная роль клеточных препаратов в ранозаживлении: в большинстве исследований количество пациентов с полным или частичным заживлением язвенных дефектов составило от 60 до 100% [21–23][25][29][31][37–39], в то время как в контрольных группах за тот же период наблюдений данные показатели варьируют от 0 до 13% [30–31][36].

В обозреваемых исследованиях также отмечено снижение выраженности болевого синдрома в пораженных конечностях у 70–100% пациентов в группах исследования [25][31–32][37–38][40].

При сравнении общей выживаемости и количества ампутаций у пациентов, получавших клеточные препараты, частота ампутаций и летальных исходов в среднем оказалась на 10% ниже по сравнению с контрольными группами [30][36]. Количество ампутаций и летальных исходов в группах исследования составило от 0 до 40% в течение всего периода наблюдения (в разных исследованиях от 6 месяцев до 10 лет) [27][29–30][32–34][36–37][39].

Согласно проанализированным данным, а также проведенным ранее исследованиям [41], эффективность клеточной терапии может быть выявлена как за короткий промежуток времени после применения клеточного продукта, так и в долгосрочной перспективе. Однако в исследованиях с длительным периодом наблюдения было установлено, что однократного введения клеточного препарата может быть недостаточно для поддержания достигнутых улучшений кровоснабжения пораженной конечности в течение длительного времени [32][34][38–39].

В большинстве исследований (17 из 22) в качестве оценки результата лечения была выбрана выживаемость пациентов за период наблюдений, наличие ампутаций и динамика изменения язвенных дефектов. Эти исходы, на наш взгляд, являются одними из наиболее важных для оценки эффективности клеточных препаратов.

В 14 из 22 исследований в качестве критерия включения пациентов была установлена невозможность проведения реваскуляризации, что в очередной раз подчеркивает важность поиска нехирургических методов лечения данной категории пациентов с КИНК и, на наш взгляд, является одним из основных показаний для применения клеточной терапии. В качестве показания к применению клеточных препаратов также следует рассматривать наличие длительно незаживающих язвенных дефектов [12][17].

В некоторых исследованиях были использованы лабораторные маркеры в качестве конечных точек из-за легкости в получении результатов за довольно короткий промежуток наблюдений [42], однако данные исходы не всегда коррелируют с общим состоянием и исходами лечения пациентов. Поэтому, на наш взгляд, для более точной оценки безопасности и эффективности клеточных препаратов необходимо расширить спектр оцениваемых показателей.

В обозреваемых сравнительных исследованиях не было получено статистически значимых различий в исходах у пациентов в зависимости от способа введения препарата [28–29]. В связи с этим мы полагаем, что внутримышечный способ введения стромальных клеток является предпочтительным по сравнению с внутриартериальным введением, ввиду большей безопасности и меньшего риска развития нежелательных реакций.

Всего в трех исследованиях [24][25][28] большое внимание уделялось оценке развития у пациентов коллатерального кровотока и неоангиогенеза. В то же время инструментальные методы исследования, на наш взгляд, являются важным аспектом в динамическом наблюдении данной категории пациентов. Одним из таких методов может стать оценка транскутанной оксиметрии в динамике, также возможно применение дополнительных методов визуализации [43-45]. Для дополнительной оценки объемной скорости кровотока можно рассмотреть возможность проведения КТ-ангиографии нижних конечностей [24] либо аналогичные методы визуализации коллатерального кровотока у исследуемых групп пациентов.

Имеющиеся результаты доказательной медицины свидетельствуют о безопасности, минимальном количестве осложнений и нежелательных явлений и эффективности клеточной терапии [46–47], что открывает новые возможности для дальнейшего исследования данного метода лечения.

Клеточные технологии могут стать перспективным направлением в лечении пациентов с СД и КИНК в случаях, когда традиционные методы восстановления кровотока имеют ограничения. Проанализированные данные позволяют утверждать о безопасности и эффективности применения клеточной терапии у пациентов с КИНК при СД. На сегодняшний день в мире зарегистрировано 2 препарата для лечения ран и КИНК у больных СД, а также проводится ряд регистрационных исследований в этом направлении. Однако необходимы дальнейшие исследования в более крупных когортах для подтверждения этих данных и проверки этого метода лечения у других пациентов. Тем не менее описанные результаты являются примером успешного ведения пациентов с КИНК в долгосрочной перспективе и имеют большое клиническое значение, поскольку спасение конечностей, снижение смертности и улучшение качества жизни являются основной целью лечения нейроишемической формы СДС.

Источники финансирования. Статья подготовлена на основании результатов, полученных в ходе реализации Соглашения о предоставлении гранта в форме субсидий из федерального бюджета на осуществление государственной поддержки создания и развития научных центров мирового уровня, выполняющих исследования и разработки по приоритетам научно-технологического развития от 20 апреля 2022 г. № 075-15-2022-310.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.