Синдром делеции 22-й хромосомы (синдром del22q11.2) — одна из самых распространенных хромосомных аномалий, возникающая вследствие делеции длинного плеча одной копии 22-й хромосомы. Делеция хромосомы 22q11.2 является самой частой причиной СДД, реже СДД возникает в результате перестроек других хромосом или мутаций в гене TBX1 [1].

Частота встречаемости синдрома del22q11.2 в различных популяциях составляет от 1:3000 до 1:6000 новорожденных [2][3].

В подавляющем большинстве случаев заболевание возникает спорадически, в 10% случаев наследуется от одного из родителей (аутосомно-доминантный тип наследования) [4].

Первые упоминания о пациентах с фенотипом СДД относятся к 1828 г. Полное описание синдрома принадлежит доктору Анджело Ди Джорджи, который в 1965 г. описал пациентов с аплазией тимуса и паращитовидных желёз [5].

Позже к списку ключевых признаков СДД были добавлены ВПС, поддерживая теорию о том, что развитие заболевания связано с нарушением формирования органов, происходящих из 3 жаберной дуги [6].

В начале 1990-х гг. исследования гибридизации флуоресценции in situ (FISH) с использованием зондов в удаляемой области выявили субмикроскопические делеции 22q11.2 как наиболее частую причину СДД [7].

В результате этого открытия появился термин «Синдром делеции 22 хромосомы», объединяющий целый ряд состояний с единым генетическим механизмом и схожими фенотипическими особенностями [8].

Клиническая картина заболевания вариабельна иногда даже в пределах одной семьи.

В современной иммунологии практикуется разделение СДД на полный и частичный. Критерии полного СДД включают в себя тяжелый Т-клеточный иммунодефицит с выраженным снижением или полным отсутствием CD3+Т-клеток в результате гипоплазии/аплазии тимуса (75%), гипопаратиреоз (50%), ВПС (75%). Термин «Частичный синдром Ди Джорджа» подразумевает сочетание типичных клинических признаков без выраженного иммунодефицита [9][16].

Летальность у детей с делецией 22 хромосомы на первом году жизни составляет около 4–5%, фатальные исходы чаще ассоциированы с ВПС, гипокальциемией и развитием трахеомаляции [2].

В качестве наиболее частых причин преждевременной смерти у взрослых пациентов фигурируют острая сердечно-сосудистая недостаточность, инсульт, злокачественные новообразования, пневмония, суицид [10].

Несмотря на широкую доступность генетического тестирования, многие случаи СДД остаются недиагностированными из-за его мультисистемного характера и различной выраженности клинических проявлений. В некоторых случаях диагноз взрослым пациентам устанавливается только после рождения в семье больного ребенка. В настоящее время в литературе описаны более 180 клинических форм синдрома делеции 22-й хромосомы и более 190 симптомов заболевания, которые могут затрагивать практически все органы и системы [11][12].

Наиболее частым эндокринным проявлением СДД является гипопаратиреоз, реже встречаются патология щитовидной железы, задержка роста, ожирение и т.д. [3].

Мы приводим данные пациентки 9 лет с неполной формой делеции 22 хромосомы, когда поводом для обращения к эндокринологу стало раннее появление вторичных половых признаков на фоне декомпенсированного первичного гипотиреоза при отсутствии нарушений фосфорно-кальциевого обмена и ПИД.

Клинико-лабораторное обследование пациентки проводилось в отделении детской эндокринологии (ДЭ) Сеченовского центра материнства и детства (СЦМиД), г. Москва. Генетическое исследование было проведено в частной лаборатории по месту жительства ребенка.

Пациентка 9 лет была направлена в детское эндокринологическое (ДЭ) отделение СЦМиД с жалобами на прогрессирующий набор веса, снижение темпов роста, запоры, сухость кожных покровов, утомляемость, снижение успеваемости в школе. Из анамнеза известно, что ребенок от первой беременности, протекавшей с угрозой прерывания, срочных, самостоятельных родов. Вес при рождении — 2750 г (SDS ИМТ –0,73), рост — 47 см (SDS +0,45). Во время беременности у матери был диагностирован аутоиммунный тиреоидит (АИТ), назначена терапия левотироксином натрия. Рост мамы — 164 см, отца — 182 см. Прогнозируемый средне-родительский рост ребенка — 166,5 см.

После рождения у пациентки были диагностированы множественные пороки развития: ВПС (дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки — прооперирована в 5 месяцев жизни, в настоящее время получает курсами верошпирон); атрезия ануса; ректо-вагинальный свищ (прооперирована в 1,5 года). С раннего возраста отмечались низкие темпы роста, отставание в психомоторном развитии (ходит с 1,5 года, речь с 3 лет), дизартрия, назолалия, снижение слуха, частые респираторные инфекции, требующие антибактериальной терапии.

С 7,0–7,5 года появились жалобы на прогрессирующий набор веса, утомляемость, снижение успеваемости, запоры, увеличение молочных желез. Получала симптоматическую терапию, гормональный профиль не исследовался.

В 8 лет 5 мес родители обратились к эндокринологу в связи с прогрессирующим увеличением молочных желез, отечностью лица и век. Выявлены гиперпролактинемия, повышение уровня ТТГ>100 мЕд/л, антител к ТПО — до 278 МЕ/мл. Также отмечалось повышение эстрадиола до 135 пмоль/л при допубертатных значениях ЛГ и ФСГ. Данные обследования пациентки представлены в таблице 1.

По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением, выявлено эндо-супраселлярное объемное образование достаточно однородной структуры, размером 8*15*23 мм. На основании клинико-лабораторных данных установлен диагноз: синдром Ван Вика-Громбаха на фоне декомпенсированного гипотиреоза вследствие АИТ, рекомендован прием левотироксина натрия в стартовой дозе 25 мкг/сутки. Для дальнейшего обследования девочка направлена в отделение ДЭ СЦМиД.

При поступлении в отделение через 10 дней после начала приема левотироксина обращали на себя внимание сухость кожных покровов, избыток массы тела, укорочение шеи, увеличение нижней трети лица, пастозность лица и век, полуптоз, удлиненное лицо, широкий и выступающий корень носа, широкая переносица, низко посаженные ушные раковины (рис. 1), брадикардия и брадипное (ЧДД 20 в мин., ЧСС 64 в мин., АД 90/60 мм рт.ст.) Щитовидная железа визуально и пальпаторно не увеличена, клинически — гипотиреоз. Половое развитие Танер 2 (В2P2), менструации отсутствовали.

По результатам биохимического и гормонального исследования сохранялись выраженный гипотиреоз и гиперпролактинемия, эстрадиол снизился до допубертатных значений (табл. 1). По данным пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГН-РГ) максимальный выброс ЛГ составил 0,3 мМЕ/мл, что исключало гонадотропинзависимый характер преждевременного полового развития.

По данным УЗИ, щитовидная железа не увеличена (объем — 5,1 см³), выявлены характерные для АИТ изменения структуры по типу «тяжистости».

При проведении УЗИ органов малого таза обращало на себя внимание увеличение яичников (правый 56х32х36 мм, левый 52х29х34 мм) с множественными фолликулами (до 10–12 в срезе) до 18 мм в диаметре.

Костный возраст по атласу TW20 cоставил 7,5 года при паспортном возрасте 8,5 года.

МР-снимки были проконсультированы в ФГАУ НМИЦ имени Н.Н. Бурденко, подтверждена аденома гипофиза, которая была расценена как следствие длительного повышения секреции ТТГ и пролактина на фоне первичного гипотиреоза.

На основании полученных данных пациентке был установлен диагноз:

«Аутоиммунный тиреоиодит, первичный декомпенсированный гипотиреоз. Синдром Ван Вик-Громбаха. Объемное образование гипофиза (вторичная гиперплазия на фоне гипотиреоза?). Гипохромная анемия. Тугоухость 1 ст. Ангиопатия сетчатки. Дисфункция гепатобилиарного тракта. Состояние после хирургического лечения ВПС (пластика дефекта межпредсердной перегородки, дефекта межжелудочковой перегородки) в 2014 г. Частичная реканализация дефекта межпредсердной перегородки, диаметр шунта до 8 мм. Умеренный стеноз легочной артерии».

Попытка увеличения дозы левотироксина до 50 мкг/сутки сопровождалась развитием тахикардии до 120–130 в минуту, в связи с чем к моменту выписки из отделения доза препарата снижена до 37,5 мкг/сутки. В дальнейшем девочка продолжала наблюдаться амбулаторно с коррекцией заместительной терапии на основании результатов гормонального профиля (табл. 1).

Принимая во внимание особенности фенотипа, несоответствие фактического роста ребенка среднеродительскому, множественные врожденные пороки развития (ВПР), наличие патологии щитовидной железы, заподозрена неполная форма синдрома делеции 22q.11.21.

По результатам полноэкзомного секвенирования получены данные в пользу наличия гетерозиготной делеции региона 22q.11.2, захватывающей в том числе ген TBX1. В дальнейшем делеция 22 хромосомы была подтверждена методом MLPA с использованием набора реактивов P250-B2 DiGeorge probemix: обнаружена делеция NC_000022.10:g.(?_19241636)_(21349221_?)del (GRCh37/hg19), включающая в себя регион LCR22-A-D, в гетерозиготном состоянии. Данный патогенный вариант был раннее описан в гетерозиготном состоянии у пациентов с синдромом Ди Джорджи и велокардиофациальным синдромом.

С родителями ребенка были обсуждены риски развития гипопаратиреоза, рекомендован контроль показателей кальций-фосфорного обмена, осмотр отоларинголога в связи с наличием назолалии, консультация иммунолога для исключения ПИД.

При обследовании через 6 месяцев на фоне регулярного приема левотироксина в дозе 62,5 мкг в сутки отмечена хорошая динамика роста, нормализация веса и ранее измененных лабораторных показателей (табл. 1, рис. 2, рис. 3).

Впервые выявлено снижение уровня паратгормона до 0,5 пмоль/л (1,48–7,63), при этом показатели кальций-фосфорного обмена находились в пределах референсных значений, в связи с чем пациентке был рекомендован прием неактивной формы витамина Д3 в профилактической дозировке, наблюдение в динамике.

По результатам МРТ головного мозга и гипофиза, проведенного в 9 лет на фоне терапии левотироксином, микроаденома (в левой половине гипофиза отмечается очаг 2,4 мм с пониженным МР-сигналом в Т1ВИ, после контрастного усиления — не накапливающий контрастный препарат).

По поводу дизартрии, назолалии, пациентка консультирована отоларингологом, выявлен еще один ВПР — скрытая расщелина нёба, по поводу которой в 9,3 года проведено оперативное лечение.

Полиморфизм клинических проявлений при синдроме делеции 22 хромосомы связан с «поломкой генома» в области q11.2 длинного плеча хромосомы 22. Типы и размеры делеций демонстрируют высокую степень вариабельности из-за нескольких повторяющихся последовательностей с низким числом копий (LCR22A, LCR22B, LCR22C, LCR22D, LCR22E и LCR22F) [13]. У большинства пациентов (около 90%) обнаруживается гетерозиготная делеция размером примерно 3 Мб, включающая около 46 генов, что приблизительно соответствует 3 млн пар нуклеиновых оснований [14]. В 10–12% случаев встречаются более короткие делеции, которые составляют 1,5–2 млн парных оснований [15][16].

Согласно литературным данным, тяжесть клинических проявлений не коррелирует с размером делеции, кроме того, фенотипические признаки могут варьировать даже в пределах одной семьи [17][18].

Наиболее изученным геном в области делеции 22q11.2 является TBX1, кодирующий фактор транскрипции T-box.

Регулируя экспрессию факторов роста и факторов транскрипции, участвующих в развитии сердца, тимуса, паращитовидной железы и неба, TBX-1 является ведущим геном, ответственным за фенотипические признаки заболевания (рис. 4) [19].

Менее 1% пациентов с микроделецией 22q11.2 имеют классический фенотип с тяжелым ПИД, ВПС и гипопаратиреозом. Без трансплантации гемопоэтических клеток такие пациенты погибают в течение первого года жизни [20].

Термин «Частичный синдром Ди Джорджа» используется у пациентов, если они имеют сочетание типичных признаков, но без ПИД [21].

Дополнительные проявления синдрома включают пре- и постнатальную задержку роста, пороки развития мочеполовой системы, пищеварительного тракта, нёбные аномалии (явная расщелина нёба, скрытая подслизистая расщелина нёба, раздвоенный язычок, небно-глоточная дисфункция), снижение слуха, лицевой дизморфизм, сколиоз, полидактилию, микроцефалию, мышечную гипотонию, когнитивный дефицит, особенности поведения и т.д. (табл. 2) [22].

К наиболее частым эндокринным проявлениям синдрома относятся гипопаратиреоз, патология щитовидной железы и задержка роста. Гораздо реже встречаются ожирение, сахарный диабет (СД), нарушения полового развития, азооспермия [23][24].

Так, Chen X. и соавт. описали случай первичного гипогонадизма у взрослого мужчины с синдромом делеции 22 хромосомы в результате двусторонней атрофии яичек [25].

Гипопаратиреоз, обусловленный гипоплазией или аплазией паращитовидных желез, является ведущим эндокринным проявлением СДД и встречается в 60–65% случаев заболевания. По данным литературы, гипопаратиреоз чаще встречается в неонатальном периоде и в первые годы жизни ребенка, хотя описаны случаи манифестации заболевания у подростков и взрослых пациентов [3][26].

Первичный гипотиреоз при синдроме делеции 22q11.2 развивается вследствие дефекта развития глоточных дуг или аутоиммунного поражения щитовидной железы в результате нарушения продукции Т-клеток и также является одним из характерных проявлений синдрома. По различным данным гипотиреоз встречается у 0,7–9,5% пациентов с синдромом делеции 22q11.2, гиперфункция щитовидной железы описана примерно в 1,8% случаев [3][9][27][28].

Выраженность клинических проявлений может варьировать от носительства антител без нарушения тиреоидного статуса до тяжелого гипо- или гипертиреоза, что мы наблюдали в нашем клиническом случае [29].

Помимо аутоиммунного поражения щитовидной железы, нарушения Т-клеточного звена иммунитета у пациентов с синдромом del 22q11.2 могут быть ассоциированы с такими аутоиммунными заболеваниями, как бронхиальная астма, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ЮРА, аутоиммунные гемолитические анемии и т.д. [30].

Задержка роста у пациентов с синдромом del 22q11.2 описана в 36–41% случаев и чаще ассоциирована со ЗВУР, конституциональной задержкой роста (КЗР), декомпенсацией ВПС или нарушением питания в результате врожденных аномалий развития носоглотки [31][32][33]. Наличие дефицита гормона роста у пациентов с синдромом del 22q11.2 описано приблизительно в 4% случаев, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики причин задержки роста и выбора оптимальной тактики ведения таких больных [3][34].

Исследование, проведенное с 1994 по 2020 гг. среди тайванских детей с синдромом del 22q11.2, продемонстрировало более выраженную задержку роста у пациентов первых 10 лет жизни по сравнению со старшей возрастной группой [35].

Так, оценка стандартного отклонения роста (SDS роста) у 27 пациентов в возрасте младше трех лет составила -2,14±2,56, у 41 пациента в возрасте от трех до десяти лет -2,05±1,53, у 24 пациентов в возрасте от десяти до восемнадцати лет -1,33±1,07 и -1,19±1,03 у 34 пациентов в возрасте старше 18 лет (P<0,05) [35]. Такая модель роста может быть частично объяснена ЗВУР (25 из 138 пациентов (18%)), КЗР или нарушением статуса питания из-за множественных врожденных аномалий, которые улучшались с возрастом [32][33]. Тем не менее конечный рост пациентов в исследуемой группе был ниже целевого, что соответствовало предыдущим сообщениям [24]. Дефицит гормона роста в данном исследовании не был выявлен [35].

Впервые наличие СТГ-дефицита у 4 пациентов с del 22q11.2 было описано в 1998 г. SA Weinzimer и соавт. [34]. Пациенты имели задержку роста >-2,0 SDS, низкий уровень ИФР-1 и отсутствие нутритивных нарушений. У одного из 4 пациентов, по данным МРТ головного мозга, была выявлена гипоплазия передней доли гипофиза, у другого — гипоплазия передней доли гипофиза в сочетании с эктопией нейрогипофиза. Катамнестическое наблюдение за пациентами в течение 2 лет выявило устойчивое улучшение скорости роста у трех детей, получавших терапию рекомбинантным гормоном роста (рГР). Родители 4-го пациента от терапии соматропином отказались [34].

Впоследствии СТГ — дефицит у пациентов с синдромом del 22q11.2 был описан еще рядом авторов [36][37].

Основные клинические проявления синдрома Ди Джорджи представлены в таблице 2.

Синдром Ван-Вика–Громбаха (ВВГ) представляет собой редкое эндокринное расстройство, при котором тяжелый первичный гипотиреоз приводит к симптомам преждевременного полового созревания. Впервые это состояние было зафиксировано еще в 1905 году, [38] однако ранние описания ограничивались клиническими наблюдениями. Лишь спустя более полувека, в 1960 году, исследователи J. Van Wyk и M. Grumbach предложили научное объяснение данного феномена. Согласно их гипотезе, ключевым механизмом развития синдрома является гормональный перекрест на уровне гипофиза: при выраженном гипотиреозе избыток тиролиберина (ТРГ) стимулирует не только синтез ТТГ, но и аномальную секрецию пролактина и гонадотропинов. Дополнительным фактором служит замедленный метаболизм эстрогенов, что усиливает их воздействие на ткани-мишени [39].

Со временем синдром ВВГ стал предметом многочисленных исследований, а его клинические и биохимические особенности были детально изучены в зарубежной и отечественной медицинской литературе [40][41][42].

В нашем клиническом случае поводом для обращения к эндокринологу послужило раннее появление вторичных половых признаков на фоне тяжелого первичного гипотиреоза в результате ХАИТ. У пациентки отсутствовали такие признаки синдрома делеции 22 хромосомы, как гипопаратиреоз и первичный иммунодефицит, что отсрочило своевременную постановку диагноза.

Учитывая анамнез заболевания, фенотипические особенности ребенка и полученные клинико-лабораторные данные, дифференциальный диагноз проводился между синдромами, сопровождающимися задержкой роста, лицевым дисморфизмом и ВПР, включая аномалии развития сердца и атрезию ануса. Среди возможных диагнозов рассматривались синдром Кабуки, синдром Вильямса, CHARGE-синдром, синдром Нунан и синдром Смита-Лемли-Опица (табл. 3). В связи с отсутствием у пациентки характерных фенотипических признаков, типичных для перечисленных синдромов, основным предположением стал синдром делеции 22-й хромосомы. Данный диагноз впоследствии был подтвержден результатами молекулярно-генетического исследования.

Генетическая верификация диагноза позволила составить дальнейший план ведения пациентки, чтобы своевременно скорректировать такие частые компоненты синдрома, как иммунная дисфункция и гипокальциемия, что потенциально снизит риск развития жизнеугрожающих осложнений.

Данный клинический случай демонстрирует вариабельность клинической симптоматики у пациентов с синдромом делеции 22-й хромосомы, когда отсутствие таких ведущих проявлений заболевания, как ПИД и гипопаратиреоз, не позволило заподозрить диагноз клинически на протяжении 8,5 года наблюдения до манифестации ППР на фоне декомпенсированного гипотиреоза. Привлечение мультидисциплинарной команды к наблюдению за пациентами с множественными ВПР и особенностями фенотипа, а также широкое внедрение методов генетического тестирования в повседневную клиническую практику позволит заподозрить заболевание до развития тяжелых осложнений синдрома и разработать персонализированный план ведения таких больных.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Законный представитель пациента добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».