Синдром Каллера-Джонса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, развивающееся вследствие вариантных замен в гене GLI2. Синдром характеризуется выраженной вариабельностью клинического фенотипа. Характерен гипопитуитаризм — от изолированного дефицита гормона роста до множественного дефицита гормонов гипофиза. Описана ассоциация с полидактилией, лицевыми дисморфизмами, умственной отсталостью, аномалиями гипоталамо-гипофизарной области, пороками развития внутренних органов [1][2]. Все описания пациентов с синдромом Каллера-Джонса в мировой литературе свидетельствуют о неполной пенетрантности и высокой вариабельности экспрессии гена GLI2, что, в частности, связывают с влиянием сочетания множества факторов — экологических, генетических (например, варианты в других локусах или дигенное наследование) [2].

GLI2 (OMIM 165230) — это ген семейства GLI-Kruppel, картированный на длинном плече 2 хромосомы (2q14.2) [2]. Свое название GLI2 получил от глиомы головного мозга, в ткани которой впервые была выявлена повышенная экспрессия данного гена [3]. Кодируемый геном одноименный белок представляет собой фактор транскрипции цинковых пальцев, обладающий транскрипционно-репрессивной активностью на амино-конце и транскрипционно-активирующей активностью на карбоксильном конце [4] .

GLI2 является членом семейства белков GLI (включает также GLI1 и GLI3), которые участвуют в сигнальном пути Sonic Hedgehog (SHH), регулирующем дифференцировку, пролиферацию и полярность стволовых клеток хорды и дна пластинки в развивающемся спинном мозге [3]. Помимо этого, GLI2 играет решающую роль в развитии промежуточного мозга и дистальных отделов конечностей во время эмбриогенеза [5].

Ген GLI2 участвует в развитии гипофиза, что впервые было показано на мышиной модели: у эмбрионов мышей вследствие аберраций в гене GLI2 отмечалась гипоплазия аденогипофиза [6].

Culler F. и Jones K. первыми в 1984 г. описали когорту людей с триадой признаков: полидактилия, гипопитуитаризм и дисморфические черты лица (гипоплазия средней части лица, гипоплазия спинки носа, широко расставленные ноздри, широкие надбровные дуги, гипотелоризм глаз) с аутосомно-доминантным типом наследования [7]. Результаты многолетних исследований позволили доказать, что синдром Каллера-Джонса ассоциирован с гетерозиготными вариантами в гене GLI2, а также значительно расширить представление о фенотипе синдрома и включить в него ряд других признаков (рис. 1). Все симптомы при данном синдроме можно разделить на две большие группы [4][8–11]:

- ассоциированные с гипопитуитаризмом: дефицит тропных гормонов гипофиза, изменения гипофиза по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга (синдром «прерывания» ножки гипофиза), гипогликемии (и ассоциированная с ними задержка психомоторного развития), холестаз, микропения, крипторхизм;

- пороки других органов: дефекты срединной линии (расщелины верхней губы, твердого и мягкого неба), дисморфические черты лица, микроцефалия, голопрозэнцефалия (ГПЭ), эпилепсия, аномалии развития сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, пороки развития зрительного аппарата.

Гетерозиготные варианты в гене GLI2 могут наследоваться по аутосомно-доминантному типу или возникать de novo (51% по материнской линии, 40% по отцовской и 9% de novo) [5].

Изучение клинического полиморфизма у пациентов с синдромом Каллера-Джонса.

Исследование проведено у пациентов, проходивших стационарное и/или амбулаторное обследование в Институте детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России за период с сентября 2015 по декабрь 2024 гг.

Популяция: 18 пациентов с вариантными аберрациями в гене GLI2.

Критерий включения: пациенты с подтвержденными генетически синдромом Каллера-Джонса (изменения нуклеотидной последовательности в гене GLI2).

Критерий исключения: пациенты с вариантными аберрациями в других генах, ассоциированных с врожденными формами гипопитуитаризма.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций): сплошной.

Одноцентровое одномоментное несравнительное исследование.

Протокол исследования включал в себя сбор клинико-анамнестических данных, физикальное обследование с оценкой физического и полового развития, оценку жалоб, подробный сбор анамнеза жизни и заболевания, данных наследственного анамнеза.

Лабораторные исследования проводились всем пациентам в клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе Vitros 3600 Ortho Clinical Diagnostics, «Johnson& Johnson», США, и включали в себя оценку уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (свТ4), пролактина (ПРЛ), кортизола. У девочек старше 13 лет и мальчиков старше 14 лет исследовались уровни лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, тестостерона, эстрадиола.

Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась на аппарате Optima MR450w (GE Healthcare) c напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла. Исследование проводилось в Т1- и Т2-взвешенных режимах по стандартной методике. Описание сделанных на базе других лечебно-профилактических учреждений исследований проводилось при предоставлении цифровых носителей.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Проведено секвенирование ДНК лимфоцитов периферической крови на приборе MiSeq (Illumina, USA) методом парно-концевых чтений с применением авторской панели «Гипопитуитаризм», содержащей праймеры для мультиплексной ПЦР и секвенирования кодирующих последовательностей следующих 23 генов: ACAN, ARNT2, DLK1, DRD2, FOXA2, GH1, GHRH, GHRHR, GHSR, GLI2, HESX1, IGSF1, LHX3, LHX4, OTX2, PAX6, POU1F1, PROP1, RNPC3, SHH, SOX2, SOX3, TBX19. Оценка патогенности вариантов нуклеотидной последовательности проводилась согласно международным и российским рекомендациям [11][12].

Расчет данных производился с помощью статистического пакета Statistica 8 (StatSoft inc., США), MS Exсel 2016 (Microsoft, США). Количественные результаты представлены в виде медианы (Ме) и квартилей [ Q1; Q3], соответствующих 25 и 75 перцентилям. 95-процентный доверительный интервал (ДИ) для относительных частот рассчитан с помощью метода Клоппера–Пирсона с использованием интернет-калькулятора https://www.graphpad.com/quickcalcs/confInterval1.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Протокол №16 от 13.09.2023 года.

В исследование включены 18 детей с вариантными заменами в гене GLI2 (7 девочек; 11 мальчиков), возраст на момент обследования — 8,5 года [ 4,6; 12,4]. Выявленные варианты в гене GLI2 ранее не были описаны в мировой литературе. У 7 пациентов (38,9%) варианты оценивались как вероятно патогенные, у 11 пациентов (61,1%) — как варианты с неопределенной клинической значимостью.

Магнитно-резонансная томография проведена 13 детям. У 11 пациентов (84,6%) были выявлены различные пороки гипоталамо-гипофизарной области:

1) синдром «прерывания» ножки гипофиза (классическая триада) — у 7 детей (53,8%);

2) гипоплазия аденогипофиза — у 2 детей (15,4%);

3) септооптическая дисплазия — у 1 ребенка (7,7%);

4) эктопия нейрогипофиза — у 1 ребенка (7,7%);

5) отсутствие патологии гипоталамо-гипофизарной области — у 2 детей (15,4%).

В таблице 1 представлена подробная характеристика пациентов с синдромом Каллера- Джонса.

Клинические проявления гипопитуитаризма у детей из нашей когорты варьировали от изолированного дефицита гормона роста до множественного дефицита гормонов гипофиза.

Соматотропная недостаточность установлена у всех детей (95% ДИ [83; 100]). Возраст диагностики — 2 года [ 1; 6,5], уровень ИФР-1 на момент диагностики — 15 нг/мл [ 8,9; 25,6]. Динамика ростовых показателей пациентов на фоне терапии соматропином представлена в таблице 2.

Тиреотропная недостаточность диагностирована 13 детям (95% ДИ [ 46; 90]) в возрасте 1,5 лет [ 1; 3,5]. Уровень свободного тироксина на момент диагностики — 8,9 пмоль/л [ 7,5; 11,3].

Вторичный гипокортицизм установлен 10 детям (95% ДИ [ 31; 78]) в возрасте 2 лет [ 1,5; 2,8], уровень кортизола на момент диагностики — 84 нмоль/л [ 47; 152].

Дефицит антидиуретического гормона не был выявлен ни у одного пациента.

У 11 пациентов (95% ДИ [ 35; 82]) диагностирована задержка психомоторного развития. У 8 из них (95% ДИ [ 21; 69]) отмечались гипогликемии в анамнезе, что могло стать причиной отставания в психомоторном развитии. У 3 пациентов эпизоды гипогликемии в неонатальном периоде не фиксировались.

Аномалии челюстно-лицевой области отмечены у 5 детей (95% ДИ [ 9,7; 53]). У двух из них дисморфичность развития характеризовалась расщелинами верхней губы и неба.

У пациентов 3, 17 и 18 клиническая картина характеризуется врожденным пороком мочевыделительной системы (95% ДИ [ 13,5; 41]) в виде пиелоэктазии почки, у 18 пациента также отмечается агенезия левой почки.

Пороки сердечно-сосудистой системы выявлены у 2 пациентов (95% ДИ [ 1,4; 34]). Сопутствующая кардиологическая патология потребовала хирургического вмешательства и включала открытый артериальный проток, открытое овальное окно, умеренную гипоплазию фиброзного кольца трикуспидального клапана и левой легочной артерии у пациентки 5. Гемодинамически незначимый порок (открытое овальное окно) выявлен у пациента 12.

Офтальмологическая патология выявлена у 5 детей (95% ДИ [ 9,7; 53]). Миопический астигматизм установлен 4 детям, у одного из них сочетается со сходящимся содружественным косоглазием. У одной пациентки имеет место гипоплазия зрительных нервов.

Клинические признаки гипогонадотропного гипогонадизма на первом году жизни отмечены у 4 детей (95% ДИ [ 6,4; 47,6]) и включали в себя крипторхизм и микропению. У одного ребенка клиническая картина характеризовалась также венечной гипоспадией.

Характерный для синдрома Каллера-Джонса фенотипический признак (полидактилия) был выявлен у пациента 17 с вероятно патогенным вариантом и пациента 18 с вариантом неопределенного клинического значения (95% ДИ [ 1,4; 34]) в гене GLI2.

Полученные в ходе исследования результаты демонстрируют клинический полиморфизм синдрома Каллера-Джонса, что совпадает с данными мировой литературы [5][9][14]. Анализ клинических данных показал отсутствие корреляции фенотипических проявлений с патогенностью вариантов гена GLI2 у наших пациентов. У пациента 2 с вероятно патогенным вариантом в гене диагностированы дефициты СТГ, АКТГ и ТТГ, но отсутствовали полидактилия, дисморфические черты лица и другие пороки внутренних органов. Большинство пациентов с вариантами неопределенного клинического значения имеют множественный дефицит гормонов гипофиза в сочетании с пороками развития других органов (табл. 1).

Важно отметить, что GLI2 является геном с частыми нормальными вариациями. Z-score в базе данных gnomAD v4.0.0 составляет 0,49, что указывает на высокую толерантность к миссенс-вариантам.

Патогенные варианты в гене GLI2 могут быть обнаружены у здоровых людей в связи с неполной пенетрантностью гена, однако ее процент в настоящее время неизвестен. Неполная пенетрантность также свидетельствует о том, что для формирования фенотипа, вероятно, необходимо наличие других генетических факторов и факторов окружающей среды [2]. Среди всех пациентов только у пациента 17 была выявлена дополнительная, помимо гена GLI2, аберрация в гене LHX4, гетерозиготные варианты в котором также приводят к развитию гипопитуитаризма. Однако полидактилия, выявленная у пациента, характерна для синдрома Каллера-Джонса и не встречается среди пациентов с аберрациями гена LHX4.

В различных исследованиях случаи пациентов с идентичными вариантами в гене GLI2 приводились в качестве доказательства его неполной пенетрантности и вариабельной экспрессии [9][15][16].

В литературном обзоре Arnhold I. и соавт. проанализированы публикации клинических случаев пациентов с гипопитуитаризмом и наличием аберраций в гене GLI2. В исследование была включена группа, состоящая из 25 пациентов из 16 семей с вероятно патогенными вариантами. Среди 11 родителей, которые являются носителями такого же варианта, как у их детей, у двух выявлен гипопитуитаризм (один из них с полидактилией), у трех клиническая картина характеризовалась изолированной полидактилией, а у шестерых какие-либо симптомы отсутствовали. Интересно, что среди 12 пациентов с одним и тем же вариантом гена GLI2 у 10 человек из одной семьи отмечалась полидактилия, тогда как у 2 человек из другой семьи данный признак отсутствовал. У шести выявлен гипопитуитаризм — изолированный дефицит гормона роста у двух человек, у четырех — множественный дефицит гормонов гипофиза. У 2 родственных пациентов выявлены такие фенотипические особенности, как одиночный срединный резец, у одного из них также отмечается расщелина верхнего неба. У 10 пациентов из другой семьи данных особенностей выявлено не было [2]. Все это подтверждает то, что даже при самых тяжелых вариантах в гене пенетрантность GLI2 является неполной.

Среди родителей пациентов из нашей когорты молекулярно-генетическое исследование было проведено у матери 1 пациента, выявлен аналогичный вариант с неопределенной клинической значимостью. Женщина не обследована на предмет гипопитуитаризма, однако ее рост ниже среднего популяционного и составляет 150 см. Из наследственного анамнеза также известно, что родной дядя и дедушка по материнской линии были прооперированы по поводу полидактилии, рост обоих при этом 185 см.

У матери 14 пациента выявлен такой же вероятно патогенный вариант в гене GLI2, как и у ребенка. Из клинических проявлений у женщины отмечается низкорослость и полидактилия. У отца 18 пациента был выявлен такой же вариант в гене GLI2, как и у ребенка, однако у него отсутствовали какие-либо фенотипические проявления синдрома Каллера-Джонса.

Ранее варианты в гене GLI2 ассоциировали с фенотипом ГПЭ. ГПЭ проявляется структурными аномалиями срединной линии и дефектами разделения на полушария переднего мозга [17]. В настоящий момент доказано, что ГПЭ при аберрациях в гене GLI2 встречается редко. Самая большая когорта пациентов с вариантами в гене GLI2 проанализирована в исследовании Bear и соавт. Из 112 пациентов только у 1 (0,9%) пациента с патогенным вариантом в гене GLI2 обнаружена ГПЭ [1]. В нашем исследовании ГПЭ не описана ни у одного пациента.

В настоящее время факторы, влияющие на клинический полиморфизм синдрома Каллера-Джонса, недостаточно изучены в силу небольшого количества зарегистрированных клинических случаев, отсутствия достаточной осведомленности врачей о заболевании, ограниченных возможностей для изучения влияния эпигенетических факторов, влияющих на фенотип пациентов.

В ходе исследования могли возникнуть смещения результатов по причине недостаточного объема выборки, неопределенность оценок также связана с малым размером исследуемой выборки.

Синдром Каллера-Джонса является примером сочетания гипопитуитаризма с неэндокринными патологиями и связан с вариантами в гене GLI2, участвующем в раннем эмбриогенезе. Наличие пороков развития внутренних органов в сочетании с гипопитуитаризмом является показанием к проведению молекулярно-генетического исследования у данных пациентов с целью выявления других возможных компонентов синдрома. Необходимы дальнейшие исследования с целью поиска возможных причин вариабельности фенотипических проявлений и разработки персонализированного медико-генетического консультирования семей с вариантами гена GLI2.

Источники финансирования. Работа проведена в рамках темы госзадания 123021000045–4 «Генетическая персонификация редких вариантов задержки роста и полового развития у детей».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.