С 2023 по 2025 гг. нами велось наблюдение за 7 неродственными пациентами с синдромом Коккейна (4 девочки и 3 мальчика) в возрасте 3,11–16,3 года. У 3 пациентов был диагностирован синдром Коккейна тип А (2 девочки и 1 мальчик), у 4 других — тип В (2 девочки и 2 мальчика) (табл. 1).

Из анамнеза известно, что матери 2 пациентов имели отягощенный акушерский анамнез — замершую предыдущую беременность (пациент №2) и смерть ребенка в неонатальном периоде (пациент №3); двое детей были рождены от близкородственного брака (пациенты №6 и №7). Несмотря на различную соматическую патологию, наблюдавшуюся у матерей пациентов во время беременности, ни у одного ребенка не было выявлено каких-либо особенностей развития плода в пренатальный период; результаты неонатального скрининга были в пределах нормальных значений (табл. 1).

Все пациенты родились в результате доношенных беременностей. Показатели длины тела колебались от низких до высоких значений: 51 (47–55) см (медиана (min-max)). Масса тела у всех пациентов была ниже среднепопуляционной: 3060 (2450–3300) г. У 5 пациентов (2 пациентов с типом А, 3 пациентов с типом В) при рождении была диагностирована врожденная катаракта (табл. 1).

6 пациентам (№1–6) диагноз был установлен по результатам проведенного полноэкзомного секвенирования, который был назначен врачом-генетиком в связи с особенностями фенотипа, задержкой психомоторного и физического развития. Пациенту №7, рожденному от близкородственного брака, секвенирование клинического экзома было проведено в связи с семейным анамнезом пигментной ксеродермой, выявленной у двоюродного брата; у родителей пробанда выполнено секвенирование по Сэнгеру, в результате которого подтверждено бессимптомное носительство патогенных вариантов в гетерозиготном состоянии в гене ERCC6. Средний возраст постановки диагноза — 6,9 (2,9–10,3) года.

Согласно международной базе данных Human Gene Mutation Database v.2025.1 (HGMD), только у пациентов №5 и №7 идентифицированы ранее описанные патогенные варианты (c.2203C>T (p.Arg735*) и c.304C>T (p.Gln102Ter) в гене ERCC6 соответственно), у остальных обследованных пациентов обнаружены ранее не описанные генетические варианты, требующие дальнейшего функционального анализа для подтверждения их патогенности.

Какие-либо фенотипические особенности, ассоциированные с синдромом Коккейна, в раннем неонатальном периоде у детей отсутствовали. Характерный фенотип сформировался у всех пациентов после 2 лет жизни и был представлен выраженным широким лбом, глубоко посажеными глазами, гипоплазией средней и нижней трети лица, микрогнатией, острым подбородком, седловидным носом (рис. 1, 2, 3, 4, 6); килевидной деформацией грудной клетки, недостаточным развитием подкожно-жировой клетчатки (ПЖК) (рис. 5).

Тяжелое течение синдрома наблюдалось у пациентки №4 (тип В), характеризуясь выраженным регрессом моторного развития с 5‑го месяца жизни, появлением нистагма — с 8‑го месяца жизни. У 4-х пациентов (№1, 2, 3, 5) течение заболевания характеризовалось умеренной степенью тяжести. С 4–5 лет (у пациента №6 — с 7–8 лет) отмечался регресс моторных навыков с последующим развитием неврологической симптоматики, ортопедической патологии когнитивного дефицита, снижением темпов роста и набора массы тела (табл. 1). У пациента №6 наблюдается умеренно-легкое течение заболевания, у пациента №7 (рис. 6) — легкое течение, что свидетельствует о вариабельности клинических проявлений в рамках одного генотипа.

Патологические изменения органов зрения, слуха, нервной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделительной, эндокринной систем и опорно-двигательного аппарата суммированы в таблице 2.

Нарушение зрения отмечается у всех пациентов (таблица 2). Несмотря на своевременное выявление врожденной двусторонней катаракты, пациентам №1 и №4 оперативные вмешательства не проводились (отказ родителей). Пациенту №7 оперативное вмешательство по замене интраокулярной линзы (ИОЛ) было проведено в возрасте 6 месяцев, пациентам №3 и №6 — в возрасте 4–5 лет. У пациентов №2 и №5 катаракта не диагностирована.

После 2 лет у 6 пациентов (№1–6) была диагностирована частичная атрофия зрительных нервов обоих глаз, дистрофия роговицы, косоглазие вторичное расходящееся, высокая гиперметропия одного или обоих глаз; у пациента №7 наблюдается только расходящееся косоглазие, ЧАЗН(?) с 16,3 года.

В настоящее время всем пациентам проводится очковая коррекция.

Нарушение слуха на сегодняшний день выявлено только у 2 пациентов старшего возраста (№6 и №7) (табл. 2).

Известно, что пациенту №6 возрасте 14 лет, по данным акустической импедансометрии, была диагностирована двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3-й степени (пороги визуальной детекции на фоне стимуляции на уровне 60 дБ nHL с двух сторон). Пациенту №7 данный диагноз был установлен в 12 лет. В настоящее время пациентам проводится коррекция слуховым аппаратом.

Остальным 5 пациентам акустическая импедансометрия и/или аудиометрия не проводились.

Неврологические нарушения выявлены у всех пациентов (табл. 2). Только у 1 ребенка с тяжелым течением синдрома (№ 4) микроцефалия отмечалась с 1‑го месяца жизни, у остальных — после 2 лет. В настоящее время окружность головы варьирует с 43,5 см в 8,8 года до 49 см в 16,3 года, что соответствует -2,5 SD.

ЗПМР с первых месяцев жизни была диагностирована у 4 пациентов (№2, 3, 4, 5); у одного ребенка (№1) диагноз установлен в 9 месяцев; пациент №7 до 2 лет развивался без особенностей; данные по раннему развитию пациента №6 отсутствуют.

Возраст, когда был отмечен выраженный регресс развития детей варьировал от 2 лет (№2) до 5 (№1, 3, 4, 5, 6) или 6 лет (№7). У половины пациентов (№ 1, 3, 5) нарастание тяжести клинических проявлений отмечено после перенесенной респираторной инфекции.

Прогрессирующая ЗПМР сопровождалась проявлениями мозжечковой атаксии, отсутствием прогрессии речевого развития; у 1 ребенка (№5) также выявлен смешанный экстрапирамидный синдром в форме гипертонически-гипокинетического синдрома.

По данным МРТ головного мозга, у всех пациентов были выявлены МР-признаки, характерные для синдрома Коккейна: аномалии Денди-Уокера, признаки синдрома Фара (кальцификация базальных ганглиев), субтотальная атрофия вещества больших полушарий головного мозга, мозжечка и ствола с признаками вторичного расширения ликворных пространств, перивентрикулярной лейкомаляции; гипо-/аплазии мозолистого тела; у 2 пациентов (№1 и №6) — МР-признаки неокклюзионной гидроцефалии.

В настоящее время у одного пациента (№7) сохраняется возможность самостоятельной ходьбы и полная возможность обслуживать себя в быту, у одного пациента (№2) — ходьба с опорой (рис. 4), у остальных 5 пациентов диагностирован тетрапарез.

У всех пациентов отмечается когнитивный дефицит.

Сердечно-сосудистые нарушения у наблюдаемых пациентов были представлены неспецифическими изменениями, выявленными при проведении ЭКГ (табл. 2).

По результатам эхокардиографии (ЭхоКГ), ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) брахиоцефальных сосудов данных за патологические изменения получено не было; липидный профиль у всех пациентов — без особенностей.

Патология опорно-двигательного аппарата представлена врожденными деформациями стопы и приобретенными контрактурами суставов (табл. 2). У 2 пациентов (№1, 5) на 1-м году жизни был диагностирован врожденный вертикальный таран (ВВТ), характеризующийся плоско-вальгусной деформацией стопы тяжелой степени. Данным пациентам проводилась хирургическая коррекция деформаций в возрасте 7 лет (рис. 7). У 4 пациентов (№2, 3, 4, 6) диагностированы плоско-вальгусные деформации стоп умеренной степени.

За время наблюдения также были выявлены сгибательные контрактуры коленных суставов, контрактуры малых суставов (у всех пациентов), у 1 пациента (№5) — кифосколиоз.

Эндокринная патология представлена тяжелой задержкой роста, которая наблюдается у всех пациентов (SDS роста варьирует от -3,16 до -10,09), и дефицитом массы тела (SDS ИМТ от -2,26 до -6,88). Низкие темпы набора веса отмечались у детей с рождения, снижение темпов роста стало заметно после 1,5–2 лет. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) у всех пациентов соответствует возрасту и стадии полового развития; нарушения функции щитовидной железы и надпочечников не отмечалось (табл. 2).

У 4 пациентов пубертатного возраста (№2, 3, 5,7) отмечена самостоятельная инициация пубертата. Сроки начала полового созревания варьировали от ранних (пациентка №5 — 7,5 года, пациент №2 — 9 лет, пациент №7 — 8 лет) до поздних (пациентка №3 — 13 лет). У пациента №2 с учетом высокого уровня ФСГ нельзя исключить начало формирования гипергонадотропного гипогонадизма (табл. 2).

У 3 пациентов допубертатного возраста костный возраст, по данным рентгенографии кистей рук, в среднем отстает от паспортного на 2 года.

Патология пищеварительной системы характеризуется умеренным повышением уровня печеночных ферментов (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) варьирует от 32 ед/л до 160 ед/л; уровень аспартатаминотрансферы (АСТ) — от 30 ед/л до 85 ед/л). Все пациенты находятся на терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК).

У 3 пациентов (№1, 3, 4) на УЗИ органов брюшной полости регистрируются УЗ-признаки увеличения печени, усиление сосудистого рисунка печени; у 1 пациента (№6) — УЗ-признаки фиброза печени.

Нарушение функции почек у наблюдаемых нами пациентов не выявлено. У одного мальчика (№6) диагностирована правосторонняя пиелоэктазия, у одной девочки (№5) — хронический пиелонефрит.

Синдром Коккейна — ультраорфанное наследственное заболевание, которое возникает в результате патогенных вариантов в генах ERCC8 (5q12-q31), ERCC6 (10q11), XPB (ERCC3), XPD (ERCC2) и XPG (ERCC5) [1][2][6][7]. Эти гены кодируют белки, участвующие в эксцизионной репарации нуклеотидов (nucleotide excision repair (NER)), что является одним из универсальных механизмов репарации ДНК. Патогенные и вероятно-патогенные варианты вызывают нарушение, ассоциированное с повреждением транскрипционно активной ДНК ультрафиолетовым (УФ) излучением. УФ-индуцированное повреждение ДНК приводит к замедлению репарации ДНК, преждевременному апоптозу клеток и, как следствие, к преждевременному старению [8–13].

Особенностью синдрома Коккейна является отсутствие высоких рисков злокачественных новообразований (ЗНО), в отличие от других синдромов, связанных с нарушением репарации ДНК. Предполагается, что это связано с ингибированием клеточного роста из-за повышенного апоптоза клеток с поврежденной ДНК, однако в настоящее время данный вопрос остается предметом дискуссий [14].

Несмотря на то, что заболевание относится к группе синдромов преждевременного старения, доказано, что длина теломер и/или активность теломеразы у пациентов с синдромом Коккейна не отличается от таковой у здоровых детей того же возраста [1].

В зависимости от генотипа выделяют четыре типа синдрома Коккейна: патогенные и вероятно-патогенные варианты в гене ERCC8 (5q12-q31, OMIM 216400) ассоциированы с развитием синдрома Коккейна типа А, в гене ERCC6 (10q11, OMIM 133540) — типа В, в генах XPB (ERCC3, 2q14.3, OMIM 610651), XPD (ERCC2, 19q13.32, OMIM 278730) и XPG (ERCC5, 13q33.1, OMIM 278780) — с редким сочетанием синдрома Коккейна с пигментной ксеродермой, а также описаны для синдрома чувствительности к УФ-излучению (англ. ultraviolet sensitivity syndrome, UVSS), который, по мнению разных авторов, также считается частью спектра синдрома Коккейна [1][6][7].

В связи с патогенезом заболевания, ассоциированным с аномальной фоточувствительностью, пациентам следует придерживаться техники безопасности при нахождении рядом с некоторыми видами искусственного освещения (неоновым и галогеновым) и на улице в дневное время: использовать на все участки кожи крема с SPF-50 каждые 2 часа нахождения на улице и солнцезащитные очки с целью предупреждения развития ожога роговицы [2].

Клинически заболевание подразделяется на 4 типа течения (табл. 3) [1][4].

По данным литературы, патогенные и вероятно-патогенные варианты в гене ERCC8 (синдром Коккейна типа А) чаще ассоциированы с умеренно тяжелым клиническим течением (клинический тип I), а в гене ERCC6 (синдром Коккейна типа В) — с более тяжелым клиническим течением типа II [4]. Среди наблюдаемых нами пациентов тяжелое течение, которое может быть отнесено к типу II, наблюдалось у пациента №4 с синдромом Коккейна типа В; у двух других пациентов (№5 и №6) с типом В течение заболевания не отличалось от того, что мы наблюдали у пациентов с синдромом Коккейна типа А; у пациента №7 с типом В наблюдалось легкое течение III типа, однако проведение четкой корреляции генотип-фенотип затруднительно в связи с малой выборкой пациентов (табл. 1).

Независимо от клинического типа, заболевание характеризуется множественными мультисистемными изменениями. Большими (классическими) проявлениями синдрома Коккейна являются врожденная катаракта, нейросенсорная тугоухость и микроцефалия с прогрессирующей неврологической патологией, которые выявляются у большинства пациентов [1][4]. Врожденная катаракта была диагностирована у 5 из 7 наблюдаемых нами пациентов независимо от генотипа, что согласуется с литературными данными.

Считается, что возраст манифестации снижения слуха напрямую коррелирует с тяжестью течения синдрома Коккейна [1][4][5]. Среди наблюдаемых нами пациентов нейросенсорная тугоухость диагностирована только у двух детей (№6 и №7) в возрасте 14 и 12 лет соответственно, что подтверждает умеренно-легкую степень тяжести течения заболевания. Остальные пациенты значительно младше, поэтому нарушение слуха могло еще не успеть сформироваться.

Микроцефалия — важнейший критерий синдрома Коккейна, а ее ранняя манифестация ассоциирована с тяжелым течением заболевания в дальнейшем [1][4]. Так, у 6 пациентов (№1, 2, 3, 5, 6, 7) прогрессирующая микроцефалия отмечалась с 2 лет, и в дальнейшем у 5 пациентов (№1, 2, 3, 5, 6) сохранялась умеренная степень тяжести течения заболевания, у пациента №7 — легкое течение, тогда как у пациента №4 отсутствие увеличение объема головы наблюдалось с 1‑го месяца жизни, и в дальнейшем отмечено тяжелое течение заболевания.

Прогрессирующая патология нервной системы является ключевым проявлением синдрома Коккейна и определяет тяжесть течения и степень инвалидизации. Зачастую в связи со схожестью проявлений, в первые годы жизни пациентам ошибочно устанавливается диагноз детский церебральный паралич [3][4].

Такие проявления, как ЗПМР, регресс моторных навыков, прогрессирующая атрофия головного мозга, проявления периферической нейропатии, судорожные расстройства и тремор, МР-признаки атрофии вещества головного мозга, двусторонняя кальцификация базальных ганглиев, зубчатого ядра и подкоркового белого вещества проявляются у большинства пациентов при умеренной и тяжелой степени тяжести течения синдрома Коккейна. В связи с прогрессирующей патологией нервной системы пациентам рекомендовано избегать приема опиоидов и седативных средств в связи с повышенной чувствительностью к данным препаратам [1][2][22][23].

Патология опорно-двигательного аппарата представлена формированием грудопоясничного кифоза, приобретенными контрактурами суставов и врожденными деформациями стопы, наиболее распространенные из которых, плоско-вальгусные деформации, в том числе их тяжелые врожденные формы — ВВТ [24][25]. Так, у 2 пациентов (№1 и №5) с ВВТ была проведена ахиллопластика с целью коррекции тяжелой деформации стопы, остальным пациентам (№2, 3, 4, 6, 7) с умеренной степенью деформаций стопы коррекция проводится неинвазивными методами (ношение ортопедической обуви, ортопедических стелек).

Для пациентов с синдромом Коккейна характерно раннее развитие сердечно-сосудистой патологии: атеросклероза, кардиомиопатии, артериальной гипертензии, фиброзных и кальцифицирующих васкулитов, редко — инсульта. Перечисленные изменения развиваются в более старшем возрасте, чаще — во втором десятилетии жизни [26–28], что объясняет их отсутствие у наших пациентов.

Согласно нашим наблюдениям, как и по данным литературы, патология эндокринной системы при синдроме Коккейна преимущественно представлена низкими темпами роста и набора массы тела в среднем после 1‑го года жизни с последующей прогрессирующей задержкой роста и дефицитом массы тела. На сегодняшний день в литературе нет описаний применения рекомбинантного гормона роста у пациентов с синдромом Коккейна, однако его использование не рекомендовано, что, вероятнее всего, связано с патогенезом заболевания [29].

Дефицит массы тела, как правило, обусловлен недостаточным развитием подкожно-жировой клетчатки и сниженным аппетитом, в связи с чем всем пациентам рекомендован прием высокобелковых смесей дополнительно к основным приемам пищи, а прогрессирующая неврологическая патология может потребовать помощь в кормлении, в том числе с использованием назогастрального зонда или гастростомы [2].

Патологические изменения секреции гормонов щитовидной железы, надпочечников, нарушения углеводного и липидного обменов не характерны. В 30% случаев у мужчин с синдромом Коккейна развивается гипогонадизм, у женщин — нерегулярные менструации. Однако описан случай рождения ребенка пациенткой с синдромом Коккейна [2][27].

Патология пищеварительной системы при синдроме Коккейна представлена поражением печени в виде умеренного повышения уровня печеночных ферментов, развития печеночно-клеточной недостаточности, холестатического поражения печени [30][31]. По результатам наших наблюдений, у всех пациентов с раннего возраста отмечается умеренное повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), что необходимо учитывать при динамическом обследовании пациентов с данной патологией. Всем пациентам была рекомендована терапия УДХК.

Также в настоящее время в связи с описанием серии случаев развития острой печеночной недостаточности у данной группы пациентов, в том числе с летальным исходом, синдром Коккейна рассматривается как абсолютное противопоказание к применению метронидазола (противопротозойный и противомикробный лекарственный препарат). При необходимости применения и отсутствия альтернативного лечения необходимо контролировать функциональные показатели печени и состояние свертывающей системы крови в течение 2–4 недель [32][33].

По данным литературы, для 60–70% пациентов с синдромом Коккейна характерна патология почек — микроальбуминурия, гиперальдостеронизм без почечной недостаточности или стеноза почечных артерий, сегментарный гломерулосклероз, артериосклероз, тубулоинтерстициальный фиброз или канальцевая атрофия [34][35]. Отсутствие тяжелой почечной патологии у наших пациентов, вероятно, объясняется ранним возрастом наблюдаемых.

В настоящее время патогенетического лечения синдрома Коккейна не разработано, однако предпринимаются попытки создания генно-терапевтических препаратов. В 2020 г. S.Wang и соавт. опубликовали результаты генного редактирования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов пациента с синдромом Коккейна с гетерозиготными мутациями в гене ERCC6 (c.643G>T в экзоне 4 и c.3776C>A в экзоне 18) методом CRISPR/Cas9. Полученные мезенхимальные стволовые клетки демонстрировали высокий жизненный потенциал, сохраняли высокую стабильность генома и не образовывали опухолей in vivo. В настоящее время исследования продолжаются [36].

Учитывая мультисистемный характер поражения и неуклонно прогрессирующее течение заболевания, пациентам с синдромом Коккейна необходимо регулярное наблюдение мультидисциплинарной команды врачей, в которую должны входить специалисты по всем основным составляющим синдрома: педиатр, генетик, офтальмолог, оториноларинголог, сурдолог, невролог, детский кардиолог, детский эндокринолог, травматолог-ортопед.

С учетом описанной патологии пациентам с синдромом Коккейна необходимо ежегодное обследование [1][4][15][22][29][30]:

- молекулярно-генетическое исследование (полноэкзомное/полногеномное секвенирование) — однократно, при постановке диагноза;

- контроль антропометрических показателей (рост, вес);

- общеклиническое исследование крови;

- биохимическое исследование крови (общий белок, АСТ, АЛТ, свободный и связанный билирубин, креатинин, глюкоза);

- ЭКГ;

- МРТ головного мозга;

- аудиометрия;

-рентгенография позвоночника, больших и малых суставов, стоп с целью диагностики и оценки поражения опорно-двигательного аппарата (при наличии показаний);

- УЗИ органов брюшной полости и почек;

- консультации офтальмолога, невролога, ортопеда и других специалистов при наличии показаний.

Следование обоснованному алгоритму обследования позволит своевременно выявлять осложнения синдрома Коккейна и проводить возможную медицинскую коррекцию, максимально сохраняя качество жизни пациентов.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащие изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Законные представители пациентов добровольно подписали согласие на публикацию фотографий и персональной медицинской информации в обезличенной форме на участие в исследовании (одобрено локальным этическим комитетом ФГАУО ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); выписка из протокола №06-23 от 06.04.2023 г.).