За последние четыре десятилетия в связи с увеличивающейся распространенностью и общедоступностью топических методов диагностики (КТ, магнитно-резонансная томография (МРТ), ультразвуковое исследование (УЗИ)) выявляемость образований надпочечников резко выросла.

По данным сводной статистики аутопсий, распространенность случайно обнаруженных опухолей надпочечника составляет в среднем 6%. По данным КТ, «случайные» образования надпочечника выявляются примерно у 4% обследованных пациентов. У лиц младше 30 лет инциденталома встречается примерно у 0,2% обследованных, тогда как у пациентов старше 70 лет ее частота увеличивается до 7% [1][2].

Согласно действующим клиническим рекомендациям, на момент первичной диагностики все пациенты с инциденталомой надпочечника должны пройти тщательное клиническое, лабораторное и визуализирующее обследование, чтобы оценить, является ли опухоль злокачественной, и определить наличие избытка гормонов надпочечников.

Большая часть (75%) этих образований представлены аденомами надпочечников. Аденома коркового вещества надпочечника — это новообразование, происходящее из клеток коркового вещества надпочечника, не имеющее морфологических признаков злокачественности. Аденомы коркового вещества надпочечника характеризуются гетерогенностью патологических и клинических проявлений, а также имеют различные гистопатологические варианты. При патоморфологическом исследовании типичные аденомы надпочечников весят менее 50 г и достигают диаметра до 5 см. Это четко очерченные солитарные опухоли, обычно ярко-желтого цвета из-за содержания липидов. Наличие в образовании липофусцина объясняет их более темный цвет — коричневый или черный. При микроскопическом исследовании типичные аденомы состоят из пролиферирующих прозрачных и компактных клеток. Иногда присутствуют увеличенные ядра, но атипия и митотическая активность встречаются очень редко [3].

Аденомы надпочечника могут быть гормонально неактивными или синтезировать/секретировать стероидные гормоны с субклиническими или явными клиническими проявлениями. До 25% из них могут быть функционально активными: при избыточной секреции глюкокортикоидов возникает состояние, получившее название функционально автономной продукции кортизола (ФАПК) или синдром Кушинга (СК), при гиперпродукции минералокортикоидов — первичный гиперальдостеронизм (ПГА) или синдром Конна (в случае солитарной гормон-продуцирующей опухоли) соответственно. Реже аденомы секретируют половые гормоны или имеют смешанную секрецию [4][5].

Значительная часть гормонально-активных образований надпочечников встречается у работоспособной части населения и сопровождается развитием тяжелой артериальной гипертензии, метаболических нарушений, сопряженных с высоким риском развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, инвалидизации и преждевременной смерти. В настоящее время остаются нерешенными проблемы должной диагностики и разработки персонализированного ведения больных.

Из-за своей широкой распространенности аденомы надпочечников могут иметь различные КТ-характеристики. Таким образом, важно идентифицировать типичные и атипичные признаки КТ-изображений аденом надпочечников. Анализ изображений КТ адренокортикальных аденом позволяет получать дополнительную информацию о структуре и характеристиках тканей, что способствует более точной дифференцировке опухолей и улучшению диагностики.

Анализ наличия статистически значимых корреляций между клинико-лабораторными характеристиками и признаками изображений КТ с контрастным усилением (КУ) аденом надпочечников.

Место проведения. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России, референс-центр лучевых методов диагностики.

Время исследования. Ноябрь 2024 — август 2025 гг.

Целевая популяция определялась критериями включения и исключения.

Критерии включения: клинический диагноз гормонально-активной опухоли надпочечника (ФАПК, манифестная форма СК, ГА) или гормонально-неактивной опухоли надпочечника с неопределенным или злокачественным КТ-фенотипом, выполнение хирургического лечения, подтверждение диагноза аденомы по результатам патоморфологического исследования операционного материала, наличие данных четырехфазной КТ (нативная, артериальная, венозная, отсроченная фазы).

Критерии исключения: наличие артефактов в области надпочечников на изображениях КТ

Участники исследования подбирались в соответствии с критериями отбора до включения в исследование с формированием «удобной» для наблюдения исследователями выборки пациентов с образованиями надпочечников, зарегистрированных в медицинской информационной системе.

Одноцентровое несравнительное одномоментное ретроспективное исследование.

Показанием к оперативному лечению в случае гормонально-активных форм являлись:

манифестная форма СК

функционально-автономная продукция кортизола (ФАПК)

односторонняя форма ПГА

Четырехфазную КТ с КУ проводили с применением томографов Optima CT660 — 123 случая и Revolution CT — 131 случай (GE Healthcare, США). Контрастное усиление выполнялось с использованием двухколбового автоматического инжектора Medrad Stellant (Bayer) со скоростью подачи 3,5–4 мл/с. Артериальная фаза выполнялась на 10-й секунде после срабатывания триггера болюса, установленного на нисходящей аорте на уровне диафрагмы (120 HU). Венозная фаза выполнялась через 30 секунд после активации триггера, отсроченная фаза — через 10–15 минут после введения контрастного вещества.

Лабораторное обследование

Для подтверждения/исключения гиперкортицизма (ФАПК, манифестный СК) определяли:

- уровень кортизола в ходе ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона (ПДТ1). Исследование уровня кортизола выполнено на электрохемилюминесцентных анализаторах фирмы Roche (Cobas 6000 Modulee 601) стандартными наборами F. Hoffmann-La Roche Ltd). Согласно действующим клиническим рекомендациям, пороговое значение составило 50 нмоль/л;

- уровень свободного кортизола в суточной моче иммунохемилюминесцентным методом на аппарате Vitros Eci с предварительной экстракцией эфиром. Референсный интервал: 60–413 нмоль/сут;

- уровень утреннего АКТГ на электрохемилюминесцентных анализаторах фирмы Roche (Cobas 6000 Modulee601) наборами F. Hoffmann-La Roche Ltd. Референсный интервал: 7,2–66 пг/мл.

Для подтверждения/исключения ПГА

- уровень альдостерона определялся на электрохемилюминесцентных анализаторах фирмы Roche (Cobas 6000 Modulee 601) наборами фирмы F. Hoffmann-La Roche Ltd). Референсный интервал: 48,7–653,7 пмоль/л;

- уровень прямого ренина определялся методом хемилюминесцентного иммуноанализа (CLIA) с помощью анализатора фирмы LIASON («Diasorin», Италия). Референсный интервал: 2,8–39,9 нмоль/л;

- уровень калия исследовался на биохимическом анализаторе Architect 8000 (Abbott Diagnostics, Abbot park, IL, USA). Референсный интервал: 3,5–5,1;

- уровень креатинина, глюкозы, показателей липидного обмена (общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов высокой плотности, триглицериды), анализировлись на биохимическом анализаторе Architect 8000 (Abbott Diagnostics, Abbot park, IL, USA) стандартными наборами фирмы.

Клинические данные

Для оценки тяжести течения сопутствующих заболеваний/осложнений СК и ПГА, всем пациентам проведена оценка наличия/отсутствия ожирения (подсчитан ИМТ), АГ нарушений углеводного и липидного обмена, нарушений функций почек.

Диагноз артериальной гипертензии (АГ) устанавливался при многократном повышении АД выше 140/90 мм рт.ст. При наличии у пациента нецелевых показателей глюкозы плазмы крови натощак (>6,1 ммоль/л), для исключения наличия нарушений углеводного обмена проводился пероральный глюкозотолерантный тест.

Дислипидемия устанавливалась на основании нарушения показателей липидного спектра (нецелевых показателей ОХ 3,3–5,2 ммоль/л, ЛПВП 1,15–2,60 ммоль/л, ЛПНП 1,1–3,0 ммоль/л, триглицеридов 0,1–1,7 ммоль/л). Всем пациентам проведена ультразвуковая доплерография брахиоцефальных артерий для оценки наличия/отсутствия атеросклеротического поражения сосудов.

Снижение почечной функции оценивалась путем расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Референсный интервал: 90–130 мл/мин/1,73 м².

Данные изображений КТ

Для первой части работы — анализа взаимосвязей между КТ-характеристиками и клинико-лабораторными данными, рассматривали характеристики изображений КТ:

Статистический анализ данных проводили с использованием языка программирования Python 3.9.21. Описательная статистика категориальных данных представлена абсолютными и относительными частотами в виде n (%), а непрерывные переменные представлены медианами, первым и третьим квартилями в виде Me [ Q1; Q3].

Анализ двух независимых групп для количественных данных (в случае бинарного категориального признака) проводился с помощью критерия Манна-Уитни (U-тест), при сравнении трех независимых групп — тест Краскела-Уоллиса (H-тест). Для post-hoc теста использовался критерий Данна. Частоты бинарных признаков сравнивались между собой с помощью критерия χ². Корреляционный анализ количественных параметров выполнялся с помощью метода Спирмена. Применяли глобальную коррекцию на множественные сравнения методом Бенджамини-Хохберга. Пороговые значения (cut-off), соответствующие максимальному значению индекса Юдена, определяли по результатам ROC-анализа. 95% доверительные интервалы (ДИ) рассчитывали методом непараметрического бутстрапа с количеством выборок 1000.

Критический уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез выбрали равным 0,05. Поправка на множественные сравнения применялась путем коррекции уровня значимости.

Исследование рассмотрено и одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России (код протокола 20, 13.11.2024). Все пациенты дали письменное согласие на использование результатов обследования и лечения с научной целью.

Среди 254 пациентов, прооперированных ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, гормональная активность установлена на дооперационном этапе у 89,0% (n=226). ПГА установлен у 111 исследуемых, манифестный СК и ФАПК у 80 и 27 соответственно. Смешанная секреция ПГА+ФАПК диагностирована в 8 случаях. Характеристика пациентов (категориальных и непрерывных признаков) представлена в таблицах 1 и 2.

Первым этапом проведен сравнительный анализ с помощью критерия Краскела-Уоллиса (H-тест) непрерывных и категориальных характеристик среди двух групп пациентов — с и без гормональной активности. Получены статистически значимые результаты для следующих пар признаков (табл. 3).

При сравнительном анализе выявлено, что гормонально неактивные аденомы были значительно больше, имели высокую плотность в нативной и отсроченной фазах, при этом имели меньший % накопления контрастного препарата в венозную и артериальную фазу (боксплоты представлены на рисунке 1).

Вторым этапом анализа аденомы были разделены на соответствующие пять групп в зависимости от гормональной активности. Проведен сравнительный анализ КТ-признаков с помощью критерия Краскела-Уоллиса (H-тест) всех непрерывных КТ-характеристик среди 5 групп пациентов: с ПГА, манифестным СК, ФАПК, смешанной гормональной секрецией и без гормональной активности (табл. 4).

Статистически значимые различия выявлены по размеру образования, минимальной и максимальной плотности в нативную фазу, максимальной плотности в венозную и отсроченную фазы исследований. Также группы имели различия по проценту артериального и венозного накопления. Таким образом, при синдроме Конна аденомы надпочечника были значительно меньше по размеру, а также нативная плотность была ниже, чем при других гормонально-активных образованиях коркового слоя надпочечника. Аденомы, происходящие из пучкового слоя надпочечников, имеют большую плотность в нативной, венозной (p<0,001) и отсроченной (р=0,001) фазах, также значительно больше накапливают контрастный препарат в артериальную и венозную фазу по сравнению с опухолями из клубочкового слоя.

Наличие кальцинатов в образованиях различалось на уровне статистической достоверности (p=0,009). Для ПГА характерно пониженная частота встречаемости кальцинатов по сравнению с ФАПК и отсутствием гормональной секреции.

С учетом наличия статистически значимых корреляций между видом гормональной активности и размером образования, а также наличия отличий по частоте встречаемости кальцинатов, нами был проведен корреляционный анализ данных показателей (табл. 5).

Таким образом, увеличение вероятности наличия кальцинатов связано с увеличением размеров образования (рис. 2).

Далее нами было проведено исследование аденом с различными типами секреции по анализируемым признакам изображений КТ с применением теста Манна-Уитни (U-тест), результаты приведены в таблице ниже (табл. 6).

При сравнительном анализе выявлено, что гипокалиемия чаще наблюдалась среди образований маленького размера и малой нативной плотности, что в целом коррелирует с данными, полученными ранее (табл. 4), где данные признаки были связаны с ПГА. В то время, как нарушение углеводного обмена чаще наблюдалось при образованиях большего размера (p<0,001).

Следующим этапом проведен анализ пар непрерывных признаков (табл. 7).

В результате вычисления коэффициентов корреляции Спирмена наиболее сильная отрицательная связь выявлена между максимальным размером образования и максимальной плотностью в нативной фазе исследования и уровнями секреции альдостерона и АКТГ. В свою очередь максимальные значения коэффициента корреляции по модулю характерны для положительной связи максимального размера и уровнями секреции кортизола в ходе ПДТ1, ренина, калия; между максимальной плотностью в нативную фазу и уровнями секреции калия, ренина (коэффициент корреляции 0,459 при p<0,001). Диаграммы рассеяния для пар признак с наиболее сильной корреляцией приведены на рисунке 3.

Аденомы надпочечников составляют примерно от 54 до 75% инциденталом надпочечников, среди которых нечасто наблюдается гиперсекреция гормонов. Преобладание гормонально-активных аденом в нашей работе (89%) обусловлено в первую очередь госпитальным характером выборки пациентов. В данное ретроспективное исследование были включены только прооперированные пациенты с верифицированным морфологическим диагнозом «аденома надпочечника», что резко сокращает в выборке количество пациентов с образованиями без гормональной активности. В популяционных исследованиях процент гормонально-активных форм, как правило, колеблется около 15–25% [4][5]. В связи с чем, учитывая ограниченную репрезентативность выборки, полученные результаты невозможно экстраполировать на общую популяцию.

ПГА встречается по крайней мере у 10% всех пациентов с гипертонией, хотя статистические данные о оценках распространенности сильно различаются. Частота ПГА увеличивается с тяжестью сопутствующей гипертонии. Распространенность превышает 20% у пациентов с медикаментозно резистентной гипертонией и может достигать 50%, особенно у лиц в возрасте <40 лет или у пациентов с гипокалиемией [6]. По данным исследования Rossi и соавт., среди впервые диагностированных пациентов с гипертонией ПГА обнаруживается примерно у 11 200 на 100 000 человек [7], что противоречит ранее проведенным исследованиям, где данный показатель не превышал 300 на 100 000 [8]. В свою очередь, по данным популяционных исследований, общая частота эндогенного СК составляет приблизительно 1,8–3,2 случая на 1 000 000 человек в год, а распространенность — около 57–79 случаев на миллион (≈5,7–7,9 на 100 000) уровня общей популяции [9]. Исследование в Швеции показало ежегодную частоту примерно 0,7 случая на миллион человек в год, обусловленных кортикостеромой надпочечника [5]. Андроген продуцирующие аденомы встречаются редко (менее 1%).

Среди 254 прооперированных пациентов, включенных в нашу выборку, диагноз «ПГА» установлен у 111 человек (43,7%), «СК» — у 107, среди которых манифестная форма выявлена у 80 (31,5%), а «ФАПК» (субклиническая форма СК) — у 27 (10,6%). Опухоли смешанной секреции составили 3,1% (8/254). Такое распределение в выборке обусловлено тем, что пациенты с ФАПК получали хирургическое лечение только в случае наличия тяжелого течения коморбидных заболеваний (АГ, СД, ожирение, минерально-костные-нарушения), или наличия супрессированого уровня АКТГ, что в данной группе пациентов бывает в 25%.

Доля ГНА составила 11,2% и была представлена образованиями с неопределенным КТ-фенотипом (опухоли высокой плотности менее 4 см; опухоли низкой плотности более 4 см; опухоли мозаичной плотности (вследствие неоднородной структуры)). ГНА с низким содержанием жира представляют значительные трудности в дифференциальной диагностике с адренокортикальным раком (АКР). Визуально такие образования могут иметь сходные размеры, форму и структуру с АКР, особенно на ранних стадиях.

Cредний возраст исследуемых пациентов составил 48,7 года [ 39,9; 58,9], с преобладанием среди исследуемых женщин (соотношение 3 к 1), что соответствует данным большинства ранее опубликованных исследований, хотя отмечено несколько работ, где преобладали пациенты мужского пола, особенно в крупном корейском исследовании Song и соавт. [10–13].

При сравнительном анализе клинико-радиологических характеристик между двумя группами пациентов — с гормонально-активными и ГНА надпочечников — выявлены статистически значимые различия (p<0,001): аденомы в группе без гормональной активности характеризовались большими размерами (43 мм [ 32,7; 51,2] против 29 мм [ 20; 36] соответственно), более высокой нативной плотностью по данным КТ (41 HU [ 36; 47,2] против 25 HU [ 12; 37]) , а также меньшим процентом накопления контрастного вещества в венозную фазу по сравнению с гормонально-активными образованиями, что в целом соответствует данным ранее опубликованных исследований [14]. Так, в исследовании Chen et al. (2022) было показало, что плотность на нативных КТ-изображениях была значимо выше у ГНА (ГНА: медиана ≈ 5,19 HU & альдостеромы: ≈ 1,41 HU, p<0,05), при этом альдостеромы были меньше по размеру [15].

По результатам нашего исследования, при синдроме Конна аденомы значительно меньше по размеру и имеют более низкую нативную плотность, чем при кортикостеромах. Кортикостеромы демонстрируют значительно более высокие значения плотности в нативной и венозной фазе (p<0,001), отсроченной фазе (p=0,001), а также существенно большее артериальное накопление контрастного вещества по сравнению с альдостеромами. При анализе зарубежной литературы, в исследовании Li и соавт., при сравнении КТ-характеристик вышеуказанных гормонально-активных аденом, получены аналогичные данные [16]. Разница в значениях характеристик КТ связана с гистоцитологическими различиями — альдостеромы богаты прозрачными клетками с большим объемом и равномерным распределением липидных компонентов, тогда как кортикостеромы состоят из зернистых клеток с небольшим объемом и дисперсным распределением липидных компонентов [14][17].

В результате корреляционного анализа установлены статистически значимые умеренные положительные связи между размером аденомы, максимальной плотностью в нативной фазе исследования и уровнем кортизола в ходе ПДТ1 (r=0,50 и 0,46, p<0,001), а также умеренно отрицательная связь между размерами узловой ткани и уровнем АКТГ (r=–0,41 и -0,38 p<0,001), что подтверждает данные исследования Olmos и соавт., где также была отмечена положительная корреляция между объемом аденомы и уровнем кортизола после теста с дексаметазоном, а также отрицательная корреляция с уровнем АКТГ (r≈0,46 и 0,28, p<0,001) [18]. Аналогичные наблюдения описаны в ряде других работ [19–21]. Эти результаты свидетельствуют о том, что увеличение объема узловой ткани способствует стимуляции стероидогенеза и подавлению секреции АКТГ, что может усугублять клиническое течение гиперкортицизма.

При анализе альдостерон-продуцирующих надпочечниковых образований выявлены статистически значимые отрицательные корреляции между размерами образования и его максимальной нативной плотностью с уровнем альдостерона в крови (r=–0,50 и –0,45 соответственно; p<0,001). Наряду с этим установлены положительные корреляции между вышеуказанными морфологическими характеристиками и концентрацией ренина, а также уровнем калия в сыворотке крови (r=0,45; p<0,001). Представленные данные согласуются с международными исследованиями последних лет. Обратные корреляции между объемом/плотностью альдостерон-продуцирующих узлов и уровнем альдостерона, а также прямые — с ренином и калием, вероятно, отражают биологическую неоднородность этих образований [22][24].

Полученные результаты позволяют на этапе лучевой диагностики сформировать более точное представление о вероятном типе гормональной активности опухоли, что имеет прямое влияние на выбор дальнейшей диагностической и лечебной тактики. Установленные закономерности, такие как малый размер и низкая нативная плотность, характерные для альдостерон-продуцирующих аденом, или, напротив, большие размеры и высокая плотность, ассоциированные с кортизол-продуцирующими опухолями и гормонально-неактивными образованиями, предоставляют ценные диагностические ориентиры. Выявленные корреляции, в частности, отрицательная связь между размером аденомы/ее плотностью и уровнем альдостерона, а также положительная связь с уровнем кортизола, ренина и калия, углубляют понимание патофизиологических взаимосвязей между морфологией опухоли и ее функциональным статусом. Таким образом, интеграция количественных КТ-параметров в алгоритм обследования позволяет персонализировать подход к каждому пациенту.

Данное исследование, несмотря на полученные значимые результаты, имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации его выводов. Основным ограничением является госпитальный характер выборки, состоящей исключительно из пациентов, направленных на хирургическое лечение в специализированный эндокринологический центр. Это привело к значительному преобладанию гормонально-активных аденом (89%) над гормонально-неактивными (11%), что не отражает реальную распространенность данных образований в общей популяции, где, напротив, доминируют нефункционирующие инциденталомы. Следовательно, результаты исследования не могут быть экстраполированы на общую популяцию пациентов со случайно обнаруженными образованиями надпочечников, и их применимость в первую очередь касается пациентов с установленными или высоковероятными гормонально-активными синдромами. Ретроспективный дизайн исследования не исключает риска систематических ошибок, связанных с отбором пациентов. Использование различных моделей КТ-сканеров, хотя и является обычной практикой, потенциально могло внести некоторую вариабельность в измерения плотности. Объем выборки, особенно для подгрупп с редкими типами секреции, является относительно небольшим, что могло ограничить статистическую мощность для выявления значимых различий в этих категориях. Кроме того, в работе не оценивалась согласованность при оценке КТ-параметров что могло привести к случайным ошибкам измерения.

Остаются актуальными нерешенные задачи, связанные с оптимизацией диагностики и разработкой персонализированных подходов к ведению пациентов с надпочечниковыми образованиями. Необходимы более углубленные исследования КТ-характеристик, морфологической и функциональной структуры опухолей коры надпочечников, а также выявление факторов, определяющих клиническое течение заболевания. Это позволит более точно формулировать тактику наблюдения и лечения, обоснованно выбирать индивидуальную терапию и своевременно корректировать ее с учетом прогностических маркеров и динамики состояния пациента.

В данной работе представлены результаты ретроспективного одноцентрового исследования, направленного на изучение клинико-лабораторных и инструментальных характеристик пациентов с аденомами надпочечников. Проведенный анализ выявил статистически значимые ассоциации между клинико-лабораторными и совокупностью показателей и параметров, полученных при КТ.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.