Рецепторы инкретинов расположены в ключевых зонах мозга, отвечающих за контроль аппетита и пищевого поведения, включая гипоталамус, ствол мозга и систему вознаграждения, что объясняет их комплексное анорексигенное действие. Семаглутид воздействует на более обширные зоны мозга, чем его предшественники. Кроме того, препарат повышает продукцию пролактин- релизинг-гормона (мощного анорексигенного нейромедиатора) и тирозингидроксилазы, участвующей в синтезе дофамина [14]. Тирзепатид реализует более выраженный эффект подавления аппетита путем активации обоих видов инкретиновых рецепторов на уровне гипоталамуса и ствола мозга, а также способствуя повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера для периферических анорексигенных гормонов [15][16]. Оба препарата снижают тягу к сладкой, жирной и соленой пище и показывают положительные результаты в лечении различных форм зависимостей, в том числе алкогольной [17].

Одним из главных преимуществ тирзепатида является его лучшая переносимость в отношении возникновения тошноты и рвоты. Механизм этого обусловлен двойном действием на «рвотный центр» в стволе мозга (area postrema).

Нейроны, экспрессирующие рецепторы обоих инкретинов, относительно малочисленны. В большинстве случаев рецепторы ГИП и ГПП-1 локализованы в различных популяциях нейронов. Эти анатомические особенности свидетельствуют о том, что агонисты ГПП-1р и ГИПр влияют на разные нейронные цепи [18]. В области area postrema подавляющее большинство нейронов, экспрессирующих рецепторы ГИП — ГАМКергические (ингибирующие), а большинство ГПП-1р-содержащих нейронов — глутаматергические (возбуждающие). Активация рецепторов ГПП-1 (как в случае семаглутида) возбуждает эти нейроны, вызывая не только снижение аппетита, но и тошноту. Под действием тирзепатида активация нейронов, экспрессирующих рецепторы ГИП на уровне area postrema, сопровождается выработкой гамма-амино-масляной кислоты (ГАМК), что подавляет активность нейронов, содержащих рецепторы ГПП-1, тем самым значительно снижая риск развития тошноты и рвоты [19]. Кроме того, тирзепатид подавляет эффекты пептида YY на уровне area postrema (попытки разработать моноагонисты рецепторов пептида YY для фармакотерапии ожирения не увенчались успехом вследствие выраженной тошноты и рвоты на фоне их применения) [20].

Степень замедления моторики желудка у тирзепатида и семаглутида сопоставимы (исследования проведены у животных, у пациентов с СД2, с ожирением) [21]. Замедление опорожнения желудка на фоне обоих препаратов относится к числу их периферических механизмов снижения массы тела. Однако этот эффект требует внимания при выполнении эндоскопии либо оперативных вмешательств вследствие повышения риска регургитации и легочной аспирации. Анестезиологи рекомендуют отменять препараты минимум за 1 неделю до планируемых вмешательств, однако этот период может оказаться недостаточным для полного восстановления функции желудка. Оптимальная продолжительность прекращения приема GLP-1RA для снижения риска аспирации в настоящее время неизвестна, тщательные исследования в этой области продолжаются [22]. Изменение моторной функции желудочно-кишечного тракта может влиять на фармакокинетику других применяемых пациентом препаратов. Клинически значимое снижение абсорбции пероральных контрацептивов подтверждено на фоне применения тирзепатида, L-тироксина — на фоне терапии семаглутидом [23].

Хроническое воспаление — ключевой фактор развития осложнений ожирения. Как семаглутид, так и тирзепатид, эффективно подавляют воспаление. Механизмы, посредством которых препараты влияют на воспалительные процессы, имеют существенные отличия. Рецепторы ГПП-1 на клетках иммунной системы экспрессированы достаточно скудно. Семаглутид непосредственно снижает локальное воспаление лишь в ЖКТ путем активации Т-лимфоцитов. Системное воспаление на фоне семаглутида снижается путем активации центральных рецепторов ГПП-1 с участием адренергических и опиоидных рецепторов. Тирзепатид действует напрямую на иммунные клетки, которые несут на своей поверхности большое количество рецепторов ГИП [24].

В жировой ткани рецепторы ГПП-1 до настоящего времени не идентифицированы. Преимущественно посредством вовлечения симпатической нервной системы в белой жировой ткани семаглутид снижает воспаление, активирует липолиз, захват липидов, снижает содержание висцерального эктопического жира, повышает конверсию белых адипоцитов в бежевые и термогенез [25]. Рецепторы ГИП экспрессируются на многих клетках жировой ткани, включая бурые и бежевые адипоциты, макрофаги, перициты, мезотелий [12][26]. Тирзепатид оказывает прямое влияние на жировую ткань. Активация рецепторов ГИП под действием тирзепатида в белой жировой ткани способствует повышению кровотока (транспорт нутриентов и кислорода), чувствительности адипоцитов к инсулину, захвата глюкозы и СЖК, липогенезу de novo. Повышение термогенеза под действием тирзепатида реализуется на основе не только классических механизмов (повышение экспрессии белка UCP-1, разобщающего окислительное фосфорилирование), но и путем UCP-1-независимого футильного кальциевого цикла [27].

Сердце и сосуды. Препараты обладают мощным кардиопротективным действием, снижая воспаление, улучшая сократимость миокарда и стабилизируя атеросклеротические бляшки. Семаглутид одобрен для снижения сердечно-сосудистых рисков [28].

Почки. Семаглутид снижает риск прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с СД и одобрен для применения в этой группе пациентов. Тирзепатид также демонстрирует впечатляющие результаты в этой области [29].

Мозг. Оба препарата оказывают нейропротективное действие, снижая нейровоспаление и накопление амилоида, что открывает перспективы для лечения нейродегенеративных заболеваний [30].

Легкие. Тирзепатид рекомендован для лечения синдрома обструктивного апноэ сна, что является большим преимуществом для пациентов с ожирением [31].

Глубокое понимание уникальных механизмов действия семаглутида и тирзепатида является ключом к максимально эффективному и безопасному применению этих инновационных препаратов в клинической практике. В свою очередь, анализ данных имеющихся рандомизированных клинических исследований (РКИ) позволяет сформировать практические подходы к выбору терапии: от общих установок к персонализированной, доказательной медицине.

В лечении ожирения крайне важно определять индивидуальные цели для каждого пациента, выходя за рамки простого снижения веса. Была предложена четкая градация терапевтических целей (табл. 1):

- снижение веса на 5–10%: уменьшение симптоматики и улучшение качества жизни;

- снижение веса более чем на 15%: такой результат необходим для достижения более амбициозных целей, таких как ремиссия сопутствующих заболеваний, снижение смертности и предотвращение тяжелых осложнений, включая сердечную недостаточность и другие сердечно-сосудистые события [32].

Ключевым для понимания эффективности стало исследование SURMOUNT-5, в котором напрямую сравнивались максимальные дозы тирзепатида (15 мг) и семаглутида (2,4 мг) у пациентов с ожирением, но без СД. Продолжительность исследования составила 72 недели (табл. 2).

Эффективность: тирзепатид продемонстрировал статистически значимое преимущество по всем ключевым показателям снижения веса, включая среднюю и абсолютную потерю массы тела, а также уменьшение окружности талии. Так, 81% пациентов на тирзепатиде и 60% на семаглутиде достигли снижения веса на 10% и более, что является клинически значимым результатом для прогноза.

Безопасность и переносимость: общая частота нежелательных явлений была сопоставимой между двумя препаратами. Наиболее частыми побочными эффектами со стороны ЖКТ были тошнота (около 44% в обеих группах), запор (28%) и диарея (23%). Важно отметить, что частота серьезных нежелательных явлений, приведших к прекращению терапии (включая панкреатит и сердечно-сосудистые события), была очень низкой и не различалась между группами [33].

Семаглутид. Исследование SELECT стало прорывным, доказав, что препарат в дозе 2,4 мг снижает риск серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 20% у пациентов с ожирением и установленными ССЗ, но без СД (табл. 3). Эффект наблюдался практически с самого начала терапии, что указывает на прямые кардиопротективные механизмы, а не только как на результат снижения веса [34]. Данные реальной практики, полученные в исследования SCORE, оказались еще более впечатляющими, показав снижение общей смертности на 86% [35]. Эти результаты позволили зарегистрировать новое показание для семаглутида — снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ожирением.

Тирзепатид. Аналогичное исследование SURMOUNT-MMO для препарата еще продолжается. Ожидается, что его результаты также будут положительными.

Тирзепатид 15 мг. В исследовании SUMMIT препарат продемонстрировал выраженный эффект, снизив риск госпитализаций по поводу ХСН на 38% [36].

Семаглутид 2,4 мг. Показано значительное улучшение показателей по шкалам оценки качества жизни и тестам с шестиминутной ходьбой, а также снижение уровня С-реактивного белка [37]. В исследовании реальной практики SCORE снижение риска СН достигло 54% (табл. 4) [35].

Тирзепатид является единственным препаратом, у которого есть завершенное РКИ и официальное одобрение для лечения СОАС средней и тяжелой степени тяжести у взрослых с ожирением в сочетании с низкокалорийной диетой и повышенной физической активностью. Исследование показало значительное снижение количества приступов апноэ/гипопноэ в час (табл. 5) [38].

Семаглутид имеет доказательную базу по положительному влиянию на остеоартрит, что связано не только со снижением нагрузки на суставы, но и с прямым противовоспалительным действием. В ходе клинического исследования STEP-9 продемонстрировано значимое снижение болевого синдрома и улучшение функциональной активности по шкале WOMAC у пациентов с ожирением и остеоартритом коленного сустава (табл. 6) [39].

Исследование 2 фазы SYNERGY-NASH продемонстрировало потенциальный положительный эффект при применении тирзепатида 15 мг и способствовало разрешению стеатогепатита у 62% пациентов и уменьшению стадии фиброза у 51% из них. На сегодняшний день данный препарат изучается в клинических испытаниях 3-й фазы [40] (табл. 7).

Применение Семаглутида 2,4 мг в исследовании ESSENCE способствовало разрешению стеатогепатита у 62,9% пациентов и уменьшению стадии фиброза у 37% [41]. В 2025 г. FDA одобрило применение семаглутида для лечения метаболически ассоциированного стеатогепатита (MASH), также известного как неалкогольная жировая болезнь печени, у взрослых с фиброзом средней и высокой степени выраженности.

Семаглутид 2,4 мг и тирзепатид 15 мг продемонстрировали нормализацию гликемии у 81% и 95% пациентов соответственно, что свидетельствует об эффективной профилактике развития СД2 у пациентов с ожирением и предиабетом (табл. 8) [42][ 43].

Оба препарата эффективны для контроля гликемии и снижения веса у пациентов с СД2 и сопутствующим ожирением (табл. 9). Тирзепатид 15 мг показал более выраженное снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) (–2,08% vs –1,6%) и большую долю пациентов, достигших целевых значений. Однако следует отметить, что увеличение дозы семаглутида с 1,0 мг до 2,4 мг также способствует выраженному снижению массы тела и контролю гликемии у данной группы пациентов [44][ 45].

В арсенале российских врачей появились 2 препарата, которые обеспечивают выраженное снижение массы тела и контроль коморбидных состояний. В связи с этим возникает вопрос персонификации их выбора для лечения пациентов с ожирением и избыточной массой тела, оценки эффективности проводимых мероприятий. Решение этих непростых задач и легло в основу научной дискуссии экспертов, включая:

1) определение групп пациентов с ожирением для персонифицированного назначения тирзепатида /семаглутида 2,4 мг;

2) выбор терапии тирзепатидом /семаглутидом 2,4 мг с учетом профилактики сердечно-сосудистых осложнений;

3) алгоритм перевода с семаглутида на тирзепатид.

Выбор семаглутида или тирзепатида должен основываться на оценке следующих ключевых параметров (рис. 1, 2):

- исходных антропометрических показателей,

- целей по снижению массы тела,

- предыдущего опыта терапии,

- структуры коморбидности.

ИМТ 27–29,9 кг/м² (при наличии сопутствующих заболеваний: АГ, дислипидемия, НАЖБП, СОАС, предиабет, СД2): стартовая терапия — семаглутид 2,4 мг.

Цели по снижению массы тела:

Предыдущий опыт терапии и переносимость семаглутида (рис. 3):

Оценка эффективности терапии рекомендуется через 3 месяца после достижения максимальной терапевтической дозы (2,4 мг для семаглутида, 15 мг для тирзепатида). Минимальная рекомендуемая длительность терапии при хорошей переносимости составляет не менее 2 лет.

Выбор терапии с учетом коморбидных состояний

Наличие специфических коморбидных состояний определяет предпочтение в выборе препарата с наибольшей доказательной базой для конкретной патологии (рис. 4):

Следует отметить, что несмотря на доказанные преимущества тирзепатида у пациентов с СД2, увеличение дозы семаглутида с 1,0 мг до 2,4 мг может являться приоритетной рекомендацией, учитываю его статус списке ЖНВЛП и доступность.

Назначение семаглутида 2,4 мг является приоритетной рекомендацией у пациентов с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), поскольку он является единственным препаратом для лечения ожирения, обладающим официально зарегистрированным показанием для снижения риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), что доказано результатами масштабного исследования SELECT: на фоне терапии было зафиксировано достоверное снижение риска MACE на 20%, сердечно-сосудистой смертности на 15% и смерти от всех причин на 19%.

Перевод пациента с одного препарата на другой должен осуществляться в рамках подхода «шаг за шагом» (рис. 5).

Оценка эффективности терапии должна быть комплексной и включать:

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.